2026年4月17日发表于CANCER RESEARCH

背景：

既往接受过治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在巨大的未满足医疗需求。在接受过铂类化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗后，多西他赛单药治疗通常是主要的治疗方案，多项研究报告的客观缓解率（ORR）为9.2%-14.7%，中位无进展生存期（mPFS）为3.0-4.5个月，中位总生存期（mOS）为9.1-11.8个月。RAS突变发生于约30%的NSCLC病例中，其中非G12C变异占60%。这些突变大多为G12X突变（例如G12D、G12V等），目前尚无获批的靶向治疗药物。在一项正在进行的I期单药治疗试验（NCT05379985）中，每日120-220 mg的 daraxonrasib（RMC-6236）——一种口服的RAS(ON)多选择性三复合物抑制剂，可抑制GTP结合的突变型和野生型RAS——在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出可控的安全性和初步疗效。截至2024年9月30日的数据截止日期（N=73），≥2例患者报告的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）包括皮疹（n=5，7%）、呕吐（n=2，3%）和贫血（n=2，3%），未报告4级或5级TRAE。在40例既往接受过一线或两线治疗（包括免疫治疗和铂类化疗）的RAS G12X突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，daraxonrasib 120-220 mg的确认客观缓解率（ORR）为38%，中位缓解持续时间（DOR）为15.1个月（95% CI：11.1，无法估计[NE]），中位无进展生存期（mPFS）为9.8个月（95% CI：6，12.3），中位总生存期（mOS）为17.7个月（95% CI：13.7，无法估计[NE]）。这些初步数据为继续开发 daraxonrasib 用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性RAS突变型NSCLC患者提供了强有力的理论依据。

方法：

RASolve 301 是一项全球性、多中心、开放标签、随机 III 期研究 (NCT06881784)，旨在评估 daraxonrasib 与多西他赛 (docetaxel) 治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性 RAS 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效和安全性。患者按 1:1 的比例随机分组，分别接受多西他赛或 daraxonrasib 治疗。主要入组标准：病理确诊的 NSCLC，年龄 ≥18 岁，ECOG 体能状态评分为 0 或 1，既往接受过抗 PD(L)-1 药物和铂类化疗，以及经当地检测证实存在 RAS 突变。符合条件的 RAS 突变定义为 KRAS/NRAS/HRAS 基因 12、13 或 61 位密码子 (G12、G13 或 Q61) 的非同义突变。主要排除标准包括未经治疗的中枢神经系统转移、既往接受过RAS靶向治疗，或存在已有获批靶向治疗的可操作驱动基因突变。双重主要终点为RAS G12X突变（不包括G12C突变，即G12X-C）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。主要次要终点包括所有RAS突变患者的PFS和OS，以及根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。该研究将在全球范围内招募约420名患者，包括来自美国（含波多黎各）的研究中心。