就在昨天（2026年3月9日），国家药监局（NMPA）发布了一份让不少国内药企彻底心凉的通告——《调出参比制剂目录品种清单（第四批）》。在这份名单中，曾经被寄予厚望的治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的明星药物——奥贝胆酸片（Ocaliva），被正式“除名”。

NMPA给出的理由极其直白，且宣判了死刑：“原研上市后研究结论明确缺乏确证的获益、且存在严重风险，无法支持奥贝胆酸用于境外已批准适应症的获益大于风险。”

这不仅仅是一个进口药在中国市场的水土不服，更是一场波及国内大批头部药企的“系统性大地震”。早在几个月前的2025年下半年，复旦张江就曾发布公告，其全资子公司耗时5年多、累计砸下约1.25亿元人民币研发的奥贝胆酸片首仿上市申请，被NMPA无情拒之门外。

全军覆没！1.25 亿研发打水漂？仿制药的“死亡笔记”？

而在这份“死亡笔记”上，还赫然列着恒瑞医药、正大天晴、科伦药业、泽璟制药（其3600万元研发费用已打水漂并中止项目）等一众医药界的大佬。

当老大哥们在同一个坑里集体“翻车”，我们不得不停下来审视：在这个曾经只要“抄作业”就能赚钱的仿制药赛道里，到底发生了什么？今天，我们就来拆解这场数亿元沉没成本背后的硬核逻辑。

剥开迷雾：从“重磅炸弹”到“撤市弃子”的数据血泪账

要看懂国内这些大佬们是怎么踩雷的，我们必须先看看被他们当成“金科玉律”的原研药——美国Intercept公司研发的奥贝胆酸，是如何从神坛跌落的。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）虽然是一种罕见的自身免疫性肝病，但在国内的诊断率正逐年攀升（2022年患病率已达21.05例/10万人），患者多为40岁以上女性，如果不加以干预，最终会走向肝硬化甚至肝衰竭。几十年来，医学界治疗PBC的一线武器只有熊去氧胆酸（UDCA）。但遗憾的是，有相当一部分患者对UDCA不耐受或应答不佳。

2016年，奥贝胆酸横空出世，作为近20年来首个获批的PBC二线治疗创新药，它被FDA授予了“加速批准”。它就像是给无药可用的患者打了一剂强心针，也让国内敏锐的药企们嗅到了巨大的商业金矿。

但魔鬼，往往藏在“加速批准”的妥协里。

当年FDA之所以给奥贝胆酸开绿灯，是基于其在二期临床中展现出的替代终点（Surrogate Endpoints）数据——它能显著降低患者体内的碱性磷酸酶（ALP）和胆红素水平。这就好比一个学生在期中考试（替代终点）考得不错，学校（FDA）就提前给他发了毕业证（上市许可），但条件是：你必须在随后的期末大考（上市后确证性临床试验）中，证明你确实具备真才实学——也就是真的能降低患者死亡率、延缓肝衰竭或减少肝移植的需求（临床终点）。

可惜，奥贝胆酸没能扛住期末考试。

• 2017-2018年的安全亮红灯：上市没多久，FDA就接到了多起严重肝损伤甚至死亡的报告。2018年，FDA直接祭出了最严厉的“黑框警告”，限制其在肝硬化PBC患者中的使用。

• 确证性试验（COBALT研究）折戟：据公开数据显示，旨在证明其长期临床获益的COBALT试验最终未能达到主要终点。换句话说，虽然化验单上的指标好看了，但患者并没有因此活得更久或过得更好，甚至在晚期肝病患者中，它加速了肝脏功能的恶化。

• 2023-2025年的全球大撤退：数据一出，监管的铁拳随之落下。2024年9月，欧洲EMA正式撤销其上市资格；2025年9月，FDA全面叫停其临床试验，迫使Intercept主动将其从美国市场撤出。

原研药全面溃败，国内的仿制药企们却已经收不住脚了。从米内网和公开信息整理的进度来看，在2025年8月至10月期间，正大天晴、复旦张江、恒瑞等企业密集收到了NMPA的“不予批准”通知件。这种高度集中的“宣判”，用直白的数据向行业宣告了“盲目跟跑”的巨大代价。

2025年8–10月：企业密集拿到通知件，通知日期高度集中（8/01、9/01、10/10、10/11 ）。

来源：米内网

整理：药闻天下

底层逻辑：“抄作业”遇到原题出错，监管的底线保卫战

如果说原研药撤市是表象，那么NMPA此次彻底将奥贝胆酸调出参比制剂目录，则向业界传递了一个极为深刻的底层监管逻辑：对原研药的盲目信任时代，已经彻底终结。

在传统的仿制药研发语境里，核心逻辑是“证明我跟原研药一模一样”。药企们砸下数千万乃至上亿元，做体外溶出、做体内生物等效性试验，只要证明我的药在人体内的吸收速率、血液浓度和原研药没有统计学差异，就能顺理成章地获批上市。这种逻辑成立的前提是——原研药（参比制剂）本身必须是绝对安全、有效的金标准。

但奥贝胆酸案戳破了这个神话。

正如NMPA拒绝复旦张江时给出的合规逻辑：“奥贝胆酸片作为参比制剂在境外仅获附条件批准，尚无常规上市许可……目前可获得资料无法充分满足三类仿制药按常规批准的技术要求。”

这句话翻译成大白话就是：你抄作业抄得很认真，字迹也一模一样，但不好意思，原题本身就是错的。

皮之不存，毛将焉附？

当原研药的“获益—风险”天平已经倾斜，其有效性甚至被全球权威监管机构推翻时，仿制药做得再逼真，也只是复制了一个风险放大器。监管机构不可能让国内患者去承担未经确证的临床风险。

这背后反映出的是药政监管的成熟与冷峻。针对境外“附条件批准”的药物，国内监管正在建立一道防火墙。以往那种“国外一获批，国内赶紧仿”的短平快商业模式，正在遭遇史无前例的挑战。

行业内的顶尖分析师们对此早有警觉：“立项组必须把危险信号作为硬门槛，不能再有‘舍不得沉没成本’的赌徒心理。”当原研药在海外遭遇说明书黑框警告、适应症大幅收窄、甚至在真实世界研究中出现高风险亚组时，国内的仿制药企必须立刻按下暂停键，重新评估立项的底层逻辑。