CAR-T疗法在血液肿瘤中已经创造了不少的“治愈奇迹”，但一碰到肺癌、胰腺癌、卵巢癌这些实体瘤就常常败下阵来。主要的原因有两个：第一是实体瘤的癌细胞表面缺少统一、稳定的靶点（异质性强）；第二点是肿瘤周围围着一层致密的纤维组织和免疫抑制细胞组成的“保护罩”，这个罩子把CAR-T细胞挡在外面。最近美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究团队在《细胞》杂志上发表了一项重磅临床前研究，他们找到了一个叫做uPAR的全新靶点，为此他们设计了CAR-T细胞同时攻击癌细胞和它们的“帮凶”，在动物模型上实现了肿瘤病灶的完全消退、转移灶清零。
本文参考文献刊例示意图
一、为什么CAR-T对实体瘤束手无策？
CAR-T疗法的全称是嵌合抗原受体T细胞疗法。简单地说就是抽取患者的免疫T细胞，然后在体外给它们装上一个“导航”（即嵌合抗原受体），这样就能让它们可以精准识别并杀死癌细胞。在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤中，这个“导航”通常瞄准的是CD19，CD19是一个在B细胞（包括癌变的B细胞）上稳定存在、几乎无处不在的靶点。所以治疗的效果就非常好，很多无药可救的患者获得了长期生存。
但是当把CAR-T疗法应用到肺癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌等实体瘤时，碰上了两个大麻烦：
第一个麻烦：实体瘤的异质性导致癌细胞表面没有“统一的标志物”。 血液肿瘤的癌细胞像是穿着统一制服的伪军，上面提到的CD19就是那件制服。但是实体瘤的癌细胞则像是一群穿便装的散兵游勇，每个癌细胞表面的标志物都不一样，甚至同一个肿瘤里有的细胞有某个靶点，而有的的癌细胞没有。
第二个麻烦：实体瘤周围有一层“防护罩”。 实体瘤不是大家所理解的孤零零的一团癌细胞，癌细胞会招募周围的成纤维细胞、免疫抑制细胞等等，在肿瘤外围编织一层致密的纤维组织（就像是伤口的疤痕一样），同时释放抑制免疫细胞的信号。这层“防护罩”不仅仅阻止CAR-T细胞进入肿瘤病灶，即便是进入了也会通过免疫抑制信号来抵抗。
CART疗法的流程
所以上面的这两个问题，就导致CAR-T在实体瘤中的效果远远不如血液肿瘤。很长一段时间癌度也感觉CAR-T疗法在实体瘤难以有什么作为。但是大家最近咨询的比较多，恰好有这么一篇发布在国际顶级学术期刊《细胞》的研究。咱们就一起看看这个研究。
二、uPAR是一个“一石二鸟”的全新靶点
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究团队分析了超过1万份肿瘤样本，涵盖了14种癌症类型，他们发现了一个名为uPAR的靶点，uPAR的全名叫“尿激酶型纤溶酶原激活物受体”，研究发现uPAR在多种实体瘤的癌细胞表面大量出现，尤其是在那些最危险、最容易转移的癌细胞上。而且uPAR不仅仅存在于癌细胞上，肿瘤周围那些负责搭建“防护罩”的成纤维细胞和免疫抑制细胞的表面也大量表达uPAR。而正常组织中几乎没有。所以上面提到的那两个麻烦就没有了。这也意味着设计一种靶向uPAR的CAR-T细胞，就可以既能杀死癌细胞，又能同时清除那些保护肿瘤的“帮凶”细胞，一举两得。
1、多种实体瘤动物模型中，肿瘤明显缩小甚至完全消退
在肺癌、胰腺癌、卵巢癌的小鼠模型中，单次输注uPAR CAR-T细胞就引发了快速、持久的肿瘤消退，生存期显著延长。在9种不同的肿瘤模型都观察到了类似的效果。
2、卵巢癌动物模型的广泛转移瘤被清除
卵巢癌最可怕的地方在于很容易在腹腔内广泛播散，形成大量的转移灶，而传统的治疗措施很难清除干净。这个研究中的小鼠被移植上高度恶性的卵巢癌细胞，小鼠的腹腔内到处都是肿瘤。结果靶向uPAR的CAR-T细胞一次性输注后所有的转移灶都被清除了。
3、手术后辅助使用，彻底清除残余肿瘤
在这个研究里科学家模拟了真实世界的手术+辅助治疗”，先切除小鼠体内的大块肿瘤（相当于减瘤手术），然后只给一次低剂量的uPAR的CAR-T细胞。结果发现只需要一次注射就彻底清除了残存的微小病灶，小鼠可以长期无瘤生存。
4、联合化疗的效果更强
顺铂等化疗药物会通过一些机制让癌细胞的表面uPAR表达会显著升高，这就是给贴上了醒目的标签了。所以将化疗药物和CART细胞疗法一起联合使用。发现CAR-T细胞的浸润更多，肿瘤病灶的控制更好，模型动物的生存期显著延长。这样也就达到了1+1>2的效果。
在安全性方面上，这个研究也做了很多的测试。结果发现uPAR的 CAR-T在动物模型中展现了良好的安全性。
三、谁将可能受益？
这是一个还在模型动物阶段的研究，目前还没有上升到人体临床试验阶段。但是大家要知道《Cell》杂志的含金量。也就是基于这个研究的结果应该大概率会很快启动人体临床试验。而癌度只所以选择这个内容为大家介绍也是希望大家保持对CART疗法在实体瘤的关注，不能形成一个固有的偏见：“CAR-T细胞疗法对实体瘤没有任何用处”，医学在飞快地进步！
uPAR高表达的实体瘤：尤其是卵巢癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌、脑胶质瘤等。这些患者有可能通过该靶点的CAR-T疗法获益。大家可以关注关于该靶点的临床试验，如果有条件可以去申请这类新的治疗机制、新的治疗靶点的临床试验。而治疗的奇迹往往是在这些新的治疗机制和治疗靶点产生的。
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2、有严重的内科疾病，比如严重的心脏病，控制不稳定的高血压，不稳定的传染病（如乙肝)或主要器官功能异常。
※ 以上为受试者入选排除标准的部分主要内容，全面的入组判定标准由研究医生根据研究方案要求详细确认。
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