早在20世纪90年代，研究人员在探索Notch信号通路时，首次鉴定出Delta样配体3（DLL3）基因。后续研究进一步揭示，SCLC并非“无靶可打”—其具有显著的神经内分泌特征，而DLL3正是调控这一特征的关键蛋白。在正常组织中，DLL3几乎呈“沉默”状态或仅在细胞内低表达；但在约85%–96%的SCLC肿瘤样本中，DLL3不仅异常高表达，还大量“暴露”于细胞表面^[6,7]。

这种“肿瘤高表达、正常组织低表达”的鲜明差异，使其在理论上成为近乎理想的治疗靶点。然而，由于长期缺乏双抗、ADC等有效药物形式来“靶向”这一靶点，DLL3在临床上长期处于“看得见、用不上”的闲置状态。

在SCLC领域，这一僵局直到塔拉妥单抗的出现才被打破。作为全球首创的DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器（TCE），塔拉妥单抗通过 “锁靶—桥接—爆破—记忆” 四步实现“定向免疫”：先精准识别SCLC细胞DLL3抗原，再桥接募集T细胞，随后激活T细胞释放穿孔素等高效清除肿瘤，同时诱导记忆T细胞形成，实现持久杀伤^[6,7]。从“机制发现”到“药物落地”，DLL3靶点经历了漫长的蛰伏期。而后续开展的DeLLphi-301与DeLLphi-307研究，正是验证“定向免疫”机制能否在临床实践中为患者带来生存突破的关键探索。

DeLLphi-301研究^[8]是一项开放性国际多中心Ⅱ期临床试验，旨在评估塔拉妥单抗用于既往接受过至少两种系统性治疗（包括含铂化疗）失败的ES-SCLC成人患者的有效性与安全性。该研究采用独特的三部分设计：第一部分为剂量比较阶段，将患者按1:1比例随机分配至10mg或100mg剂量组；基于预设期中分析结果，独立剂量选择委员会推荐10mg作为后续扩展阶段的选定剂量；第三部分则评估了将第一周期住院监测时长从48小时缩短至24小时的安全性。

图1. DeLLphi-301研究设计

本研究共纳入222例患者，其中10mg组100例（含第一部分88例及第二部分12例），100mg组88例。患者基线特征分析显示，入组人群均为重度经治患者，既往中位治疗线数达2线，且脑转移患者占比显著，真实反映了SCLC后线治疗的临床困境。

研究结果表明^[8]，10mg剂量组塔拉妥单抗的ORR为40%（97.5% CI：29-52），远高于传统后线治疗的历史对照水平。在获得客观缓解的患者中，59%的缓解持续时间（DoR）至少达6个月，55%的患者在数据截止时仍维持缓解状态。中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，9个月OS率分别为68%。该研究最终发表于《新英格兰医学杂志》^[9]。2024年9月，世界肺癌大会（WCLC）公布了延长随访结果：中位随访时间20.7个月，10mg组塔拉妥单抗治疗既往经治SCLC患者的中位OS达15.2个月(95% CI, 10.8–NE)， 18个月OS率为46%，OS数据在铂敏感与铂耐药人群中表现相近，实现了复发性SCLC患者总生存期的显著突破；此外，中位随访时间15.1个月，中位DoR达9.7个月^[10]。这一长期获益成果在SCLC后线治疗领域具有里程碑意义，标志着化疗作为复发后唯一标准治疗的时代落下帷幕。

图2. DeLLphi-301研究的OS关键疗效数据（10mg组）

尤为值得关注的是亚洲亚组分析。该研究纳入43例亚洲患者，结果显示其ORR达46.3%，中位OS长达19.0个月，呈现出优于全球总体人群的获益趋势^[11]。这一数据为塔拉妥单抗在亚洲及中国人群中的应用提供了强有力的循证支持。

图3. DeLLphi-301研究亚洲亚组结果（10mg组）

此外，DeLLphi-301研究中约23%的患者在基线期伴有经治疗的稳定脑转移灶。亚组分析结果显示，此类脑转移患者的ORR达52%，高于无脑转移患者的38%；且两组患者12个月持续缓解的比例均超过50%^[12]。这一数据提示，塔拉妥单抗对伴有脑转移的患者同样具有良好的治疗潜力。

图4. DeLLphi-301研究脑转移亚组分析（10mg组）

在安全性方面，塔拉妥单抗展现出可预测且可控的安全性特征。最常见的治疗相关不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）、食欲减退与发热。其中，CRS主要发生于前两次给药后，绝大多数为1~2级，10mg组中仅出现1例3级CRS。因治疗相关不良事件导致永久停药的比例仅为4%，显示出良好的耐受性^[10]。此外，将住院监测时间从48小时缩短至24小时未增加安全性风险，为临床实践中提升给药便利性提供了有力支持。

DeLLphi-307^[13]是一项开放性、多中心Ⅱ期临床试验，旨在评估塔拉妥单抗用于既往接受过两线及以上治疗失败的中国ES-SCLC患者的有效性与安全性。该研究的入组及排除标准与DeLLphi-301高度一致，共纳入31例中国患者。研究主要终点为独立中心评审委员会（BICR）依据RECIST v1.1标准评估的ORR；次要终点包括DoR、疾病控制率（DCR）、PFS、OS及安全性。

图5. DeLLphi-307研究设计

在2025年WCLC上公布的研究结果显示，DeLLphi-307研究的主要终点ORR达到39%（95% CI：22-58），与DeLLphi-301全球数据中10mg组40%的ORR高度一致，验证了塔拉妥单抗在中国SCLC患者群体中确切的抗肿瘤活性。截至数据分析时，12例应答患者中有11例（92%）在数据截止时仍维持缓解状态，中位（DoR）尚未达到，提示缓解具有良好的持久性；中位OS同样尚未达到^[13]。

图6. DeLLphi-307研究疗效数据

在安全性方面，CRS多为低级别事件，未出现3级及以上CRS；同时，亦未报告任何免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件；且治疗期间无患者因不良事件停药。这一安全性特征与全球数据一致，且未发现新的或非预期的安全性信号。

基于DeLLphi-301研究令人振奋的临床数据，塔拉妥单抗的全球审批之路迅速展开。2024年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于该研究突破性的疗效数据，率先授予塔拉妥单抗加速批准，为全球ES-SCLC后线治疗开启了全新篇章。2026年4月10日，基于DeLLphi-301全球研究和DeLLphi-307中国人群研究的高度一致性结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）优先审评程序正式附条件批准塔拉妥单抗在中国上市，用于既往接受过至少2种系统性（包括含铂化疗）失败的ES-SCLC成人患者。这一批准打破了长期以来SCLC后线治疗缺乏有效药物的困境，为历经多次治疗失败的患者带来了实质性的生存希望。随着该药物在临床实践中落地，它将为国内大量经治的中国SCLC患者带来切实的临床获益，改善生存质量和生存预期。