近年来，肿瘤治疗领域持续向精准化与个体化深入发展。免疫治疗的出现改变了多种晚期恶性肿瘤的治疗路径，尤其是在胃癌领域。随着临床对疗效与安全性平衡的要求持续提升，突破现有免疫单抗治疗瓶颈、提供患者长期获益，已成为学界与临床共同关注的核心议题。在这一背景下，针对肿瘤微环境中多重免疫抑制通路的协同干预，逐渐展现出潜在协同价值，相关创新药物的研发及临床验证正推动治疗范式从单一靶点阻断向多机制整合演进。
令人振奋的是，2026年1月7日，基于III期RELIGHT研究（又名SHR-1701-Ⅲ-307研究）的亮眼结果，中国原研PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白瑞拉芙普α注射液（商品名：艾泽利）正式获得中国药品监督管理局（NMPA）批准，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的一线治疗。值此之际，医脉通特邀该研究的研究者——辽宁省肿瘤医院张敬东教授，围绕瑞拉芙普α在晚期胃癌中的疗效与安全性、独特作用机制展开深入探讨，并展望中国创新药研发趋势，以期为临床实践提供参考与指导。
理念引领，策略升级
免疫治疗应聚焦PD-L1 CPS≥1患者
张敬东教授
免疫治疗已成为晚期胃癌一线治疗的标准方案。随着精准治疗时代的到来，如何精细筛选免疫获益人群、进一步提升治疗获益，成为当前临床实践的核心关注点。
PD-L1表达水平是胃癌免疫治疗的关键生物标志物。多项大型III期研究表明，免疫治疗需对获益人群进行精准分层。2024年，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）裁定，PD-1抑制剂的临床应用应聚焦PD-L1 CPS≥1患者；2025中国CSCO指南、NCCN指南也均明确根据HER2阴性胃癌患者的PD-L1 CPS分层对免疫检查点抑制剂做不同等级的推荐应用。国际权威机构和指南均强调“人群筛选”是提升免疫治疗获益的关键，免疫治疗应精准锚定PD-L1 CPS≥1患者，推进免疫治疗从“广谱”到“精准”转变。
在此背景下，PD-L1规范化检测与判读亟待进一步普及，PD-L1 CPS≥1患者群体的临床证据与细分数据仍需持续积累。当前，晚期胃癌治疗已迈入二代双抗免疫治疗阶段，新药研发进展迅速。以PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白瑞拉芙普α为例，其已经正式获批胃癌一线治疗适应症，RELIGHT研究及其亚组分析为不同PD-L1表达水平及伴有高风险因素的胃癌患者提供了扎实的中国循证医学依据，为胃癌免疫治疗的精准化发展奠定了重要基础。
循证夯实，数据支撑
瑞拉芙普α可成为PD-L1 CPS≥1患者的一线治疗新选择
张敬东教授
RELIGHT研究是一项由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任leading PI的多中心、随机对照、双盲、III期临床研究，在全国64家中心开展，旨在探索瑞拉芙普α联合化疗在HER2阴性不可切除GC/GEJC一线治疗中的疗效和安全性。基线特征分析显示，该研究的纳入标准涵盖了高龄、腹膜转移及肝转移等高危患者，更接近中国胃癌真实临床分布，也使研究结果更具现实指导意义1。
瑞拉芙普α带来生存提升与耐受改善的双重获益
疗效结果显示，对于ITT人群，瑞拉芙普α联合化疗的中位总生存期（mOS）可达15.8个月，较对照组（安慰剂联合化疗）延长4.6个月，HR=0.66，死亡风险降低34%1。
值得关注的是，在PD-L1 CPS≥1患者中，瑞拉芙普α联合化疗方案的试验组生存获益趋势更明显，其mOS高达16.7个月，较对照组提升6.4个月（HR=0.57，95%CI：0.45-0.71），死亡风险降低43%；中位PFS（mPFS）达7.1个月，较对照组延长1.6个月（HR=0.51，95%CI：0.42-0.66），疾病进展或死亡风险降低49%2。此外，试验组的ORR达55.4%，较对照组（33.1%）提高了22.3%；中位DoR（mDoR）达8.6个月，较对照组（5.3个月）延长了3.3个月2。
图1 RELIGHT研究PD-L1 CPS≥1患者的OS结果
安全性分析显示，瑞拉芙普α整体安全性良好，治疗相关不良事件（TRAE）发生率低于对照组，≥3级TRAE的发生率较对照组仅增加3.6%，与同类研究相比差值最低，实现风险降级3。
总体而言，在RELIGHT研究中，瑞拉芙普α展现出显著的疗效优势、良好的安全性，为HER2阴性PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者提供了一线优选免疫方案。
双抗升级，协同增效
中国原研二代免疫药物构筑胃癌治疗新体系
张敬东教授
以PD-1/PD-L1信号通路为作用靶点的免疫检查点抑制剂已重塑肿瘤的治疗格局，在胃癌等多个癌种中获批用于晚期一线治疗，但受限于肿瘤微环境（TME）中存在的多重免疫逃逸机制，当前免疫治疗整体客观缓解率和长期疗效仍存在瓶颈，原发或继发性耐药普遍存在。
PD-1/PD-L1与TGF-β通路被认为是两条互补的免疫逃逸机制，协同增效。其中，肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，可抑制T细胞受体（TCR）介导的信号转导，诱导T细胞耗竭、凋亡或失能，削弱抗肿瘤免疫反应。TGF-β则是肿瘤内普遍存在的免疫压制阀门：一方面TGF-β直接或间接的抑制T细胞增殖与活性；另一方面，TGF-β通过驱动肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）活化和基质沉积，阻断T细胞的浸润，使肿瘤组织周围逐步形成物理与生物信号双重排斥的免疫抑制微环境。因此，将TGF-β通路抑制与免疫检查点阻断相结合，成为突破免疫屏障、提升免疫治疗响应的重要突破口。
瑞拉芙普α作为一种PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白，为上述双重抑制策略提供了机制层面的创新实现路径。该药物由抗PD-L1 IgG4单克隆抗体阿得贝利单抗与TGF-βRII的细胞外结构域融合而成，在阻断PD-L1与PD-1结合的同时，捕获游离TGF-β，阻止其与天然受体结合，实现双通路抑制。
得益于独特的作用机制与分子结构，瑞拉芙普α可作用于肿瘤免疫循环的多个节点，突破免疫抑制性TME，实现协同增效：瑞拉芙普α通过抑制PD-L1，解除免疫刹车，实现T细胞的启动与激活；通过抑制TGF-β通路，促进效应T细胞的增殖与活化，同时抑制CAFs活性及功能，促进CD8+ T细胞浸润到肿瘤实质，实现更强肿瘤杀伤作用4,5。
图2 瑞拉芙普α靶向PD-L1和TGF-β通路的作用机制
增效减毒，生存护航
瑞拉芙普α聚焦骨髓保护，提升患者生活质量与治疗信心
张敬东教授
ASCO制订的“ASCO晚期肿瘤治疗方案价值评价”或ESMO制订的“ESMO-MCBS晚期肿瘤治疗方案价值评价”在纳入OS指标外，均强调将安全性和生活质量作为方案临床获益的评估维度之一。瑞拉芙普α在此框架下展现出卓越的综合价值：其在提供优异疗效的同时，具备良好的安全性与独特的潜在骨髓保护作用，高度契合现行治疗方案的价值导向，有望为患者带来更优的生存获益与治疗体验。
瑞拉芙普α具有潜在骨髓保护作用与良好的安全性
在免疫联合化疗的临床实践中，血液学毒性往往是导致剂量降低与治疗依从性下降的关键因素。RELIGHT研究安全性数据提示，瑞拉芙普α联合化疗方案不仅未引发额外血液学风险，反而显著降低了化疗相关的骨髓抑制。研究中，任意级别血小板计数降低、中性粒细胞计数降低和白细胞计数降低的发生率分别下降了8.6%、10.1%和11.2%3,6。这表明，瑞拉芙普α具有良好的安全性与骨髓保护潜力，可减少化疗相关骨髓抑制，提高患者治疗依从性，保证患者足剂量足疗程完成治疗。
图3 试验组与对照组的血小板计数降低发生率
图4 试验组与对照组的中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低发生率
瑞拉芙普α显著改善患者的生活质量
在生活质量方面，与对照组相比，瑞拉芙普α联合化疗可显著延缓患者症状恶化，首次出现症状恶化的时间延长5.1个月7。此外，该方案亦能有效延缓胃癌相关症状（如恶心、呕吐、反流）首次出现的恶化时间（分别延长3.0个月、3.0个月、3.3个月）7，从而改善患者总体健康状况，提升其生活质量。
总体而言，RELIGHT研究显示，瑞拉芙普α联合化疗不仅整体安全性良好，而且可减少化疗相关骨髓抑制，并提升患者生活质量，改善总体健康情况。通过增效和减毒，瑞拉芙普α在疗效和安全性方面达成了更优平衡。
本土引领，全球回响
中国免疫创新方案推动全球治疗理念革新
张敬东教授
近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗在胃癌领域展开了广泛应用，其迅猛发展革新了胃癌的整体治疗格局。与此同时，更为深入的机制探索进一步启迪了免疫治疗的优化思路。研究显示，除PD-1/PD-L1以外，还有多条信号通路参与肿瘤细胞的免疫逃逸，研发靶向这些通路的双抗或将突破PD-1/PD-L1单抗的治疗局限，实现免疫升级。
基于这一思路，全球针对双抗的研发正如火如荼，现已有17个二代双抗药物上市。在这一领域，我国同样不甘人后，目前国内已有5个二代双抗药物获批上市，其中2个为自主研发。特别是在胃癌领域，除已上市的卡度尼利单抗和瑞拉芙普α之外，另有多款药物正处于临床试验阶段，行业整体发展之势蓬勃。
对于尚处于临床研究阶段的70余种在研双抗，TGF-β是最为热门的靶点之一，全球首个获批上市的PD-L1/TGF-β双抗瑞拉芙普α代表着中国创新药物开始领跑全球，这标志着我国在二代免疫治疗药物的研发中已逐步建立起国际影响力，并为全球肿瘤治疗格局注入了来自中国的创新力量。
随着瑞拉芙普α等国产原研药物的问世，我国在创新型药物领域的话语权越来越大，这不仅推动中国方案逐渐获得国际认可，也增强了我国在全球肿瘤治疗研发体系中的参与度和引导力。我们有理由相信，未来中国方案将更为深刻的影响癌症治疗格局，进一步造福全球肿瘤患者！
张敬东 教授
主任医师、博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院副院长
CSCO结直肠癌专家委员会常委
辽宁省抗癌协会常务理事
辽宁省医学会肿瘤学分会副主任委员
参考文献：
1. Lin Shen, et al.2024 ESMO LBA60.
2. Lin Shen, et al. 2025 ESMO Asia.Poster 298P.
3. Peng Z, et al.2025 ASCO-Gl. Rapid Oral 335.
4. Batlle E, et al.lmmunity.2019;50(4):924-940.
5. Chen Ds, et al.lmmunity. 2013;39(1):1-10.
6.ClinicalTrials官网：https://clinicaltrials.gov/ct2/shoW/NCT04950322
7. Peng Z, et al. 2025 ESMO.Poster 2108P.
审批编码：TG - 肿瘤-胃肠食管SHR-1701: PD-L1/TGF-βRII - 1533 - 2028-01
撰写：Rosewei
审校：Amaia
排版：Leo
执行：Squid
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