2026年1月31日发表于Current Oncology

简要概述

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的肺癌，通常扩散迅速，且初始治疗后难以根治。Tarlatamab/塔拉妥单抗是一种新型免疫疗法，属于 T 细胞衔接器，它通过靶向 SCLC 细胞表面的一种名为 DLL3 的蛋白质，帮助人体免疫系统攻击癌细胞。临床试验表明，即使其他疗法无效，tarlatamab 也能缩小肿瘤并延长患者的生存期。由于这类药物可能引起严重的副作用，医院需要制定专门的方案，在患者首次用药期间对其进行密切监测。本文中，加拿大各癌症中心分享了他们的早期经验，旨在帮助其他医疗机构安全有效地开展此项治疗。其目标是指导未来的治疗，并使全国各地的患者都能更便捷地获得这些前景广阔的疗法。

摘要

随着双特异性T细胞衔接器（TCE）在肿瘤治疗领域日益普及，癌症中心必须制定完善的临床路径，以确保其安全有效地应用。鉴于加拿大肿瘤内科界对TCE的经验有限，收集并发表这些新型药物的早期临床经验至关重要，有助于指导最佳实践，并支持其在加拿大更广泛的肿瘤治疗领域安全有效地推广应用。首个靶向delta样配体3（DLL3）的TCE——tarlatamab获批用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），凸显了分享该药物早期临床经验的重要性，尤其考虑到其独特的安全性特征、特定的监测要求以及在常伴有多种合并症的患者群体中的应用。与其他靶向化疗药物（TCE）一样，tarlatamab 也与细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）相关。这些不良事件（AE）需要肿瘤内科医生和多学科住院及门诊临床团队制定专门的方案，以确保及时识别和管理这些相关毒性。通过分享在各自中心实施的给药方案、剂量递增程序、首个疗程后监测以及不良事件管理策略等方面的经验，tarlatamab 的早期应用机构可以帮助其他机构更高效地制定和完善自身的方案。在早期实施阶段积累的经验教训，包括不同医疗服务提供者的角色以及从住院到门诊的过渡，将有助于 tarlatamab 和其他用于实体瘤的靶向化疗药物更顺利地整合到加拿大各地的临床路径中。

引言

肺癌仍然是加拿大确诊病例最多的癌症，预计2024年新增病例将达32,000例。小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌诊断的12%。这种高度侵袭性的恶性肿瘤具有快速增殖、早期广泛转移、高复发率以及显著的发病率和死亡率等特点。约三分之二的SCLC患者就诊时已处于转移期或广泛期（ES-SCLC）。尽管近年来在广泛期ES-SCLC的一线化疗中加入免疫检查点抑制剂（ICIs）已改善了患者的生存期，但缓解持续时间和长期生存率仍然较低。

在加拿大，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线系统治疗方案推荐包括四个疗程的依托泊苷联合铂类药物（EP方案）化疗，并联合PD-L1抑制剂（阿特珠单抗或度伐利尤单抗），之后进行PD-L1维持治疗。然而，ES-SCLC患者的生存获益有限，一线化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）相比单纯化疗，中位总生存期（OS）仅延长约2-3个月。ES-SCLC的后续治疗方案仍存在显著的未满足需求，并已成为广泛研究的主题。靶向delta样配体3（DLL3）是ES-SCLC的一种有前景的治疗策略，因为DLL3在小细胞肺癌（SCLC）肿瘤细胞表面高表达，但在正常组织中几乎不表达，使其成为一个有吸引力的肿瘤特异性靶点。 Tarlatamab 是一种双特异性 T 细胞衔接器 (TCE) 免疫疗法，它能同时结合癌细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3 分子，从而激活 T 细胞，释放炎症细胞因子，并裂解表达 DLL3 的细胞。其疗效和安全性已在 I 期 DeLLphi-300 (NCT03319940) 和 II 期 DeLLphi-301 (NCT05060016) 试验中得到评估，目前仍在 III 期试验和各种临床环境中进行进一步评估。在 DeLLphi-301 试验中，经过初始剂量递增后，每 2 周一次 10 mg tarlatamab 治疗既往接受过治疗的小细胞肺癌 (SCLC) 患者显示出抗肿瘤活性，并具有持久的疗效和良好的生存预后。基于这些试验的结果，加拿大卫生部于2024年9月批准 tarlatamab 用于治疗至少接受过两线治疗（包括铂类化疗）后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。2025年3月，加拿大药品管理局（CDA）发布了积极的报销建议。在美国，FDA于2024年5月16日加速批准 tarlatamab 用于治疗铂类化疗后疾病进展的ES-SCLC。近期3期临床试验数据显示，tarlatamab 在二线治疗中可带来总生存期获益。这表明该疗法很可能在治疗流程中更早应用，并惠及更广泛的患者群体。tarlatamab 已证实的疗效和可控的安全性巩固了其作为既往接受过治疗的小细胞肺癌 (SCLC) 患者的重要治疗药物的地位，并验证了 DLL3 是一个极具潜力的治疗靶点。基于这一成功，其他几种靶向 DLL3 的策略（包括 BI 764532、MK-6070 和 HPN328）目前正在进行临床前和临床研究，预计不久将扩大该治疗类别。由于 tarlatamab 是加拿大卫生部批准的首个用于广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 的靶向化疗药物，本文所述的经验基于该疗法的应用，如有需要，可进行调整后应用于其他类似药物。

包括 tarlatamab 在内的三级化疗药物（TCE）面临的一个关键挑战是，在初始剂量递增（或剂量增加）阶段需要进行密切监测，这种方法在实体瘤治疗中相对较新。虽然一种TCE疗法 tebentafusp 此前已获批用于治疗葡萄膜黑色素瘤，但这种罕见恶性肿瘤几乎只在高度专业化的中心进行治疗。相比之下，tarlatamab 是首个获批用于治疗实体瘤的TCE，其患者群体更为广泛，需要在学术中心和社区中心全面推广应用。此外，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者面临着独特的挑战。吸烟与小细胞肺癌密切相关，在加拿大，低收入、农村和边缘化人群的吸烟率仍然较高，而这些人群往往难以获得专科护理和先进治疗。这些患者前往三级癌症中心就诊也需要更长的路程和更高的费用，这可能会延误根治性或姑息性治疗。这些结构性障碍对小细胞肺癌（SCLC）尤为重要，因为该疾病进展迅速，治疗窗口期短。此外，由于吸烟史，SCLC患者常合并心血管和肺部疾病，这会使诊断和治疗耐受性变得复杂。许多患者可能由于这些合并症或广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）进展而需要吸氧，因此即使氧气需求发生轻微变化，他们也极易发生严重不良事件。此外，据估计，10-20%的SCLC患者在确诊时已出现脑转移，50-80%的患者最终会在治疗过程中发生脑转移，其症状可能与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的症状重叠。

tarlatamab 能够提供持续的临床疗效和良好的生存结果，填补了既往接受过治疗的小细胞肺癌 (SCLC) 患者治疗中的关键空白。然而，加拿大各中心癌症治疗方案的差异，主要受可用资源和基础设施（例如，住院肿瘤病房、日间护理中心和门诊诊室的可用性和准备情况）的影响，使得新疗法的推广应用面临挑战，尤其是在新疗法引入新的给药和监测要求时。迄今为止，包括专科癌症中心和社区肿瘤项目在内的多家加拿大癌症中心已实施了针对复发性广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者的 tarlatamab 治疗的多学科协作模式。本文概述了这些结构化方案，旨在应对 tarlatamab 治疗初期阶段所需的复杂护理，以及密切监测和及时处理特殊、可能严重甚至危及生命的不良事件所带来的实际操作挑战。

塔拉妥单抗治疗广泛期小细胞肺癌的证据

DeLLphi-300 评估了 tarlatamab 对接受过中位数为 2 线先前治疗的复发/难治性 ES-SCLC 患者的疗效，结果显示，在大量预处理人群中，tarlatamab 具有持续的临床活性，总缓解率 (ORR) 为 25%，中位缓解持续时间 (DOR) 为 11.2 个月，中位总生存期 (OS) 为 17.5 个月。

DeLLphi-301 研究共纳入 220 例既往接受过 ≥ 2 线治疗的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者。该试验的第一部分 (n=176) 为剂量比较评估，之后选择 10 mg 剂量用于试验的第二部分（剂量扩展部分）和第三部分（安全性评估）。10 mg 剂量组的获益风险比优于 100 mg 剂量组，客观缓解率 (ORR) 为 40%（100 mg 组为 32%）。10 mg 剂量组和 100 mg 剂量组分别有 59% 和 64% 的患者出现 ≥ 3 级不良事件 (AE)，导致 10 mg 组和 100 mg 组分别有 13% 和 29% 的患者需要调整剂量。 DeLLphi-301 的长期随访显示，客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为 40% 和 70%，中位无进展生存期 (PFS) 为 4.3 个月，中位总生存期 (OS) 为 15.2 个月。在这一既往接受过治疗的患者人群中，tarlatamab 所达到的中位 OS 在数值上长于一线化疗联合 PD-L1 抑制剂所达到的中位 OS（IMpower133 [NCT02763579] 试验中 atezolizumab 的中位 OS 为 12.3 个月，CASPIAN [NCT03043872] 试验中 durvalumab 的中位 OS 为 13 个月）。

DeLLphi-304 III期临床试验（NCT05740566）旨在评估 tarlatamab 在疾病早期阶段，特别是二线（2L）治疗中的疗效。该研究将接受 tarlatamab 治疗的患者（n=254）与接受标准化疗（拓扑替康、鲁比替定或安柔比星；n=255）的患者进行比较。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。中位随访时间为 11 个月时，与化疗组相比，tarlatamab 组患者的中位总生存期 (OS) 显著延长（13.6 个月 vs. 8.3 个月；风险比 [HR] 为 0.60 [95% 置信区间 [CI]：0.47, 0.77]；p<0.001），中位无进展生存期 (PFS) 也显著延长（4.2 个月 vs. 3.2 个月；HR 为 0.72 [95% CI：0.59, 0.88]；p<0.001）。tarlatamab 组 ≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率低于化疗组（27% vs. 62%），且因 TRAE 而终止治疗的患者比例也低于化疗组（3% vs. 6%）。不断涌现的证据也表明，tarlatamab 具有颅内活性。在DeLLphi-304研究中，与化疗相比，tarlatamab 在脑转移患者中显示出更高的死亡获益（HR=0.45；95% CI：0.31–0.65）。研究期间，如果需要姑息性放疗，患者必须暂停使用tarlatamab。放疗结束后7天可以重新开始使用tarlatamab。目前正在进行一些研究，探讨 tarlatamab 联合放疗的疗效。

Tarlatamab 也正在一线治疗中进行研究，包括与诱导化疗免疫疗法联合使用以及作为维持免疫疗法的辅助治疗。一项名为 DeLLphi-303 的 I 期试验 (NCT05361395) 报告了非随机证据，支持在维持免疫疗法中加入 tarlatamab，结果显示 12 个月总生存率 (OS) 为 82%，中位 OS 为 25.3 个月（自维持治疗开始计算）。在接受诱导化疗免疫疗法（一个疗程的标准治疗后）期间使用 tarlatamab 的患者队列中，12 个月 OS 为 81%，但尚未达到中位 OS。

目前正在进行的随机 3 期 DeLLphi-305 试验 (NCT06211036) 的结果也令人期待，该试验评估了在诱导化疗免疫疗法后，维持治疗方案为 tarlatamab 加 durvalumab 与单独使用 durvalumab 的疗效。

Tarlatamab 安全性概况

表1列出了接受 tarlatamab 10 mg 剂量治疗的患者在 2 期 DeLLphi-301 试验中最常见的 AE（发生率≥20%）。其他值得关注的 AE 包括中性粒细胞减少症 (17%) 和 ICANS (8%)。

表1. DeLLphi-301 中 10 mg tarlatamab 的常见不良事件 (≥20%) 发生率。

tarlatamab 与肿瘤细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3 结合，诱导免疫突触形成，进而激活多克隆 T 细胞并导致肿瘤细胞溶解。由此产生的细胞因子（包括 IL-6、干扰素-γ 和 TNF-α）的快速释放会引发细胞因子释放综合征 (CRS)，该综合征最常发生于治疗早期。免疫相关神经系统炎症综合征 (ICANS) 被认为是由细胞因子介导的内皮细胞活化和血脑屏障破坏引起的，这使得炎症介质能够进入中枢神经系统并引发神经炎症。

目前尚未明确 tarlatamab 治疗相关细胞因子释放综合征（CRS）的临床危险因素，因为CRS的发生与多种患者和疾病特征相关。更广泛的肿瘤细胞学文献提示，肿瘤负荷高、基线炎症和体能状态差可能是CRS的危险因素。同样，免疫相关神经系统疾病（ICANS）的具体危险因素也尚不明确；推测的危险因素包括重度或复发性CRS、炎症标志物升高以及既往存在的神经系统合并症，但相关证据有限。

CRS 和 ICANS：来自 DeLLphi-301 的经验教训

在 DeLLphi-301 研究中，接受 10 mg 剂量治疗的 133 例患者中有 68 例（51%）发生 CRS，133 例患者中有 11 例（8%）发生 ICANS（图1）。

图1. DeLLphi-301：治疗期间的 CRS 和 ICANS。（a）CRS；（b）ICANS。

CRS最常发生于第1周期（C1；133例患者中有54例[41%]在首次给药后（第1-7天）发生，133例患者中有39例 [29%] 在第8天给药后（第8-14天）发生，133例患者中有10例 [8%] 在第15天给药后（第15-28天）发生。133例患者中有3例（2%）在第2周期（C2）或之后发生CRS；这3例患者均在C1期间漏服一次或多次，并在C2恢复治疗。值得注意的是，在C1期间完成全部三次递增剂量治疗的患者，在后续周期中均未发生CRS。CRS主要为1级（仅发热；133例患者中有40例；30%）或2级（发热伴低氧血症和/或低血压，无需使用血管加压药；133例患者中有27例；20%）。3级CRS罕见，仅发生于133例患者中。 1 例患者（1%）在接受 1 mg 剂量后出现 CRS。总共有 24% 的患者在接受后续剂量后再次出现 CRS 事件（多为 1 级）。最常见的 CRS 症状为发热（97% 的病例出现）、低血压（20% 的病例出现）和低氧血症（16% 的病例出现）。CRS 通常在给药后约 13 小时开始（中位数为 13.1 小时；四分位间距 [IQR] 为 7.8–27.4 小时），持续时间中位数为 4 天（IQR 为 2–6 天）。大多数病例采用支持治疗，包括对乙酰氨基酚、静脉输液和皮质类固醇。极少需要更强效的干预措施（托珠单抗 [5% 的病例]、吸氧 [8% 的病例] 或血管加压药 [1% 的病例]）。133 例患者中有 4 例（3%）因 CRS 导致剂量中断、剂量减少或两者兼有，几乎所有病例（98%）均采取了相应措施。已解决。

大多数免疫相关神经系统症状（ICANS）事件及相关神经系统症状发生在C1疗程中接受 tarlatamab 治疗后（133例患者中有1例[<1%]在首次 tarlatamab 给药后 [第1-7天] 出现，133例患者中有3例[2%]在第8天给药后[第8-14天]出现，133例患者中有3例[2%]在第15天给药后[第15-28天]出现），中位发病时间为末次 tarlatamab 给药后5天。从首次 tarlatamab 给药到发病的中位时间为30天（四分位间距，13-47天）。所有ICANS事件均为1级（54%）或2级（46%）。

ICANS 的症状严重程度不一。早期表现通常包括头痛、注意力不集中、书写困难和轻度意识混乱（例如，难以回忆起家庭成员的名字）。随着病情进展，可能会出现更严重的症状，例如震颤、运动功能障碍和癫痫发作。在接受 10 mg 剂量治疗的患者中，ICANS 导致一名患者中断用药，另一名患者停止治疗。这些事件的中位缓解时间为 6.5 天（95% CI，4.0–17.0）。

在 DeLLphi-304 研究中也观察到了类似的CRS发生率、严重程度和预后模式，该研究比较了 tarlatamab 与化疗在二线治疗中的应用。接受 tarlatamab 治疗的患者中，56%（252例中的142例）发生了CRS。大多数CRS为1级（107例）或2级（32例），仅有3例患者发生3级CRS。CRS主要发生在C1治疗期间 tarlatamab 剂量递增的前两次，且≥2级CRS在首次给药后比第二次给药后更常见。大多数病例仅通过支持治疗即可缓解。16%的患者需要使用糖皮质激素，4%的患者需要使用托珠单抗，8%的患者需要吸氧，不到1%的患者需要使用血管加压药。tarlatamab 组中有6%的患者（252例中的15例）报告了ICANS。大多数ICANS为1级或2级；然而，发生了一例致命性（5级）事件。该患者的死亡归因于进行性神经功能恶化导致的免疫复合物性神经系统损伤（ICANS），并伴有持续发热、低氧血症和低血压。

塔拉妥单抗的剂量和给药

为了降低 CRS 的发生率，应按照表2和表3中所示的递增剂量方案给予 tarlatamab。

表2. tarlatamab 产品专论推荐剂量方案 

表3. 产品专论推荐的 tarlatamab 治疗第 1 个周期的伴随用药。

塔拉妥单抗的给药及加拿大多学科诊疗模式

在探讨实体瘤中T细胞衔接疗法（TCE）的治疗模式发展之前，重要的是要：（1）考虑加拿大小细胞肺癌（SCLC）的治疗现状；（2）回顾血液系统恶性肿瘤中TCE的经验教训。这些经验和实践模式将直接指导 tarlatamab 的实施，并指导未来其他T细胞衔接疗法在实体瘤中的应用。

在加拿大，规模较大的癌症中心目前正引领着三阶段化疗（TCE）的推广应用，并为规模较小的医疗机构树立了榜样。然而，许多小细胞肺癌（SCLC）患者，尤其是那些有吸烟史且来自社会经济地位较低的家庭的患者，在前往这些中心就诊时面临着诸多障碍。地理距离、交通不便以及其他出行相关的挑战，使得患者难以在远离家乡的地方接受治疗。因此，相当一部分SCLC患者只能在规模较小的社区医疗机构接受治疗，而这些机构的肿瘤科团队和启动TCE治疗所需的基础设施可能有限。为了促进公平的治疗机会，一种建议的方案是在资源充足的中心完成第一个疗程（包括剂量递增），之后再将患者转至当地或卫星中心进行后续疗程。这种方案需要确保这些中心的医护人员接受过充分的培训，因为目前某些地区的此类专业人才可能不足。该模式的一个关键挑战在于治疗中断时，部分患者可能需要重新开始剂量递增的治疗。在这种情况下，中心和卫星中心之间清晰的沟通与协调至关重要。对于后续治疗周期（C2及以后），卫星中心也可参考省级指南来确保治疗的安全实施。本文总结的建议和经验旨在为具备资源和专业知识，能够为小细胞肺癌患者启动TCE治疗的中心提供参考。

目前加拿大在T细胞衔接器（TCE）方面的经验主要来自其在血液系统恶性肿瘤中的应用，这为实体瘤的治疗提供了宝贵的经验和成熟的治疗方案。一些整合了血液科和肿瘤内科服务的中心，利用了之前在多发性骨髓瘤和淋巴瘤中使用T细胞衔接器的经验，使得这些疗法在小细胞肺癌（SCLC）中的应用比血液科和肿瘤内科各自独立的中心更为顺畅。值得注意的是，治疗靶点的差异会影响预防策略。例如，在多发性骨髓瘤中，TCE靶向B细胞成熟抗原（BCMA）或G蛋白偶联受体C类5组D成员（GPRC5D），通常需要抗病毒药物、卡氏肺囊虫肺炎（PJP）预防以及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）来控制低丙种球蛋白血症。相比之下，在SCLC中，TCE靶向DLL3，通常不需要像在血液系统恶性肿瘤中使用TCE那样采取相同的预防措施。既往治疗，尤其是免疫抑制治疗，会进一步影响出院处方和感染风险管理。因此，下文所述经验主要集中于靶向 DLL3 的靶向化疗药物在小细胞肺癌中的应用，重点关注 tarlatamab。

建立包括 tarlatamab 在内的TCE（治疗相关性血管内皮细胞疾病）护理模式的主要挑战在于医嘱集的复杂性，这不仅包括药物本身，还必须涵盖用于不良事件管理的内置支持疗法，特别是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫相关神经血管炎（ICANS）。有效的模式还必须解决一些实际问题，例如非工作时间护理服务以及多学科团队的培训。

建立TCE服务项目的一般步骤包括：员工培训、明确住院和门诊团队的角色和职责、制定治疗和不良事件管理方案，以及实施全面的患者和照护者教育。这些关键考虑因素总结于表4。

表4. tarlatamab 的给药安排：开始您的治疗方案之前需要考虑的步骤。

持续开展有针对性的教育

医疗保健提供者

由于其独特的作用机制和毒性特征，TCE 需要对整个医疗团队进行专门且持续的培训。这包括护理人员、住院医师、临床助理、内科医生、药剂师、兼职人员和值班医生。肿瘤科病房团队在整个治疗周期中负责监测和管理患者，因此需要接受针对 TCE 相关不良事件（尤其是 CRS 和 ICAN 综合征）识别和管理的专项培训。

为确保在临床病情恶化或出现严重中毒时能够及时升级救治，应每年为重症监护反应小组（CCRT）、重症监护室（ICU）工作人员和急诊科人员提供复训。此外，复杂的神经毒性病例可能需要神经科医生会诊；因此，神经科医生应熟悉三氯乙烯（TCE）和碘化氯神经毒素（ICANS）的神经毒性特征，以支持准确评估和有效管理。一项关键挑战是确保急诊室（ER）和周边医院的其他工作人员接受充分的培训，以便识别和处理这些毒性反应。

患者和照护者

患者及其照护者应接受关于治疗方案和常见不良反应的全面教育，尤其应重点关注细胞因子释放综合征（CRS）和免疫相关神经营养不良综合征（ICANS）。教育内容应包括识别早期预警信号和症状，并提供明确的联系方式。患者还应接受详细的监测指导，包括何时以及如何检查生命体征，以及及时服用退烧药或地塞米松的指导。强烈建议患者记录症状日记，记录症状的发生、持续时间、严重程度以及任何干预措施，以便与医疗团队及时沟通并优化不良反应的管理。患者应获得一张卡片，用于提醒医护人员他们正在接受治疗性化疗（TCE）并强调相关风险。安大略省癌症护理中心（Cancer Care Ontario）或卑诗省癌症中心（BC Cancer）提供标准化的卡片，以确保一致性并促进在急诊护理环境中进行有效沟通（附录A，表A1）。患者支持计划也提供 tarlatamab 卡片（附录A，图A1）。

多学科护理模式：角色与职责

尽管各中心采用的护理模式有所不同（附录B，表A2），但安全有效地实施这些模式必须具备几个核心要素（表5）。附录C（图A2、图A3、图A4和图A5 ）提供了一些癌症中心成功采用的算法和方案，各机构可根据自身基础设施和可用资源进行调整。

表5. 安全使用 tarlatamab 的护理模式：关键要素。

在克罗斯癌症研究所，一位经验丰富的TCE（化疗联合治疗）护士协调员在整个流程中发挥着核心作用（见附录B，表A3）。该协调员负责审核治疗方案，向患者讲解潜在的毒性反应，例如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫相关神经营养不良综合征（ICANS），并与药物获取协调员和药房保持联络，以确保药物及时送达。此外，协调员还负责在必要时安排住院治疗、确认患者是否适合接受治疗、监测不良反应以及监督维持治疗需求。这种模式在减少低效环节和优化患者护理方面发挥了重要作用。其他中心可以借鉴类似的方法，以加强协调、确保对患者进行持续监测并优化TCE疗法的管理。

肿瘤科医生

一旦肿瘤科医生确定患者适合接受 tarlatamab 治疗，他们就负责监督后续的治疗步骤，确保解决几个关键问题（表5）。

治疗目标（GOC）的设定和放弃心肺复苏（DNR）状态必须在患者病历中讨论并记录，并明确注明在需要监测或处理可逆性治疗相关毒性时，是否仍适合入住重症监护室（ICU）。对于与 tarlatamab 相关的可逆性毒性，当临床需要且符合患者的治疗目标时，应给予患者全面的支持治疗，包括血管加压药和/或呼吸机支持。

另一个重要步骤是确保患者能够获得支持性治疗，并且不存在支持性治疗的禁忌症。例如，虽然并非所有患者都需要置入中心静脉导管，但对于静脉通路困难的患者，在逐步增加托珠单抗剂量之前置入经外周静脉置入的中心静脉导管（PICC）可能有助于确保在需要使用血管加压药时能够可靠地建立通路。一些中心还会进行结核病筛查，因为这可能会影响托珠单抗的使用决策；然而，筛查方法（例如结核菌素试验或γ-干扰素释放试验[IGRA]）因地区和人口统计特征而异。

在大多数中心，TCE 手术医嘱单中包含 CRS 和 ICANS 的监测和管理方案。这些方案应在患者评估和准备期间完成，同时还应记录患者的体能状态、合并症和肿瘤负荷，因为较高的肿瘤负荷会增加 CRS 的风险。在 DeLLphi-304 研究中，肿瘤负荷高（靶病灶最长径之和 [SLD]≥72 mm）的患者中，62% 发生了 CRS，而肿瘤负荷低的患者中这一比例为 51%。尽管这一差异看似不大，但肿瘤负荷高的患者通常临床状况更脆弱，与肿瘤负荷低的患者相比，他们可能更难耐受轻微的 CRS。

肿瘤科医生还应考虑在治疗前进行基线脑部影像学检查（CT 或 MRI），以便在出现神经系统症状时有助于鉴别 ICAN 和脑转移瘤。最后，应记录患者的基线氧气需求量，因为需要吸氧的患者发生 CRS 相关并发症的风险可能更高。

住院护理团队

在安大略省的一些医疗中心，tarlatamab 的递增剂量（C1、第 1 天、第 8 天和第 15 天，如有需要）在门诊进行，患者在每次给药后立即入院接受监测。魁北克省的一些医疗中心在住院病房满员时也采用这种方法，待上午晚些时候有空床位后再接收患者。这些差异凸显了了解各医院、中心或地区的本地工作流程和资源限制的重要性，以及保持持续沟通以优化患者就诊流程和医疗服务的重要性。

住院部的主要责任医师（MRP）因中心而异，包括住院医师、临床助理医师、肿瘤科全科医生（GPO）、普通内科医生或肿瘤科医生。医疗护理由多学科团队提供，以满足患者的医疗和支持需求。住院管理通常由主治肿瘤科医生（作为MRP或顾问）负责，并由护士、执业护士、专科医师、临床助理医师和/或住院医师提供支持（附录B，表A2）。

非工作时间值班安排各不相同，学术中心的肿瘤科专科医生或值班的内科/肿瘤科医生会提供支持。应通知CCRT/ICU和神经科团队注意可能出现CRS或ICANS风险的患者，以确保及时干预。由于并非所有中心都设有专门的CCRT团队，因此每种护理模式都应明确规定出现可能需要ICU级别护理症状的患者的首诊责任。

门诊管理

从住院治疗过渡到门诊治疗受多种因素影响，包括患者在 C1 阶段的耐受性、无严重毒性、充足的门诊监测资源以及患者社会支持的可靠性。

对于门诊管理，一些中心在工作时间内提供专门的肿瘤控制评估（TCE）支持，而另一些中心则依靠专科护士或执业护士。部分中心还设有门诊日间护理单元或支持性护理诊所，患者若出现细胞因子释放综合征（CRS）的体征或症状，可在此接受评估；然而，这些单元通常在下午4-5点左右关闭。下班后，患者应前往最近的急诊室。通常建议患者在前往急诊室前联系其肿瘤科团队，以便医生提前向急诊室工作人员进行简要介绍。这凸显了对急诊室工作人员进行针对性培训的必要性。患者还会收到卡片，并被告知在前往急诊室时向工作人员出示此卡，以确保获得及时、恰当的护理。

Tarlatamab实施和给药的实际考虑因素

图2总结了根据加拿大专家经验得出的 tarlatamab 实施和给药方面的实际注意事项。由于这些建议基于各个机构的实践和临床判断，医疗保健提供者还应参考产品说明书。

图2. tarlatamab 实施和给药的实际考虑因素。

评估门诊阶梯式给药方案的临床试验正在进行中，随着更多数据的获得，给药要求可能会有所变化。在实践中，安排给药时间也可能具有挑战性，尤其是在门诊环境中，输液时间可能与其他治疗时间冲突。病房和化疗日间护理中心之间充分的沟通对于确保治疗计划的协调性和连续性至关重要。

CRS 和 ICAN 的支持性护理和管理

为确保所有参与治疗的医护人员，包括急诊科工作人员，都了解潜在风险并能及时应对，一些医疗中心已将CRS和ICANS的相关信息纳入 tarlatamab 医嘱单和/或患者病历中（附录B，表A4）。附录C（图A4和图A5）详细介绍了CRS/ICANS的分级，并概述了护士和医生在疾病管理中的作用。需要注意的是，CRS被定义为一种全身性炎症反应，可导致任何器官功能障碍。

对于免疫相关神经系统疾病（ICANS），诊疗方案通常包括与神经科医生会诊后进行脑部影像学检查。一些中心对1-2级ICANS患者进行CT扫描，并将MRI用于必要的随访检查。入院时，护理人员通常会使用免疫效应细胞相关性脑病（ICE）评分来监测神经毒性。评估患者的书写能力是检测ICANS相关变化的一种实用可靠的方法；然而，如果患者存在读写或语言障碍，则可能需要依赖照护者的观察。在这种情况下，可以使用儿科ICE（pICE）评分，一些中心已经采用了该评分。

出院时使用地塞米松的实际注意事项

在某些情况下，医生可能会开具CRS治疗剂量的地塞米松（8毫克）作为居家用药。这种方法简便易行、经济有效，并且能够及早控制症状，尤其适用于居住地远离医疗中心或急诊室候诊时间较长的患者。患者应被明确告知，如果出现症状，应立即联系医疗团队；必须在医护人员的指导下服用地塞米松；并在服用后立即就医。虽然随身携带地塞米松可能有所帮助，但也存在潜在的弊端：如果患者到达急诊室时感觉好转，可能会被送回家。这凸显了对患者、照护者和急诊室工作人员进行清晰的宣教以及及时随访的重要性。

托珠单抗和阿那白滞素在常规实践中的应用

尽管DeLLphi-301研究报告显示托珠单抗的使用率较低（仅占CRS病例的5%），但CRS的中位持续时间较长，约为4天（四分位距，2-6天）。相比之下，参与此项研究的加拿大所有中心（除一家外）均早期使用托珠单抗，以帮助减轻CRS的持续时间和严重程度。通常在CRS从1级过渡到2级时考虑使用托珠单抗，因为早期干预可以减轻症状加重并促进患者尽早出院。

托珠单抗通常会提前预订并预留给接受TCE治疗的患者，以确保在需要升级治疗时能够立即获得该药物。医生还应确认卫星医院或附近的急诊科是否有托珠单抗可用。输注过程大约需要1小时，24小时内最多可重复3次（每8小时一次，最多4次），并需监测肝酶升高的可能性。在一些中心，如果两次给药后仍需进一步干预，则会改用重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素，该药已被证实可有效治疗难治性CRS，且通常可用。此外，根据安大略省癌症护理中心（CCO）的指南，在没有并发CRS的情况下，不建议将托珠单抗用于ICANS，因为它在脑脊液中无法达到有意义的药物浓度，理论上可能会加重ICANS。对于合并细胞因子释放综合征（CRS）的患者，应尽早考虑使用阿那白滞素（anakinra）。文献中报道的阿那白滞素剂量各不相同，具体剂量取决于临床情况。已有报道每日总剂量高达 400 mg，建议最低剂量为每日 100 mg。加拿大癌症协会（CCO）建议医生如有需要，可向经验更丰富的中心寻求建议。萨斯喀彻温省癌症机构已印制阿那白滞素医嘱单。目前的给药方案为：体重超过 50 kg 的患者每 12 小时皮下注射 100 mg，体重低于 50 kg 的患者每 12 小时皮下注射 2 mg/kg。如果按此方案治疗无效，医嘱单中会注明考虑将给药频率增加至每 6 小时一次。该医嘱单还明确指出，在治疗 CRS 时，应在接受两剂托珠单抗（tocilizumab）治疗后考虑使用阿那白滞素。

尽管支持托珠单抗联合TCE用于实体瘤预防性治疗的证据有限，但使用双特异性TCE药物 teclistamab 治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的经验表明，预防性使用托珠单抗可以降低CRS的发生率和严重程度，且出院后14天内无再入院病例。关于在接受 tarlatamab 治疗的患者中预防性使用托珠单抗的数据仍在不断更新，其使用应以临床判断为指导。在某些特定情况下，肿瘤科医生可以考虑对身体状况较差的患者进行预防性使用托珠单抗，例如需要吸氧的患者（即使是轻度低氧血症也可能造成严重后果）或患有心力衰竭或严重肾功能损害的患者，因为对于这些患者而言，避免CRS相关的低血压以及随后因静脉输液导致的体液超负荷尤为重要。

其他 Tarlatamab 不良反应的处理

据推测，味蕾细胞表达DLL3，而 tarlatamab 可能导致T细胞介导的这些表达DLL3的味蕾细胞的破坏，从而引起味觉障碍。在DeLLphi-301研究中，133例患者中有42例（32%）报告出现味觉障碍，中位发病时间为34天（四分位间距，21-51天）。在DeLLphi-304研究中，252例患者中有58例（23%）出现味觉障碍（43%为1级，15%为2级）。没有因味觉障碍而停止治疗的病例。

管理策略包括在治疗期间和治疗后使用冰块或冷饮来缓解症状（理论上是通过减少舌头对药物的吸收），保持良好的口腔卫生，定期咀嚼豆蔻，以及吸入丁香和柠檬的香气。还可以鼓励患者尝试不同、浓郁且复杂的口味食物。建议补充锌，以支持味蕾功能和再生，从而改善味觉障碍。患者可能会出现类似流感的症状和疲劳，尤其是在治疗的第一个月。这些症状可能令人痛苦，如果处理不当，可能会导致治疗中断。也观察到肝功能检查（LFTs）出现短暂升高；然而，需要将其与托珠单抗相关的升高区分开来。告知患者这些影响通常是暂时的，并且会消退，有助于减轻焦虑并鼓励他们继续治疗。

肿瘤负荷高的患者可能会经历剧烈疼痛。确保提供合适的镇痛药，包括阿片类药物，对于有效的疼痛管理至关重要。根据患者的个体需求制定疼痛管理策略可以提高患者的舒适度并改善整体治疗效果。

C2 及更高级别：监测

在资源有限的医疗体系中，实施复杂的治疗方案需要医疗服务提供者找到简化和优化门诊管理的策略。临床经验表明，tarlatamab 产品说明书中推荐的强化给药后监测可能并非总是必要的，尤其对于那些耐受剂量递增且未出现并发症的患者而言。现有数据还表明，CRS的风险在C2后降低，尤其是在既往无CRS病史的患者中。在DeLLphi-301研究中，完成C1阶段全部三次剂量递增治疗的患者在C2或之后均未出现CRS。值得注意的是，在C2或之后出现CRS的患者均漏服了C1阶段的一次或多次剂量，并在C2阶段重新开始治疗。

尽管一些中心在第 2 和第 3 个治疗周期仍严格遵循产品说明书，但随着经验的积累，鉴于第 2 个及以后周期发生细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫相关神经营养不良综合征 (ICANS) 的风险极低，其他中心已缩短了监测周期。从第 3 个治疗周期开始，一些中心已将全身治疗室的给药后监测时间缩短至仅 1 小时。然而，在获得更确凿的证据支持之前，建议谨慎行事。在后续治疗周期中，频繁的血液检查也可能不再必要，许多中心已过渡到每月一次的检查。

未来方向与适应

尽管目前的护理模式优先考虑患者安全和治疗方案的依从性，但仍存在一些后勤方面的挑战，包括门诊监测能力有限以及住院和门诊团队之间需要无缝协作。加拿大各中心正积极努力扩大 tarlatamab C1D15 监测及后续C1剂量治疗的门诊能力。这种不断发展的模式体现了对安全、协作和连续性的重视，并持续致力于简化门诊服务流程、提升患者体验、提高资源利用效率，以及实施由护士主导的低级别CRS或ICANS分诊方案，这些患者可能无需住院治疗。

正在进行的3期临床试验DeLLphi-304（二线小细胞肺癌）、DeLLphi-305（广泛期小细胞肺癌一线维持治疗）和DeLLphi-306（NCT06117774；局限期小细胞肺癌巩固治疗）正在评估缩短 tarlatamab 给药后门诊监测时间并加强居家和诊所监测的策略。将远程患者监测与可穿戴设备相结合，能够早期发现发热、低氧血症或低血压，从而有助于及时分诊和干预。

这项研究反映了加拿大一些已建立 tarlatamab 项目的中心早期实际应用经验，这些中心是经过精心挑选的。因此，该研究可能过度代表了那些拥有更完善的基础设施和多学科支持的高度专业化机构的实践经验。研究并未对不同治疗模式下的临床结果进行系统性或比较性评估，所描述的方法均基于观察性经验和专家意见。因此，某些工作流程可能无法直接应用于规模较小或资源较少的机构，需要进行本地化调整。尽管如此，本报告仍为寻求开发或完善自身实施方案的中心提供了实用资源，其中包含可借鉴的原则和实际应用经验，并可根据不同的临床环境进行调整。

尽管这项工作以加拿大医疗保健体系为基础，但其中描述的几个操作要素也广泛适用于其他医疗保健系统。系统特有的因素包括省级药物资助机制、区域转诊途径、专科肿瘤科室的可用性以及通过省级癌症机构协调的卫星中心的使用情况。相比之下，成功实施TCE的核心原则，例如早期多学科协作、标准化的CRS/ICANS方案、阶梯式给药途径、清晰的住院-门诊过渡、预先设定的资格标准、照护者教育以及快速获得免疫调节疗法，则具有跨司法管辖区的普遍适用性。这些基础要素可以根据不同的报销模式和机构结构进行调整，为TCE在实体瘤领域的国际推广应用提供实用的框架。

结论

本文所述的 tarlatamab 应用及各种治疗模式，凸显了积极主动的协调方法对于将新型疗法整合到临床实践中的重要性。在各个中心实施 tarlatamab 并没有统一的模式。具体方法取决于多种因素，例如住院结构（肿瘤专科病房还是普通内科病房）、肿瘤科值班服务、内科团队参与患者诊疗的意愿、同步放化疗（CCRT）的可用性以及能否获得专业的肿瘤医疗服务（执业护士、专科医师、住院医师、医师助理等）。尽管存在这些差异，tarlatamab 已在加拿大众多医疗机构安全应用。通过跨学科团队合作、标准化流程和以患者为中心的规划，癌症中心可以安全地提供这种创新疗法，同时应对诸如门诊监测、照护者支持以及不同医疗机构间的转诊等后勤方面的挑战。

随着医疗系统不断适应新型肿瘤药物，此类经验和模式对于在精准免疫治疗时代维持高标准的医疗服务、改善患者体验和优化治疗效果至关重要。持续的评估、真实世界学习以及工作流程的改进将确保这些方法保持可扩展性、高效性，并能适应不断变化的肿瘤细胞疗法（TCE）格局。尽管具体的实施路径会因医疗系统而异，但本文概述的临床和操作原则具有广泛的适用性，并可为 tarlatamab 和其他TCE在实体瘤治疗中的全球应用提供参考。