前言
随着精准医学的发展，基因检测已成为HR+/HER2-乳腺癌个体化治疗的核心环节。合理运用基因检测技术，识别关键基因变异，是制定有效治疗策略、改善患者预后的关键一步。为此，医脉通特邀天津医科大学肿瘤医院郎荣刚教授从临床实践出发，系统梳理基因检测在HR+/HER2-乳腺癌中的应用全景，旨在将分子数据转化为切实的患者获益。
明晰路径，精准决策——基因检测的临床实践思路
在临床实践中，基因检测的有效开展可遵循“人群分层—检测时机—技术选择—治疗匹配”四步策略，以实现精准诊疗目标。
首先，应明确检测人群与临床需求。例如，早期乳腺癌患者可借助21基因、70基因等多基因检测工具评估预后与辅助治疗获益[1]；晚期乳腺癌患者可通过体系或胚系基因突变分析，实现精准分型、定位靶点并揭示耐药机制，进而指导后续药物选择[2]；此外，对有遗传风险的患者，应开展遗传咨询与BRCA1/2等遗传性突变检测，以制定个体化的肿瘤防控策略[3]。
其次，合理规划检测时机与内容。例如，结合PIK3CA基因检测的预测及预后价值，早期乳腺癌患者在有条件的医院，可尝试进行PIK3CA基因突变检测[4]；晚期乳腺癌患者则建议尽早并可在病程中多次进行基因检测，旨在识别PIK3CA、AKT1、PTEN等潜在治疗靶点以指导个体化用药，同时动态捕捉ESR1、HER2等耐药相关基因的变化，为临床策略调整提供依据[5]。
第三，结合样本类型与临床目标选择适宜技术。如二代测序（NGS）或PCR，通常优先获取肿瘤组织样本，在不可及时亦可采用血液或脑脊液等体液循环肿瘤DNA（ctDNA）作为有效补充。
最后，依据基因检测报告结果匹配相应靶向治疗。例如，检测到PIK3CA/AKT1/PTEN等PI3K/AKT信号通路变异，可指导使用AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群或PIK3α抑制剂伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群方案等新型靶向治疗，真正实现“因患施治、因变施策”的精准医疗目标。
化信息为策略——关键基因变异与临床应对路径
PIK3CA/AKT1/PTEN是PI3K/AKT信号通路中的重要调控分子。在HR+/HER2-乳腺癌中，该通路的基因异常普遍存在，数据显示[6]，在中国该人群中PIK3CA/AKT1/PTEN的总体变异率高达57.0%，其具体构成为：PIK3CA变异率为45.2%，AKT1变异率为7.7%，PTEN变异率为8.4%。这些变异可导致PI3K/AKT信号通路异常激活，进而促进内分泌治疗耐药的发生与疾病进展。
国内外共识均建议HR+/HER2–晚期乳腺癌患者在诊断晚期疾病或疾病进展时，进行该通路相关基因检测[7-9]。在技术选择上，NGS具备高灵敏度、特异性及覆盖广泛的优势，能够为患者提供更全面的分子特征分析；在NGS因成本或可及性受限时，可将PCR检测作为备选方案。
一旦检测到相关突变，即可能成为后续靶向治疗的“航标”。基于CAPItello-291 III期研究[10]的阳性结果，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群已成为此类耐药患者的重要选择。该研究旨在评估该联合方案在既往接受过芳香酶抑制剂治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效，其结果显示，对于存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的群体，卡匹色替联合氟维司群方案将mPFS较氟维司群单药组的3.1个月显著延长至7.3个月（图1），且在CDK4/6抑制剂经治人群中mPFS获益是对照组的近3倍（5.5个月vs 2.0个月）[11]。此外，PI3Kα抑制剂（如伊那利塞）与mTOR抑制剂（如依维莫司）也为该通路异常的患者提供了其他靶向治疗选择。其中，III期INAVO120研究显示，针对PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，PI3Kα抑制剂伊那利塞联合哌柏西利与氟维司群，可显著延长mPFS至17.2个月，相较于哌柏西利和氟维司群组的7.3个月，疾病进展或死亡风险降低58%[12]。
图1：伴有AKT通路改变（PIK3CA/AKT1/PTEN）的患者，接受卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群的PFS[10]
ESR1基因编码雌激素受体α，其突变多为内分泌治疗压力下产生的典型获得性耐药机制。在初治患者中其检出率较低，但随着内分泌治疗时间延长和治疗线数增加，突变率呈现上升趋势。晚期乳腺癌患者尤其是芳香化酶抑制剂经治者中ESR1突变率可升至20%～50%[5]。
因此，对于内分泌治疗复发或进展的晚期/转移性患者，常规进行ESR1突变检测具有明确的临床价值[13]。NGS或微滴式数字PCR（ddPCR）是检测该突变的优选平台，其中液体活检首选ctDNA检测，尤其适合对耐药突变进行动态监控。
在治疗上，新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）为该类患者带来了新的选择。EMERALD III期研究证实[14]，在既往接受内分泌+CDK4/6抑制剂治疗≥12个月的患者中，Elacestrant相比标准内分泌单药治疗，能为ESR1突变患者带来显著的PFS获益（图3）。
图3：在ESR1突变且转移阶段曾接受内分泌+CDK4/6抑制剂治疗≥12个月的患者中，Elacestrant与标准治疗（SOC）的PFS对比[14]
BRCA1/2是重要的肿瘤抑制基因，其胚系突变可导致遗传性乳腺癌易感。携带此类突变的人群乳腺癌患病风险较普通人群提高10~20倍[3]。在HR+/HER2-乳腺癌患者中，虽然BRCA1/2突变率相对较低（4%），但因该亚型占整个乳腺癌人群的70%，其数量不可忽视。这类患者通常发病年龄更轻，肿瘤侵袭性更强，预后相对更差。进行BRCA1/2检测不仅关乎患者自身的治疗决策，也对其家族的癌症风险评估和预防管理至关重要。
BRCA1/2胚系突变检测强烈推荐用于有相关家族史、确诊年龄＜50岁、以及三阴性乳腺癌（TNBC）等人群，目前NGS是其主流检测技术[3]。
从治疗角度看，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是目前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗选择，但相关注册研究均未预设针对胚系BRCA突变的亚组分析[3]。而BRCA1/2突变所导致的“同源重组修复缺陷”使肿瘤细胞可能对DNA损伤药物更为敏感[15]。
除上述基因外，HR+/HER2-乳腺癌中还涉及MAP3K1、TP53、ATM、CDH1等基因突变[16-18]，以及TTC6::MIPOL1、KAT6B::ADK等基因融合[19]。这些变异虽发生率较低，但对理解肿瘤发生的生物学机制及开发靶向治疗具有重要价值。随着研究深入，精准治疗的焦点也从单一的基因靶向，拓展至对蛋白表达异常及信号通路失调等多维层面的综合干预。目前，针对Trop-2[18]、HER3[20]等高表达靶点的抗体药物偶联物正处于不同的研究阶段；JAK/STAT、Wnt/β-catenin等信号通路的靶向抑制剂、免疫调节剂及基因编辑等新疗法，也有望进一步拓展基因组学指导精准治疗的临床应用前景[5]。
表1：乳腺癌精准诊疗相关生物标志物及其推荐级别[15]
声明：以上指南内容涉及未获批产品/适应证，阿斯利康不推荐任何未获批药品/适应证的使用。
小结
基因检测正逐步成为HR+/HER2-乳腺癌全程管理的重要组成部分。从PIK3CA/AKT1/PTEN、ESR1到BRCA1/2，不同基因变异对应不同治疗策略。临床医生应结合患者具体情况，合理选择检测技术与时机，将基因报告转化为治疗决策，有望真正实现“一人一策”的精准医疗。
郎荣刚 教授
天津医科大学肿瘤医院
天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室 主任医师
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专业委员会常委、乳腺癌专业委员会委员、肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委、多学科诊疗学组副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
天津市抗癌协会肿瘤病理专业委员会常委、乳腺癌专业委员会委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常委
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会常委
审批编号：CN-177795
有效期至：2027-02-05
本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
编辑：dana
审校：郎荣刚教授
排版：Ocean
执行：Squid
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