一说到胰腺癌，除了目前很难治疗之外，极高比例的KRAS突变也是它广为人知的一大特点。

现在虽然有了sotorasib等KRAS靶向药，但都针对的是KRAS G12C突变，而对胰腺癌中更加常见的G12D和G12V突变无效。

KRAS靶向药的开发曾经非常困难，30多年没有太大的进展，甚至一度被认为是“不可成药”的靶点。而如今拿下这颗癌症治疗明珠的各个KRAS靶向药，也都有着自己的“绝活”。

比如首个KRAS靶向药sotorasib，就能将KRAS G12C突变蛋白锁死在关闭状态，阻断它发出的致癌信号。而后来者RMC-6236则是请来“外援”亲环蛋白，封闭住激活状态的KRAS蛋白。

与两位前辈不同，今天的主角setidegrasib更加简单粗暴。它能直接连接KRAS G12D突变蛋白和E3泛素连接酶，诱导KRAS G12D蛋白的降解，从而阻断致癌信号。

本次临床试验一共纳入了203位携带KRAS G12D突变的实体瘤患者，包括59例非小细胞肺癌、124例胰导管腺癌和20例其它实体瘤患者。所有患者均接受过至少一线先前治疗，采用每周10~800mg剂量的setidegrasib静脉注射治疗，并确定600mg是治疗的最佳剂量。

在胰腺癌患者中，21例接受600mg剂量治疗的患者被纳入疗效分析，包括7位二线治疗患者和14位三线治疗患者。Setidegrasib治疗后，其中5位患者的肿瘤部分缓解，客观缓解率24%，中位无进展生存期3.0个月，中位总生存期10.3个月。

胰腺癌患者中的疗效

在非小细胞肺癌患者中，45例接受600mg剂量治疗的患者被纳入疗效分析，16位患者部分缓解，客观缓解率36%，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期尚未达到，1年生存率为59%。

非小细胞肺癌患者中的疗效

安全性方面，600mg剂量组中93%患者均出现过治疗相关不良反应，最常见的是输注相关反应和恶心；9%的患者出现过≥3级治疗相关不良反应，最常见的是谷丙转氨酶升高和中心粒细胞减少。研究中有2位患者因不良反应停止治疗。

作为首个靶向KRAS突变蛋白降解的药物，setidegrasib证实了这一治疗途径的可行性。而除了KRAS以外，类似的方法或许还能靶向更多原本难以靶向，被认为“不可成药”的癌症治疗靶点，攻克更多的癌症。

当报告越攒越多，却总在复诊前一刻找不到那一张时；

当医生问起“上次指标多少、这次有没有变化”，你只能翻相册翻到心慌时；

当你明明很努力在记录，却还是理不清治疗与检查的时间线时；

当你需要一点确定感，也需要同路人的一句“我懂你”时。

参考文献：

[1]. Park W, Kasi A, Spira A I, et al. Setidegrasib in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2026.