如果说基因检测出来了EGFR突变（经典突变），那么会面临着一个选择困难。是一线使用第三代靶向药奥希替尼或其他的靶向药，还是使用一个新的治疗组合埃万妥单抗联合拉泽替尼呢？截止目前还没有两个治疗方案头对头的对比研究；但如果是一定要在这两者之间选择呢？今天癌度给大家编译一篇刚刚发布的文献资料就给了这个结论。

一项名为MARIPOSA的大型临床研究直接把新型双靶向方案（埃万妥单抗+拉泽替尼）和奥希替尼进行了头对头比较。结果不仅显示新方案让首次治疗时间延长了7个月，更重要的是它改变了耐药的“花样”，也就是说那些常见的、难缠的耐药突变（比如MET扩增、C797S）大大减少。这意味着即使将来耐药了后续治疗也能更持久。

本文内容所引用的参考文献示意图

对于携带EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，奥希替尼是目前最常用的一线靶向药。它的效果好、副作用小、能入脑，很多患者因此获得了长时间的稳定生活。但是靶向药有一个无法回避的问题：耐药。绝大多数患者在使用奥希替尼1-2年后肿瘤会重新开始生长。

更麻烦的是奥希替尼的耐药原因五花八门。有的患者出现了EGFR基因本身的二次突变（比如C797S）让奥希替尼无法再结合上去；有的患者激活了“旁路”MET基因让癌细胞绕过EGFR继续生长；还有的患者出现了其他乱七八糟的突变。而且很多患者的耐药不是单一原因，而是多种突变“组团”出现，这就让奥希替尼的耐药后的治疗起来非常棘手。

据统计，大约45%到50%的奥希替尼耐药患者能找到明确原因，但还有一半的患者找不到耐药原因。更重要的是有25%到40%的患者因为身体状况差或疾病进展快，根本没有机会接受后续治疗。这意味着一线治疗的“质量”直接决定了患者能走多远。

Amivantamab（埃万妥单抗）是一种双特异性抗体药物，这款药能同时结合EGFR和MET这两个蛋白来阻断癌细胞的生长信号，同时还能调动免疫系统攻击肿瘤。Lazertinib（拉泽替尼）则是一种能入脑的三代EGFR靶向药，拉泽替尼和奥希替尼的治疗机制是类似的。

所以埃万妥单抗和拉泽替尼两者联合等于从细胞内外两条路同时封锁EGFR和MET，蛋白抗体药物埃万妥单抗堵外面的EGFR，小分子靶向药拉泽替尼则封堵里面的EGFR，这让癌细胞很难找到“逃生通道”。那么这种药物组合效果如何？比奥希替尼好吗？

MARIPOSA研究是一项全球多中心III期临床试验，直接将“埃万妥单抗+拉泽替尼”与奥希替尼进行头对头比较。研究纳入了之前没有接受过任何治疗的EGFR突变晚期肺癌患者。研究人员在患者治疗前（基线）和治疗结束（耐药时）分别采血做基因检测，比较两组患者出现了哪些耐药突变。

• 埃万妥单抗+拉泽替尼组：148名有配对血液检测数据的患者；

• 奥希替尼组：198名有配对血液检测数据的患者；

• MET扩增（最常见耐药机制之一）：奥希替尼组13.1% 的患者出现，而埃万妥单抗+拉泽替尼组仅3.4% 出现，减少了将近4倍。

• EGFR二次突变（如C797S）：奥希替尼组7.6% 的患者出现，埃万妥单抗+拉泽替尼组仅1.4% ，减少了5倍多。

换句话说，双靶联合方案成功“压制”了这两个最令人头疼的耐药突变。而且其他耐药通路（如PIK3CA、RAS/RAF等）并没有因为被压制而“反弹”增加。更有意思的是在埃万妥单抗+拉泽替尼组中，那些用药超过6个月的患者只有2% 的人出现了MET基因扩增，0% 的人出现EGFR新突变。这说明持续用药本身就能有效抑制耐药突变的出现。

这个研究还分析了那些耐药后接受了后续治疗的患者（化疗或其他靶向治疗）。结果显示：

埃万妥单抗+拉泽替尼组的患者，从开始后续治疗到再次进展的中位时间（二线无进展生存期）为8.4个月，而奥希替尼组只有5.3个月；两者相差了3.1个月，风险比0.72（进展或死亡风险降低28%）。这意味着如果选对了第一线方案，即使将来耐药后续治疗也能更有效、更持久。

研究人员把耐药机制分为“已知”（能找到具体突变）和“未知”（找不到明确耐药原因）。结果发现：

• “未知”耐药的患者，后续治疗的中位无进展生存期为7.4个月

• “已知”耐药的患者（比如有C797S或MET扩增）中位无进展生存期只有4.6个月

这说明那些易处理的“简单耐药”其实更棘手；而双靶方案恰好减少了这些“简单耐药”的发生，让更多患者落入“未知耐药”这个对后续治疗更有利的类别。

埃万妥单抗+拉泽替尼组患者的耐药突变谱更加单一，不像奥希替尼组那样多种突变“扎堆”出现。复杂的耐药组合更难治疗，而简单的耐药模式更容易被后续药物控制。

两种治疗机制的生存期数据

这是一个非常新颖的临床研究，算是回答了EGFR经典突变一线治疗那个治疗方案会更好一线。排除经济原因，埃万妥单抗联合拉泽替尼会超过了单独使用奥希替尼。最后给大家总结一下。本文对那些患者有启发和帮助！

• 新确诊的EGFR突变（19缺失或L858R）晚期非小细胞肺癌患者：这是目前证据最强的一线双靶向联合方案，不仅首次治疗时间更长（中位无进展生存期23.7个月 vs 奥希替尼16.6个月），耐药后的治疗也更持久。

• 担心奥希替尼耐药后无药可用的患者：双靶方案主动压制了最常见的耐药突变，相当于给后续治疗“铺好了路”。

• 有脑转移的患者：拉泽替尼和埃万妥单抗都能入脑，该方案对脑转移同样有效。

• 希望争取更长时间生存的患者：该研究的总生存数据显示，埃万妥单抗+拉泽替尼相比奥希替尼降低死亡风险25%，预计中位总生存期延长超过1年。

• 埃万妥单抗是静脉输注药物（目前已有皮下注射剂型获批会更方便），拉泽替尼是口服药。联合使用需要定期到医院输液，不像单用奥希替尼那么方便。

• 副作用方面，双靶方案相比奥希替尼，皮疹、输液反应、血栓事件等发生率略高，但大多可控可管理。研究中有38%的患者仍在继续接受治疗，说明耐受性总体可接受。

双靶联合主动预防耐药可能是肺癌靶向治疗的一个重要方向。目前研究人员还在探索该方案在术后辅助治疗、以及其他EGFR突变类型中的应用。所以如果是早期肺癌术后辅助治疗的情况下，可以联系癌度申请临床试验。注意确诊早期肺癌术后还没使用辅助治疗方案的情况下联系癌度。如果您已经口服靶向药治疗了就暂时不能申请了。

我们将持续追踪全球最新的抗癌研究进展，为您解读每一项可能改变治疗方案的重要数据。如果您或家人是EGFR突变肺癌患者，想了解更多关于一线治疗的选择和临床试验信息，欢迎扫描下方二维码联系癌度我们咨询。

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