国际顶级期刊Cell（IF：66.8）2026年4月刊重磅刊发综述“Hallmarks of cancer-Then and now, and beyond”，以系统性框架整合近26年癌症研究成果，将癌症特征凝练为四大核心维度，为解析恶性肿瘤的发生发展、异质性及治疗耐药机制提供了全新理论范式。
这一版综述是Douglas Hanahan教授对“癌症特征”系列的第四次关键更新与升华。继2000年与Robert A. Weinberg教授在Cell发表首版、2011年更新至10项特征、2022年加入“解锁表型可塑性”这一第九项特征后，Hanahan教授此次进一步整合了肿瘤神经支配、多态微生物组等近十年的重要发现，构建了包含9项获得性功能特征、5项表型赋能特征、7类肿瘤微环境特征介导细胞及系统性相互作用的四维框架，使这一经典理论既保持了核心逻辑的连贯性，又全面覆盖了癌症研究的前沿进展。
这是癌症细胞在肿瘤发生、发展和进化中逐步获得的核心能力，是癌症的本质特征，各特征并非线性获得，其出现顺序因肿瘤类型和起源细胞而异，核心内容如下：
特征名称 | 核心机制 | 典型案例 |
持续增殖信号 | 癌基因（KRAS、MYC等）突变/扩增，自分泌/旁分泌生长因子 | KRAS突变见于～30% 人类肿瘤，MYC异常见于40%人类肿瘤 |
失活生长抑制因子 | 抑癌基因（TP53、RB、APC 等）突变失活，旁分泌生长抑制机制被绕开 | TP53突变见于～40%人类肿瘤，60%-70% 为错义突变 |
抵抗程序性细胞死亡 | 上调抗凋亡蛋白（BCL-2 等），TP53 失活，多种死亡通路被抑制 | BCL-2抑制剂维奈托克获批用于白血病治疗 |
实现复制永生化 | 端粒酶（TERT）激活或端粒替代延长（ALT），突破复制衰老限制 | TERT启动子突变见于～15%人类肿瘤，胶质母细胞瘤中达～80% |
诱导/获取血管生成 | 分泌促血管生成因子（VEGFA等），或共选择正常血管 | 肿瘤血管存在血管生成和血管共选择两种方式 |
重编程细胞代谢 | 采用有氧糖酵解+氧化磷酸化的混合代谢，利用谷氨酰胺等替代燃料 | 癌相关成纤维细胞与癌细胞存在代谢共生关系 |
解锁表型可塑性 | 谱系内/跨谱系可塑性，上皮-间质可塑性（EMP），癌症干细胞状态转换 | TP53 失活可促进去分化和谱系可塑性 |
逃避免疫清除 | T细胞耗竭，肿瘤微环境免疫抑制，抑制淋巴细胞浸润和活化 | 免疫检查点抑制剂（ICIs）可逆转T细胞耗竭 |
激活侵袭和转移 | 转移级联反应，形成预转移微环境，癌细胞休眠与复苏 | 转移是癌症发病和死亡的主要原因，部分癌细胞可休眠数十年 |
并非癌症的功能能力，而是癌细胞和肿瘤微环境中出现的异常表型，为癌症获得上述9项核心特征提供条件和支撑，是肿瘤发生发展的“助推器”：
基因组完整性丧失：包括点突变、染色体畸变、ecDNA形成等，端粒功能异常加剧基因组不稳定性，超750个基因被证实为癌基因/抑癌基因；
非突变表观遗传重编程：通过DNA甲基化、组蛋白修饰等调控基因表达，是表型可塑性的核心驱动因素，部分儿科肿瘤无驱动基因突变，仅由表观遗传调控；
促肿瘤炎症：先天免疫细胞浸润，模拟伤口愈合的炎症微环境，介导增殖、血管生成等多项癌症特征，被称为“永不愈合的伤口”；
神经支配：肿瘤内交感/副交感神经及感觉神经的轴突投射，通过神经递质调控癌症特征，部分肿瘤存在神经元-癌细胞突触连接；
多态微生物组：肠道等部位的微生物组组成差异，调控肿瘤免疫微环境，粪菌移植可逆转免疫治疗耐药。
肿瘤并非单一癌细胞的集合，而是由癌细胞和多种招募/重编程的正常细胞组成的“细胞生态系统”，这些异质性细胞被称为“犯罪帮凶”，直接介导癌症的各项核心特征，且几乎所有细胞都存在多种表型状态：
· 癌细胞：核心细胞，携带遗传/表观遗传异常，存在肿瘤内异质性和癌症干细胞（CSC）状态，超750个突变基因参与其表型调控；
· 内皮细胞和周细胞：构成肿瘤血管，调控血管生成、免疫细胞浸润，其异常是肿瘤免疫抑制的重要原因；
· 癌相关成纤维细胞（CAFs）：分为肌成纤维细胞型、炎症型等，参与基质重塑、代谢共生、免疫抑制；
· 巨噬细胞和中性粒细胞：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、中性粒细胞（TANs）存在促肿瘤/抑肿瘤表型，是促肿瘤炎症的核心细胞；
· 其他免疫细胞：包括树突状细胞、NK细胞、调节性T/B细胞（Treg/Breg）等，多呈现免疫抑制表型；
· 神经元及轴突：新增的TME细胞类型，通过神经递质和突触连接调控癌细胞增殖、转移等；
· 衰老细胞：通过衰老相关分泌表型（SASP）介导促肿瘤炎症，参与调控癌细胞增殖和免疫抑制。
肿瘤是全身性疾病，与机体的循环、神经、微生物组等系统存在复杂的相互作用，多种系统性因素调控癌症的各项特征，文中重点阐释了两大核心影响因素：
衰老：与癌症发病率正相关，衰老组织积累致癌突变、衰老细胞，免疫功能衰退，细胞表型可塑性增加，且“衰老特征”与癌症特征高度重叠；
肥胖：通过脂肪细胞分泌的瘦素/脂联素失衡，调控癌细胞增殖、血管生成、代谢重编程，与多种癌症的发病风险相关。
此外，环境暴露（吸烟、污染）、肿瘤诱导的恶病质、微生物组失调等也属于系统性相互作用的范畴。
多组学技术：单细胞RNA/DNA/蛋白测序、空间转录组/蛋白组，助力解析肿瘤内异质性和癌症特征的空间分布；
无创检测技术：液体活检（检测循环肿瘤细胞/分子）、无创成像，实现癌症特征的动态监测，弥补活检的局限性；
生物信息学技术：机器学习、人工智能，用于整合多组学数据，构建“数字病理模型”，解析癌症特征的调控网络。
单靶点治疗的局限性：目前仅获批针对增殖信号、血管生成、免疫清除等5项特征的药物，多数单药治疗会出现适应性耐药；
联合靶向治疗的核心逻辑：同时靶向不同的癌症特征、表型赋能特征或TME介导细胞，利用“多重靶向”提高癌症的耐药门槛，延长治疗效果；
已获批的联合治疗案例：
VEGF/VEGFR抑制剂+ ICIs：靶向血管生成和免疫清除，获批用于肾癌、肺癌等；
抗VEGF单抗+ PARP抑制剂：靶向血管生成和基因组完整性丧失，获批用于卵巢癌；
BCL-2抑制剂+表观遗传药物：靶向细胞死亡抵抗和表观遗传重编程，获批用于急性髓系白血病；
潜在的联合治疗策略：ICIs联合TME免疫抑制细胞重编程药物，逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态。
[1] Hanahan D. Hallmarks of cancer-Then and now, and beyond. Cell. 2026 Jan 29:S0092-8674(25)01498-9. doi: 10.1016/j.cell.2025.12.049. Epub ahead of print.
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