替雷利珠单抗联合化疗助力晚期肺鳞癌停药进

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替雷利珠单抗联合化疗助力晚期肺鳞癌停药进展后患者突破6年生存

在我国，肺癌的发病率与死亡率均居恶性肿瘤之首，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%^{[1, 2]}。而在NSCLC中，肺鳞状细胞癌约占25%-30%，其组织学特征独特，且长期以来治疗手段相对匮乏，预后较差^[3]。随着免疫治疗的崛起，以替雷利珠单抗为代表的PD-1抑制剂，凭借多项大型临床研究（如RATIONALE-307、304、303等）提供的坚实证据，彻底改写了晚期NSCLC的治疗格局。本期我们将通过厦门市杏林医院何子纲教授分享的一例真实世界病例，并邀请厦门市杏林医院苏伟明教授进行点评。见证一位晚期肺鳞癌患者在经历停药、疾病复发进展的低谷后，如何依靠再次启用替雷利珠单抗以及后续坚定的单药维持治疗，成功逆转病情，突破六年生存大关，实现高质量的带瘤长期生存。

病例资料

基线特征

基本信息：患者，男性，69岁。

主诉：2020年2月无明显诱因出现阵发性咳嗽，伴少量白色黏痰及乏力，食欲稍差；无发热、盗汗，无胸痛、胸闷、气喘、心悸；精神、饮食、睡眠可，二便正常。

个人史：吸烟史，无粉尘接触史及其他特殊职业暴露史。

既往史、家族史：无特殊。

查体：ECOG PS评分0分。

初诊诊断与病理分子检测

胸部CT（2020年2月）

左上肺占位，伴肺不张及阻塞性肺炎；左上叶支气管及左下叶背段支气管狭窄；肺门及纵隔淋巴结肿大；左侧少量胸腔积液。

图1. 患者初诊时影像学资料

PET-CT：左上肺肿块呈FDG高代谢，符合肺癌表现；纵隔及左肺门多发淋巴结转移；左上肺阻塞性肺炎。

病理检查（支气管镜活检）：乳头状鳞状细胞癌。

分子与生物标志物检测：MET扩增（阳性）、FGFR1扩增（阳性）、PD-L1 TPS 15%（阳性，低表达）；未见敏感突变。

初始诊断：左上肺鳞状细胞癌 cT2N3M0-ⅢB期，MET/FGFR1扩增，PD-L1 TPS 15%，ECOG PS 0分。

疾病诊疗过程

初始免疫联合化疗（2020年3月-6月）

2020年3月至6月，患者接受一线白蛋白紫杉醇+卡铂联合帕博利珠单抗方案，共完成3周期治疗。此后因患者依从性差，主动停止用药，未继续维持治疗，亦未接受规律随访。

停药约3年后，患者于2023年6月门诊复查胸部CT，结果显示左肺门团块较2020年11月末次随访CT所示病灶明显增大，提示疾病进展。

图2. 患者治疗及停药前后影像学对比

再次入院诊断：左上肺鳞状细胞癌 cT2N3M0-ⅢB期（疾病进展），MET/FGFR1扩增，PD-L1 TPS 15%，ECOG PS评分0分。

替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂化疗诱导治疗（2023年6月-2023年8月）

经多学科讨论，结合患者既往化疗经历及意愿，于2023年6月19日起给予白蛋白紫杉醇500mg d1 + 卡铂550mg d1 + 替雷利珠单抗200mg d1，每3周一次（q3w）诱导治疗，共4周期。

2周期后复查（2023年8月1日），胸部CT示左肺门肿块较前明显缩小，疗效评价达部分缓解（PR）。

4周期诱导结束（2023年9月）：影像学持续PR，肿块体积较基线（5.0×4.5cm）显著缩小。

图3. 患者替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂治疗前后影像学对比

替雷利珠单抗单药长期维持治疗（2023年9月-至今）

自2023年9月起，患者序贯接受替雷利珠单抗200mg q3w单药维持治疗，规律用药，已累计完成35周期以上。

图4. 患者替雷利珠单抗维持治疗前后影像学对比

随访至今，整体疗效评价疾病稳定（SD）（PR后长期维持），患者仍在持续接受替雷利珠单抗维持治疗，并持续获益。

诊疗时间线

治疗小结

本例为69岁男性晚期肺鳞癌患者（cT2N3M0，ⅢB期），MET/FGFR1扩增，PD-L1 TPS 15%（低表达）。初治因依从性差中途停药，停药约3年后出现疾病进展，再治疗采用替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂诱导4周期后达PR，继而以替雷利珠单抗单药长期维持35周期以上，疾病持续稳定。至今，患者总生存期已突破6年，全程耐受性良好，生活质量正常。本例真实印证了替雷利珠单抗在晚期肺鳞癌中的持久抗肿瘤活性，也为坚持免疫维持治疗的临床价值提供了宝贵的真实世界佐证。

专家点评

循证与实践的深度共振：RATIONALE-307研究力证替雷利珠单抗助力复发进展后的生存逆袭

本例患者病理诊断为肺鳞状细胞癌，其治疗进展后重启采用的白蛋白紫杉醇+卡铂联合替雷利珠单抗诱导、序贯替雷利珠单抗单药长期维持治疗，与RATIONALE-307研究B组（替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂）方案高度一致，因此临床研究的全程数据可为本病例的疗效解读提供直接依据。RATIONALE-307研究是一项针对初治晚期鳞状NSCLC的开放标签随机Ⅲ期临床试验。研究显示，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂可显著延长PFS（HR=0.43）^[4]。随着约4年随访数据的成熟，校正交叉入组影响后，患者中位OS接近两年，4年OS率约30%，较化疗组患者显著延长^[5]。

图5,6. RATIONALE-307研究OS数据

尤为值得关注的是，本例患者PD-L1 TPS仅为15%，属于低表达水平。RATIONALE-307研究的长期随访亚组分析显示^[6]，无论PD-L1表达高低（TPS<1%、1%~49%、≥50%各亚组），替雷利珠单抗联合化疗均可带来一致的OS获益。更为关键的是，本例患者的治疗经历为临床中“免疫治疗停药进展后再挑战”这一棘手问题提供了重要的真实世界证据。对于在既往免疫治疗停药后经历长期无疾病进展的远期复发患者，例如本例停药长达3年，再次启用免疫治疗进行再挑战，本身就是临床上非常值得考虑并积极尝试的有效策略。患者初治曾接受其他PD-1抑制剂治疗，停药3年疾病进展后，换用替雷利珠单抗联合化疗仍能快速获得PR并实现长期维持，这一结果并非偶然。RATIONALE-307研究最新事后分析数据为替雷利珠单抗在疾病进展后的持续应用提供了有力的循证支持。该分析指出^[7]，在接受一线替雷利珠单抗联合化疗后出现疾病进展的患者中，继续接受替雷利珠单抗跨线治疗的患者，其进展后的中位OS长达18.4个月。这一生存获益显著优于转换为其他抗肿瘤治疗的患者，这些患者进展后中位OS仅为7.9个月；同时也优于不接受进一步治疗的患者，其进展后中位OS为7.2个月。

图7. RATIONALE-307研究跨线治疗各组患者疾病进展后OS数据

此外，RATIONALE-303研究早已证实，对于含铂化疗后进展的NSCLC患者，替雷利珠单抗单药较多西他赛可显著延长中位OS（16.9个月 vs 11.9个月），ORR提升近3倍^[8]。而本例患者的情况进一步表明，即使是既往接受过其他PD-1抑制剂治疗后停药进展的患者，替雷利珠单抗仍可能发挥有效的抗肿瘤作用。

坚守维持，长生存可期：依从性管理与LTE队列数据的双重印证

本病例中患者初治期间完成3周期联合化疗免疫治疗后因依从性差主动停药，此后约3年未接受任何治疗，最终病灶明显进展。这一经历深刻揭示免疫治疗的持续维持是将短期应答转化为长期生存的关键。反观患者二线启用替雷利珠单抗后，医患双方均高度重视依从性管理，诱导期规律完成4周期联合治疗达PR，维持期坚持替雷利珠单抗单药35周期以上，最终实现了疾病长期稳定与6年的总生存，两阶段的结局对比鲜明。

RATIONALE-307研究LTE队列数据从循证层面为上述临床观察提供了有力支撑^[5]，完成≥35周期替雷利珠单抗治疗的患者（约占治疗组的17.6%），ORR高达100%，中位缓解持续时间（DoR）未达到，4年OS率高达97.5%，且长期治疗中未见新增安全信号。这一惊人的数据与本例患者完成35周期以上替雷利珠单抗维持治疗并实现超6年生存的真实世界经历形成了完美呼应。在非鳞癌领域，RATIONALE-304研究的LTE队列同样报告了ORR 100%、4年OS率89.3%的优异结局[9]，两项研究跨组织学亚型的高度一致性，共同证明了替雷利珠单抗长期维持的抗肿瘤活性与耐受性。事实上，在整个肺癌免疫治疗领域，替雷利珠单抗的临床获益远不止于此。立足于RATIONALE系列研究坚实的长生存数据^{[4, 8-12]}，替雷利珠单抗稳步拓宽治疗边界，成为目前*全球唯一在晚期驱动基因阴性NSCLC实现全线治疗覆盖，且在可手术Ⅱ-Ⅲ期NSCLC围术期治疗及ES-SCLC一线治疗均获批适应症的国产PD-1单抗。凭借确切的循证医学证据，其在肺癌领域的5大适应症均获得了新版CSCO NSCLC及SCLC诊疗指南的Ⅰ级推荐^{[13, 14]}。同时，它在晚期肺癌领域率先实现了国家医保的全面覆盖。这种集“全线获批、全人群覆盖、长生存确证、医保全面托底”于一体的综合优势，不仅牢固确立了替雷利珠单抗在肺癌治疗领域的领跑地位，更切实为中国肺癌患者生存获益的改善贡献了核心力量。

本例患者跨越六载的生存案例，正是这一系列坚实循证数据的真实写照。本例的临床价值不仅在于验证了替雷利珠单抗方案的长期疗效，更在于它以真实世界的方式提示对于晚期肺鳞癌这一历史上中位OS仅约10-12个月的难治瘤种^[15]，只要方案选择正确、维持治疗得以持续，"长生存"已不再是遥不可及的目标，而是真实可期的临床现实。随着更多真实世界数据的积累与RATIONALE系列研究长期随访结果的更新，替雷利珠单抗将为更多晚期肺癌患者开启从"有限生存"走向"长期获益"的全新可能。

*：截止至2026年5月20日

点评专家

苏伟明主任医师

主任医师，医学硕士，厦门市杏林医院（厦门大学附属第一医院杏林院区）
肺科行政副主任，肺科三病区主任，肺结节综合诊治中心负责人
中国防痨协会肺外结核专业分会第一届委员
中国医药教育协会健康体检与评估专业委员会第二届常委
福建省抗癌协会第一届肿瘤靶向治疗专业委员会委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会理事
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会第一届肺癌专家委员会副主任委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会小细胞肺癌学组委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会介入微创学组委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤绿色治疗分会委员
福建省海峡医药卫生交流协会健康管理分会委员
厦门市医师协会第四届理事会理事
厦门市预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会第一届副主任委员
杭州临床肿瘤研究会（HACO）肺癌专委会第一届委员
厦门市抗癌协会肿瘤内科专业委员会第一届委员
厦门医学会肿瘤分会青年委员会肺癌学组委员
厦门市医师协会健康管理分会第一届委员会委员
厦门市卫健系统优秀共产党员、优秀党务工作者，参与省自然科学基金项目一项，主持并完成市科技局指导性课题一项，已发表SCI及省级论文数篇。

点评专家

何子纲副主任医师

杏林医院肺科副主任医师；
毕业于福建医科大学临床医学专业，从事呼吸肿瘤临床工作10余年，擅长肺部肿瘤、呼吸危重症的诊治，熟练掌握呼吸内镜，EBUS，经支气镜，经皮肺穿刺活检，肺癌的早诊早治及个体化治疗。
福建海医会肿瘤分会肺癌专家委员会委员；
厦门市预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会委员。

参考文献

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[15] 周彩存, 王洁, 王宝成, et al. 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2020年版) [J]. 中国肺癌杂志, 2021, 24(4): 217-35.

撰写：Leon

审校：Leon

排版：Checky

执行：Ocean

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