2026年3月5日发表于CANCER RESEARCH

介绍

RRAS 和 RRAS2 均属于 RAS 家族，该家族还包括 KRAS、HRAS、NRAS 和 MRAS。这些小 GTP 酶彼此之间具有约 55-60% 的氨基酸序列同一性，包括保守结构域。尽管它们在结构、效应分子结合以及激活相似的促生长通路方面具有相似性，但 RRAS 和 RRAS2 作为肺癌致癌驱动因子的作用仍有待阐明。此外，目前尚无获批的靶向 RRAS 或 RRAS2 的治疗策略。本文研究了肺癌中突变型 RRAS 和 RRAS2 的发生率及其靶向治疗的可能性。

方法

本研究对 2016 年至 202 4年间 MSK-IMPACT 测序的8488例非小细胞肺癌（NSCLC）病例进行了RRAS/RRAS2基因突变检测。利用病毒转导的cDNA，在Ba/F3、HEK-293T和永生化人肺细胞（HBEC）中构建了热点突变模型。通过在 Ba/F3 细胞中IL-3撤离以及在免疫缺陷小鼠（NSG）中形成肿瘤来评估致癌性。采用磷酸化蛋白质组芯片和Western blotting分析了蛋白质磷酸化情况。

结果

在 0.45% 的非小细胞肺癌（NSCLC）病例（38/8488）中发现了与 RAS Q61X 突变同源的 RRAS Q87L 或 RRAS2 Q72L 错义突变，并且这些突变与其他经典的 RTK-MAPK 致癌驱动基因互斥。与 RAS G12/G13 突变同源的 RRAS /RRAS2 突变的检出频率较低。RRAS Q87L 或 RRAS2 Q72L 的表达（而非 RRAS G38C/D 和 RRAS2 G23C （与RAS G12X同源））可刺激 ERK1/2、p90RSK 和 S6 的磷酸化。在Ba/F3 和 HBEC 细胞中， RRAS Q87L或RRAS2 Q72L 的表达可激活 MAPK 和 PI3K-mTOR 通路，并导致这些细胞发生转化。 MAPK 通路抑制剂，包括比美替尼（MEK1/2）、SCH772984 和乌利沙替尼（ERK1/2）以及RMC-6236（泛RAS），对表达 RRAS Q87L 或 RRAS2 Q72L 的细胞的生长抑制作用强于表达野生型对应基因的细胞。RMC-6236 在与 KRAS G12X 突变体研究中观察到的剂量相似的剂量下抑制 ERK1/2 和 S6 的磷酸化。然而，RMC-6236 并未抑制表达 RRAS Q87L 或 RRAS2 Q72L 的肺细胞中的AKT磷酸化。RMC-6236 治疗（10-50 mg/kg，每日一次）以剂量依赖的方式抑制 HBEC-RRAS Q87L 和HBEC-RRAS2 Q72L 异种移植瘤的生长。与体外结果类似，RMC-6236 处理的 HBEC-RRAS2 Q72 L - 异种移植肿瘤显示 ERK1/2 和 S6 的磷酸化减少，但 AKT 没有减少。

结论

RRAS Q87L和 RRAS2 Q72L是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中常见的、可靶向治疗的致癌驱动基因。表达RRAS Q87L 和 RRAS2 Q72L 的细胞在体外和体内均对目前已获批准和正在试验的疗法表现出敏感性，包括泛 RAS 抑制剂 RMC-6236（目前正在 RAS 突变型实体瘤患者中进行临床试验）。这项研究为将 RRAS/RRAS2 突变型肿瘤患者纳入未来 RAS 靶向治疗的临床试验提供了临床前证据。RMC-6236 对 PI3K-AKT 通路缺乏抑制作用，提示应探索联合治疗方案。