伴随着全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗在HARMONi-2研究中取得的突破性进展¹，为PD-L1高表达晚期NSCLC一线治疗带来优选，进一步拓展了免疫治疗临床获益边界，加速开启“免疫2.0时代”。本期病例为一例PD-L1高表达晚期NSCLC患者，一线使用依沃西单抗治疗，3周期即实现大PR且一线PFS获益超19个月。该病例由陆军军医大学附属第一医院熊福教授分享，陆军军医大学附属第一医院唐春兰教授点评。

患者信息

患者男，60岁，因“确诊右上肺腺癌18天”拟行第1周期治疗于2024-09-13入院。患者于2024-08-18无明显诱因出现心悸，无咳嗽、咳痰、畏寒、发热、胸闷、胸痛、呼吸困难等，遂于当地医院就诊。行胸部增强CT示，右肺上叶不规则软组织影，最大截面径约：3.7*2.2cm，其内可见钙化灶，可见浅分叶，牵拉邻近胸膜，增强呈明显不均匀强化，右肺门区及纵隔内肿大淋巴结，增强不均匀强化，考虑肺癌伴转移所致可能性大。既往肺结核病史、疝气手术史。吸烟史（1包/天）和饮酒史（白酒3-4两/天）30年，已戒烟、戒酒7年。父亲因食管癌去世。查体无明显异常，PS评分=0。

辅助检查

• 2024-08-20胸部增强CT（外院）：右肺上叶不规则软组织影，最大截面径约：3.7*2.2cm，其内可见钙化灶，可见浅分叶，牵拉邻近胸膜，增强呈明显不均匀强化，右肺门区及纵隔内肿大淋巴结，增强不均匀强化，考虑肺癌伴转移所致可能性大；右肺上叶斑片影及小叶间隔增厚，考虑癌性淋巴管炎可能；右肺下叶为主病灶，考虑陈旧性肺结核可能；余双肺少许慢性炎症。心包少许积液，主动脉壁钙化。双侧胸膜增厚。扫及肝多发囊肿可能。体层成像：所示胸部骨质未见确切破坏。

• 2024-8-23行肺穿刺活检（本院），CT结果图像如下：

• 2024-8-26肺活检病理（本院）：

  （右肺）考虑非小细胞癌，腺癌。免疫组化结果示，CK(+),P40(-),

  P63(-),CK7(+),TTF-1(+),

  NapSinA(+)，K67(50%+),

  ALK(D5F3)(-),ALK-P(+),ALKN(-)

• 2024-8-28 PET/CT（本院）：

1. 右肺上叶不规则实性占位并糖代谢异常活跃，结合病理，符合（右肺上叶）腺癌表现；纵隔及右肺门多发淋巴结增大，糖代谢异常活跃，考虑转移；右上胸膜局部增厚并糖代谢活跃，考虑胸膜受侵可能大。

2. 右肺上叶前段条片影，考虑实变/节段性不张；右肺上叶后段、下叶多发结节及条索影，以纤维灶、钙化灶及增殖灶为主，符合陈旧性肺结核表现。

3. 右侧胸膜腔少许积液。心包轻度增厚。

4. 肝脏多发囊肿。右肾下份囊肿。前列腺增生伴钙化。

5. 乙状结肠及直肠糖代谢活跃，考虑生理性摄取。

6. 脊椎骨退行性变；腰5椎双侧椎弓峡部裂。左侧肱骨旁软组织局部糖代谢活跃，考虑炎性/生理性摄取。余全身PET/CT扫描所及未见明确异常。

图2 2024-8-28 胸部CT和PET-CT图像

• 2024-09-06 基因检测（本院）：病理(二代测序)检查提示，KRAS_2号外显子错义突变_p.G12C；具有潜在临床意义的变异解读(Ⅱ类变异)，ERRFI1_2号外显子移码突变_p.N28Ifs*2；TP53_5号外显子错义突变_p.G154V；临床意义尚不明确的变异列表(Ⅲ类变异)，ERCC4；PD-L1 TPS≥50％。

诊断

• 右上肺腺癌（cT1N3M1a IVA期；KRAS 2号外显子错义突变 p.G12C；PD-L1 TPS≥50%）  

• 纵隔及右肺门淋巴结转移癌

• 右侧胸膜转移癌   

治疗方案及疗效评估

病例小结

患者男，60岁，因“确诊右上肺腺癌18天”就诊，胸部CT结果考虑肺癌伴转移，病理确诊后诊断为右上肺腺癌（CT1N3M1a IVA期），PD-L1检测示≥50%，为高表达。患者因对生活质量要求高，结合相关诊疗指南治疗推荐和HARMONi-2研究重磅进展，经与患者充分沟通后应用依沃西单抗单药一线治疗。依沃西方案治疗3周期后实现大PR，目前一线PFS获益超19个月，不良反应整体可控，该患者仍在持续治疗获益中。

专家点评

驱动基因阴性、PD-L1高表达（TPS≥50%）晚期NSCLC患者是免疫单药治疗获益优势人群，特别是不耐受化疗或抗拒化疗的患者群体，该方案常作为临床实践中一线治疗首选。然而在真实世界中，该方案仍存在起效慢、缓解深度不足，长期生存获益有限等问题，临床亟需更高效的治疗方案。依沃西单抗凭借靶向PD-1和VEGF-A的高效协同机制，实现了疗效与安全性“双升级”，为打破这一治疗瓶颈带来重要路径。

HARMONi-2研究作为一项随机、双盲、多中心、注册性Ⅲ期研究，评估了依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的疗效和安全性，成为全球首个头对头帕博利珠单抗在驱动基因阴性PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗中取得显著阳性结果的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中依沃西单抗组的mPFS达到11.1个月，较帕博利珠单抗组的5.8个月显著延长（HR=0.51，95%CI: 0.38–0.69），抗肿瘤活性显著提升（客观缓解率[ORR]50% vs. 39%，疾病控制率[DCR] 90% vs. 71%），起效速度更快（中位至肿瘤缓解时间[mTTR]1.5m vs. 2.5m）¹。

无论肿瘤PD-L1表达或组织学类型，依沃西单抗治疗组的PFS都显著改善。尤其在PD-L1高表达亚组中，依沃西单抗组中位PFS为11.1个月，相较帕博利珠单抗的8.2个月显著延长（HR=0.48）²，展现出更佳PFS获益。

值得一提的是，在实现更佳疗效基础上，依沃西单抗有望为该类患者带来更佳生活质量。根据EORTC QLQ-C30量表评估的总体健康状况或生活质量，依沃西单抗显示出与帕博利珠单抗相似的中位至恶化时间¹。

本案例是一位KRAS G12C突变、PD-L1高表达的晚期初治NSCLC患者，但鉴于一线特异性靶向治疗无可及且患者对生活质量要求高，应用依沃西单抗单药方案，仅3周期后即实现病灶显著缩小，疗效达到大PR，目前PFS获益超19个月。这一临床真实病例不仅充分印证了依沃西单抗在HARMONi-2研究中“更高缓解、更快起效、更强获益”的特性，也彰显了依沃西方案在真实世界中为拒绝化疗、驱动基因阴性、PD-L1高表达晚期NSCLC患者提供了更优的治疗选择。

2025年4月，依沃西单抗凭借HARMONi-2研究中突破性成果已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的表皮生长因子受体（EGFR） 基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗；目前，该适应症已纳入国家医保目录，有望惠及我国更多患者^3-4。随着依沃西单抗对 “免疫2.0时代”的持续且全面地推进，PD-1/VEGF双特异性抗体的机制创新正切实转化为患者的真实获益，未来有望迭代传统PD-(L)1单抗以实现更广泛的疗效升级。

专家介绍

熊福 教授

唐春兰 教授