2026年3月5日发表于CANCER RESEARCH

Daraxonrasib (RMC-6236) 是一种口服生物利用度高的 RAS(ON) 多选择性三复合物抑制剂，可抑制 N、H 和 KRAS 的致癌突变型和野生型变体。在一项首次人体研究中，daraxonrasib 在 RAS 依赖性癌症患者中展现出可控的安全性和令人鼓舞的早期疗效。

对接受 daraxonrasib 单药治疗超过 3 个月且最终出现肿瘤进展的胰腺腺癌患者在 I 期临床试验结束时采集的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 样本进行分析发现，daraxonrasib 单药治疗获得性耐药的基因组特征均指向 RAS 通路的重新激活。这些特征包括突变型 KRAS 等位基因的扩增以及受体酪氨酸激酶 (RTK) 家族成员的改变，例如 ERBB2 / HER2 基因扩增以及 MET 突变和融合事件。

本文报道，在达拉西布治疗后，大多数亲代和 RAS(ON) 抑制剂单药治疗耐药的临床前模型中，多种RTK蛋白（包括HER2、HER3、MET和EGFR）的细胞表面表达均增加。达拉西布与靶向 RTK 的抗体药物偶联物（ADC）联合应用，可发挥两种治疗优势：深度抑制肿瘤内在的 RAS 通路，以及递送具有肿瘤减瘤活性的细胞毒性有效载荷。

我们利用胰腺腺癌的临床前模型表明，达拉西布与靶向HER2的ADC曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）联合应用，比达拉西布单药治疗具有更深层、更持久的抗肿瘤活性。在亲代和治疗后出现的 daraxonrasib 耐药Capan-1（KRAS G12V/12V）异种移植模型以及 KP-4（KRAS G12D/WT，MTAP Del，Myc Amp）异种移植模型中均观察到了这种增强的活性，在这些模型中，daraxonrasib 单药治疗有效后会出现治疗期间复发。我们还在PSN-1（KRAS G12R Amp，Myc Amp）模型中评估了 daraxonrasib/T-DXd 联合疗法。PSN-1 模型表现出较低的基线 HER2 表达水平，且在接受 daraxonrasib 治疗后，无论是急性期还是耐药期，均未观察到 HER2 诱导。与此特征一致，T-DXd 单药治疗无效，即使在亲代 PSN-1模型或 daraxonrasib 耐药的 PSN-1 模型中，加用 daraxonrasib 也仅带来微弱的获益。相比之下，KP-4 模型的一个显著特征是 MET 阳性且具有自分泌HGF信号通路。在这种情况下，daraxonrasib 与 MET 靶向药物（例如双特异性 EGFR-MET 抗体 amivantamab 或MET 靶向 ADC ABBV-399）联合使用，与各自的单药治疗相比，可产生更深层且更持久的抗肿瘤活性。

总的来说，这些临床前数据表明，daraxonrasib 介导的 RTK 上调为合理的、生物标志物驱动的组合创造了机会，并且进一步支持对这种组合进行临床评估，以此作为预防或克服新出现的耐药性的策略。