文译辉、余咏梅教授：破局CRSwNP治疗

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文译辉、余咏梅教授：破局CRSwNP治疗困境，从下游阻断到上游调控，生物制剂的下一站在哪？

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种以炎症为主要特征的慢性上气道疾病，临床上常表现为严重的鼻塞、嗅觉减退或丧失、面部胀痛等，严重影响患者的生活质量。随着对疾病发病机制认识的不断深入，生物制剂的问世为传统治疗难以控制的严重CRSwNP患者提供了全新的治疗路径。

为此，特邀中山大学附属第一医院文译辉教授、昆明医科大学第一附属医院余咏梅围绕生物制剂治疗CRSwNP的核心逻辑、现存困境及优化方向，展开深度探讨。

共同为患者发声，为规范治疗建言，为科学控炎助力。

下游精准之困：

单一通路阻断存在未满足需求

当前获批或研究中的CRSwNP生物制剂均以2型炎症信号通路中的关键因子作为靶点^[1]，如抗IL-4Rα单抗特异性结合IL-4与IL-13的共同受体亚基IL-4Rα，抗IL-5单抗特异性结合游离IL-5，抑制IL-5/IL-5R信号通路。当前获批的生物制剂对2型炎症患者的临床疗效明确、应答稳定，但其干预模式本质上属于单一路径的“点对点”阻断，仅能针对下游少数既定炎症通路发挥作用。我国CRSwNP患者以混合内型为主（63%），仅诊断T2型患者无法满足国人需求^[2]，靶向T2下游细胞因子的生物制剂无法覆盖全炎症类型（T1/T2/T3），存在一定的未满足需求。

上游之机：炎症级联的总开关

突破现有格局需将视角从下游移向上游。上皮细胞因子（TSLP、IL-33、IL-25）是气道上皮持续接触各种外部刺激后释放的关键分子，位于炎症级联反应的顶端。作为预警素，它们作用于下游的嗜酸性粒细胞、肥大细胞等多种细胞，诱导IL-4、IL-5、IL-13等炎症因子释放，引发级联反应^[3-7]。

三种预警素在炎症通路中既相互协同，又各有侧重。TSLP通过调控DC细胞，诱导初始T细胞向不同方向分化，引起1型、2型或3型炎症^[8-9]；IL-33主要作用于分化后的Th2细胞，同时可与IL-12协同促进Th1型炎症，并与中性粒细胞表面的ST2受体结合激活下游非2型炎症通路^[10-11]；IL-25则与TSLP或IL-33协同增强ILC2存活能力^[12]。

上游靶向策略的核心优势在于其干预位点处于炎症级联的源头。通过靶向预警素（如TSLP、IL-33、IL-25），从机制上可实现同时对多条下游通路的协同阻断^[8-9]，从而突破单一效应分子靶向药物在应对复杂炎症通路时的局限性。相较于仅作用于IL-4Rα、IL-5或IgE等下游靶点生物制剂，上游靶向有望实现对泛炎症反应的广谱覆盖，其疗效不依赖于患者是否具备典型的2型炎症内型特征。

靶向上游预警素不局限于特定炎症内型的机制优势，使其在应对CRSwNP高度异质性的病理特征时展现出更广阔的治疗潜力，为当前生物制剂难以覆盖的混合型及非2型炎症患者提供了新的临床选择路径。从下游阻断到上游干预的演进，标志着CRSwNP靶向治疗正朝着更接近炎症本质的方向迈出关键一步。

文译辉教授

专家点评

生物制剂破局的关键在于从炎症本质入手。随着对慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）炎症机制研究的深入，针对不同通路靶点的治疗策略日益明确：例如，抗IgE单克隆抗体作用于2型炎症通路下游，通过阻断IgE与受体结合，抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞活化^[1]；而靶向IL-4Rα则可同时阻断IL-4与IL-13信号，有效控制2型炎症反应^[13]。

在炎症级联反应中，上游预警素（如TSLP、IL-25、IL-33）处于起始位置，可驱动包括IL-4、IL-5、IL-13在内的多条下游通路^[2,6]。需要注意的是，亚洲CRSwNP患者中混合型及非2型炎症比例较高，现有生物制剂可能无法覆盖所有炎症类型^[7]。未来需进一步阐释CRSwNP的异质性机制，尤其关注非2型炎症通路，以突破当前靶向治疗局限于特定炎症内型的困境。

余咏梅教授

专家点评

靶向生物制剂的问世，为慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）治疗带来重大进步，尤其为对传统治疗无效的2型炎症患者提供了新选择。但临床实践中，现有生物制剂仍存在明显治疗缺口，无法惠及所有患者。

CRSwNP具有显著的炎症异质性，除了以嗜酸性粒细胞浸润为特征的2型炎症，还存在非2型炎症及混合型炎症内型。现有生物制剂多针对IL-4Rα、IL-5、IgE等特定下游炎症因子，仅对典型2型炎症患者疗效确切，但对于炎症内型不典型或混合型患者，疗效往往不尽如人意^[13]。

当前未被满足的核心需求，正是缺乏作用机制不同、能从源头广泛覆盖泛炎症反应的创新药物，打破限制，让各类CRSwNP患者都能获得有效治疗。

本期嘉宾

文译辉教授

医学博士、主任医师、硕导
广东省特支青年拔尖人才、广东实力中青年医生
中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科鼻专科副主任
中国抗癌协会康复会头颈分会青委会副主任委员
广东省抗癌协会头颈肿瘤专委会青委会副主任委员
广东省医学会变态反应学分会常务委员
广东省医学会变态反应学分会鼻眼过敏学组组长
广东省健康管理学会耳鼻咽喉头颈病学专委会常务委员
中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会青年学组委员
中华耳鼻咽喉头颈外科杂志第12届通讯编委
中国医疗保健国际交流促进会鼻咽癌分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会颅底外科分会委员

余咏梅教授

昆明医科大学第一附属医院耳鼻喉一科党支部书记兼科副主任，主任医师，教授，硕士生导师
云南省医学会变态反应分会主任委员
中国医师协会变态反应医师分会常委
中国康复医学会变态反应性疾病康复专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会过敏科学分会常委
中国罕见病联盟变态反应分会常委
中国研究型医院学会过敏医学专业委员会委员
中国医师协会耳鼻咽喉头颈外科医师分会变态反应学组组员
海峡两岸医药卫生交流协会过敏医学专委会常委
云南省预防医学会疫苗与免疫预防分会常委

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展望

展望未来，生物制剂的发展正从“下游阻断”向“上游调控”演进。以TSLP、IL-33为代表的上游预警素靶向单抗已在相关研究中展现出良好疗效，这类药物作用于炎症级联反应的源头，可同时调控2型及非2型炎症通路，突破现有生物制剂仅针对单一下游效应分子的局限。对于中国CRSwNP患者中占比较高的混合型及非2型炎症内型，上游调控策略有望填补当前治疗缺口，使更广泛的患者群体获得有效治疗。未来，随着相关临床研究的深入推进，上游调控有望成为突破当前治疗瓶颈的重要路径。

*仅代表专家个人观点

参考文献：

[1] 朱冬冬, 等. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2025, 60(11): 1389-1398.

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[3] Israel E, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 7;377(10):965-976.

[4] Porsbjerg CM, et al. Eur Respir J. 2020 Nov 12;56(5):2000260.

[5] Xue JM, et al. Int J Biol Sci. 2021 May 13;17(8):2089-2098.

[6] Nagata Y, et al. Am J Rhinol Allergy. 2019 Jul;33(4):378-387.

[7] Gauvreau GM, et al. Allergy. 2023 Feb;78(2):402-417.

[8] De Corso E, et al. Curr Allergy Asthma Rep. 2024;25(1):7.

[9] Mitsuhiro Okano, et al. Auris Nasus Larynx. 2024 Apr;51(2):371-378.

[10] Ha JG, Cho HJ. Unraveling the Role of Epithelial Cells in the Development of Chronic Rhinosinusitis. Int J Mol Sci. 2023 Sep 18;24(18):14229.

[11] Liao B, Cao PP, et al. Interaction of thymic stromal lymphopoietin, IL-33, and their receptors in epithelial cells in eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Allergy. 2015 Sep;70(9):1169-80.

[12] Camelo A, et al. Blood Adv. 2017;1(10):577-589.

[13] 王成硕,朱冬冬,临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2026,40(2):131-136.

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的

获批编码：CN-181172 过期时间：2027-03-27