HER2阳性早期乳腺癌的治疗目标是实现“治愈”。新辅助治疗作为综合治疗的关键环节，其疗效直接影响患者的远期预后，pCR是评估新辅助治疗远期疗效的重要替代指标，新辅助治疗后达到pCR的患者远期预后更好，更容易实现治愈^[4]。

目前，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗是HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的标准方案，然而无论是含蒽环类还是铂类的方案，均伴随着不容忽视的毒性反应^[5]。例如，蒽环类药物可导致发热性中性粒细胞减少症、心脏毒性和继发性白血病等不良事件（AE）发生；而临床上广泛应用的TCbHP方案，则常并发神经、血液和胃肠道AE，严重影响治疗连续性和患者的生活质量^[3]。

此外，双靶联合化疗方案的疗效虽在整体HER2阳性早期乳腺癌人群中得到验证，但针对肿瘤负荷较重的高危患者，该方案的疗效表现并不理想，难以满足临床治疗需求^[6,7]。KRISTINE研究显示，TCbHP方案在IIIB-IIIC期HER2阳性早期乳腺癌人群中的pCR率仅为44.7%^[6]。因此，临床亟需兼具高效性与低毒性的新型治疗方案，以提升高危HER2阳性早期乳腺癌患者的pCR率，降低复发转移风险，进一步改善患者的长期预后，真正实现高危人群的“治愈”目标。

近年来，随着精准医疗的发展，HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗策略不断优化探索，具有独特作用机制的抗体偶联药物（ADC）凭借靶向性强、疗效显著、毒性可控的优势，成为突破高危患者治疗困局的关键方向。

新一代HER2 ADC药物T-DXd由重组人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗、基于四肽的可裂解连接子和具有膜渗透性的有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。T-DXd可以与肿瘤细胞表面的HER2受体靶向结合，通过内吞进入肿瘤细胞内并释放有效载荷，有效载荷DXd不仅可以诱导靶肿瘤细胞的凋亡，还具有强大的旁观者效应，可以凭借膜渗透性进入靶细胞邻近的肿瘤细胞并诱导邻近肿瘤细胞凋亡^[8]。

凭借其卓越疗效, T-DXd已在中国获批用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗, 为众多晚期患者带来显著生存获益，临床价值得到充分验证^[9]。而今, T-DXd的应用探索已拓展至早期治疗领域。DB11是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究, 旨在评估T-DXd单药或T-DXd序贯THP（T-DXd-THP）方案作为新辅助治疗，对比剂量密集型多柔比星+环磷酰胺序贯THP（ddAC-THP）方案, 用于高危HER2阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性^[3]。

DB11研究精准聚焦高危人群，入组患者特征极具临床代表性，其中淋巴结阳性患者占比高达88.7%，cT3-4期患者占43.8%，为高危人群的疗效评估提供了充分且高质量的循证医学数据支持^[3]。

表1 DB11患者基线特征^[3]

研究结果显示，T-DXd-THP组的pCR率达67.3%，显著高于ddAC-THP组的56.3%（P=0.003），两组pCR率差值为11.2%，实现了疗效的突破性提升^[3]。

淋巴结阳性、肿瘤较大是HER2阳性乳腺癌患者术后复发的高危因素，这类患者通常预后更差，对高效治疗方案的需求更为迫切^[10]。T-DXd-THP可为淋巴结阳性患者带来高达68.3%的pCR获益；在cT3-4期患者中的pCR率也达64.8%，均较ddAC-THP更优^[3]。由此可见，即使面对高复发风险人群，T-DXd-THP的表现仍尤为突出，为这类患者提供了更优的治疗选择，点亮长期生存希望。

此外，T-DXd-THP同样可为不同HR状态患者带来一致获益。HR阳性人群对既往新辅助治疗的反应较HR阴性人群更差^[11]，DB11研究纳入高达72.9%的HR阳性患者，亚组分析显示，T-DXd-THP在该人群中的pCR率达61.4%^[3]，为HR阳性患者提供了一种高效的新辅助治疗方案。而HR阴性患者虽对新辅助治疗较为敏感，但其pCR率仍有提升空间，T-DXd-THP在HR阴性人群中的pCR率也高达83.1%^[3]，进一步提升该人群的pCR率，为其提供了更优的治疗选择。

图1 ITT人群和不同HR状态亚组的pCR率^[3]

在无事件生存期（EFS）方面，尽管数据成熟度仅为4.5%，但T-DXd-THP组相较于ddAC-THP组已显示出早期获益趋势，12个月EFS率为96.9%，优于ddAC-THP组的93.1%（HR=0.56），为患者的长期生存获益奠定了坚实基础^[3]。

图2 EFS结果^[3]

安全性是临床治疗的重要考量，T-DXd-THP方案在实现疗效提升的同时，也展现出良好的耐受性。T-DXd-THP组≥3级AE、严重AE以及导致治疗中断AE的发生率均低于ddAC-THP组。在血液学安全性方面，T-DXd-THP组的中性粒细胞减少症发生率低于ddAC-THP组（任意级别：29.1% vs 44.2%；≥3级：13.8% vs 34.6%）。心脏毒性方面，T-DXd-THP组的左心功能不全的发生率较ddAC-THP组更低（任意级别：1.3% vs 6.1%；≥3级：0.3% vs 1.9%）。此外，T-DXd-THP组治疗相关间质性肺病（ILD）/肺炎的发生率与ddAC-THP组相当（任意级别：4.4% vs 5.1%；≥3级：0.6% vs 1.9%）。随着T-DXd在临床中的广泛应用，其相关AE的筛查、预防与管理体系已趋于成熟，整体AE可防可控，为临床安全用药提供了保障^[3]。

T-DXd-THP新辅助治疗的疗效显著，且安全性可控，为高危HER2阳性早期乳腺癌患者带来了突破性的治疗新选择。DB11研究的成功，标志着T-DXd的临床获益已从晚期拓展至早期，为更广泛的HER2阳性乳腺癌患者带来了全新的治愈可能。

DB11研究不仅为HER2阳性早期乳腺癌高危患者提供了全新的治疗方案，更从多个维度为临床诊疗带来了重要的启示与思考，推动HER2阳性早期乳腺癌的治疗向更精准、更高效的方向迈进。

DB11研究结果提示临床在制定新辅助治疗策略时，应充分评估患者的复发风险，对于高危患者，给予更强效的T-DXd-THP序贯治疗策略可显著提升pCR率，帮助患者实现更优的治疗结局。

新辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌综合治疗的开端，后续的辅助治疗同样至关重要。新辅助治疗后达到pCR意味着肿瘤对新辅助治疗方案敏感，因此，临床常根据新辅助治疗后是否达到pCR，为患者制定后续的辅助治疗策略。

既往临床中，对于HP经治后达到pCR的患者，可继续使用HP进行辅助治疗^[5]。在DB11研究中，新辅助治疗后达到pCR的患者，90%以上的患者选择采用H±P方案进行辅助治疗^[12]，但考虑到接受T-DXd-THP新辅助治疗后的pCR患者也可能对T-DXd具有良好的敏感性，理论上术后可继续使用T-DXd进行辅助治疗。因此，未来应开展相关研究，探索T-DXd对比HP辅助治疗在T-DXd-THP经治的pCR人群中的疗效与安全性，为该类患者提供更优的辅助治疗选择。

而对于non-pCR的患者，辅助治疗选择则更为复杂。这部分患者对T-DXd或THP方案不敏感，后续可选用与T-DXd、HP作用机制不同的药物，以实现更有效的肿瘤抑制。在DB11研究中，约一半的患者选择采用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）进行辅助治疗^[12]。T-DM1虽然同为HER2 ADC药物，但其有效载荷为微管抑制剂，与T-DXd的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂存在差异^[13]。因此，对T-DXd不敏感的患者仍可能从T-DM1的辅助治疗中获益。

此外，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如奈拉替尼，主要抑制细胞内HER2信号通路，与靶向HER2受体胞外域的单克隆抗体和ADC作用机制有所不同^[13,14]。因此，对于non-pCR患者，后续辅助治疗除了单药T-DM1外，还可探索HP序贯TKI、T-DM1序贯TKI等联合强化治疗策略。ELEANOR研究已为这一探索的可行性提供了初步证据，研究显示，对于新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性早期乳腺癌患者，在T-DM1辅助治疗后序贯奈拉替尼进行强化治疗，未发现新的安全性信号^[15]。若non-pCR患者的残余肿瘤负荷较小，提示其可能仍对T-DXd治疗存在一定敏感性，继续采用T-DXd辅助治疗也是一种值得探索的方向，但该策略的疗效与安全性仍需更多临床研究进一步验证。

在T-DXd-THP方案逐步应用于临床后，如何精准筛选适合该方案的人群，实现治疗效果的最大化，成为临床亟待解决的问题。HER2DX是一种经过验证的基因组检测方法，用于支持早期HER2阳性乳腺癌的治疗决策^[16]。在2025 ESMO大会中的DB11研究讨论环节，已有3项独立研究证实了HER2DX pCR评分的有效性，在接受12–15周THP方案新辅助治疗的患者中，高分组的pCR率达72%，低分组仅为20%，组间的pCR率相差明显，说明该评分系统能够精准预测THP方案的疗效^[17-19]。因此，未来在T-DXd-THP新辅助治疗中，可引入HER2DX pCR评分系统，有望提前预测T-DXd-THP方案的疗效，从而筛选出该方案的适用人群，将T-DXd-THP方案的临床疗效最大化，同时避免无效治疗，减少医疗资源浪费。

当前，“去化疗”已成为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的重要研究与发展方向。而DB11研究也为这一方向的探索奠定了基础。T-DXd-THP方案已实现了“去蒽环”“去卡铂”的重要突破，显著提升了治疗的安全性，但该方案中仍含有紫杉类化疗药物，仍可能带来一定的化疗相关不良反应。因此，在T-DXd-THP方案的基础上，进一步探索完全去化疗的治疗方案，成为未来临床研究的重要方向。目前，一项德国II期“降阶”平台研究正在开展，该研究采用4–6周期T-DXd±HP方案，挑战4–6周期标准THP/TCHP方案，旨在探索完全去化疗方案在HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效^[20]。若该研究取得阳性结果，将实现HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗“完全去化疗”的重大突破，进一步推动治疗方案的优化升级。