2025年10月22日发表于Oncology Research

摘要

组织非特异性疗法的不断发展，改变了肿瘤治疗的格局。这类疗法并非基于组织来源，而是基于特定的基因突变来靶向恶性肿瘤。本文旨在探讨包括帕博利珠单抗、多塔利单抗、拉罗替尼、恩曲替尼、瑞波替尼、达拉非尼联合曲美替尼、塞帕替尼和曲妥珠单抗德鲁西替康在内的组织非特异性疗法的影响、安全性及挑战。随着治疗手段的不断丰富，了解这些疗法如何真正造福患者，并克服阻碍其更广泛应用的障碍至关重要。尽管这些疗法已在多种癌症类型中显示出疗效，但仍存在诸多挑战，例如克服肿瘤内异质性和耐药机制等降低疗效的难题。我们探讨了泛组织学生物标志物的出现，例如新抗原负荷，以及相关试验的最新进展和试验策略，旨在优化患者选择，同时支持更广泛地开展生物标志物检测。总而言之，这些见解强调了组织非特异性疗法在精准肿瘤学中的变革性作用，同时也强调了持续开展研究以优化其应用并克服当前障碍的必要性。

1. 引言

组织非特异性疗法代表了肿瘤学领域的一项突破性变革，它标志着癌症治疗不再局限于肿瘤的组织来源。相反，这些疗法着重于疾病的分子和遗传特征。过去，治疗方案主要依据肿瘤的位置，这往往导致罕见或难治性癌症患者的治疗选择有限甚至无药可医（图1）。然而，基因组学和精准医学的进步改变了这一现状。通过靶向各种癌症共有的遗传驱动因素，这些疗法着眼于肿瘤生长的机制而非其物理位置，为患有复杂多样癌症的患者带来了新的希望。

图1. 组织学驱动的癌症治疗靶向与组织无关的癌症治疗靶向（精准肿瘤学）。历史上，肿瘤治疗主要依据肿瘤组织学特征。然而，肿瘤非特异性疗法则基于共同的生物标志物（例如突变或融合）来靶向治疗癌症，而无需考虑其组织来源。篮式试验在评估此类疗法对不同癌症类型的疗效方面发挥着至关重要的作用，从而为患者（包括那些可能无法接受靶向治疗的罕见恶性肿瘤患者）拓展了治疗选择。

这一进展主要得益于两种策略：靶向治疗和免疫疗法。靶向治疗旨在抑制对肿瘤生长和存活至关重要的特定分子改变，例如突变、基因融合或过表达蛋白。例如，拉罗替尼和恩曲替尼等药物可阻断神经营养酪氨酸激酶（NTRK）融合，而达拉非尼和曲美替尼则可抑制BRAF V600E突变癌症中的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。通过精准靶向癌症的遗传驱动因素，这些疗法通常比传统化疗更有效，且副作用更少。

另一方面，免疫疗法利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。免疫检查点抑制剂，例如帕博利珠单抗和多塔利单抗，能够阻断肿瘤用于逃避免疫检测的通路，例如程序性死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1)。这些疗法通过重新激活T细胞，使免疫系统能够识别并攻击癌细胞。免疫疗法在具有高免疫原性的肿瘤中取得了显著疗效，例如那些以微卫星不稳定性高(MSI-H)或肿瘤突变负荷高为特征的肿瘤。

尽管这些方法的作用机制各不相同，但它们有一个共同的目标：通过靶向癌症生物学来改善患者的预后。靶向治疗阻断肿瘤生长所需的通路，而免疫疗法则恢复免疫系统的防御能力。这些进展促成了2017年帕博利珠单抗获批用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）癌症，这标志着一个关键时刻，预示着治疗策略正从单纯基于解剖学分类转向以生物标志物为导向的治疗。

2. 免疫疗法：癌症治疗的组织非特异性靶向治疗

2.1. MSI-H-实体瘤

错配修复系统利用多个基因，包括mutL同源物1(MLH1)、mutL同源物2(MSH2)、mutL同源物6(MSH6)和减数分裂后分离增加2(PMS2)，来修复DNA复制过程中产生的错误。错配修复(dMMR)系统的缺陷会导致高突变率，即DNA微卫星不稳定性。持续无法纠正这些错配会导致受影响的DNA中引入更多错误，这些错误可能成为开发新型化疗药物的潜在靶点。

2.1.1. 帕博利珠单抗治疗MSI-H实体瘤

帕博利珠单抗是首个获得FDA批准的、基于特定基因标记而非肿瘤位置（图2）的跨多种癌症类型发挥作用的疗法，它彻底改变了癌症治疗。然而，帕博利珠单抗主要靶向MSI-H或dMMR肿瘤。KEYNOTE试验的主要终点是根据RECIST标准评估的客观缓解率（ORR），以及包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）在内的多个次要终点。如表1所示，关键性KEYNOTE试验的证据表明其疗效显著，在包括结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌在内的15种不同肿瘤类型中，客观缓解率（ORR）高达39.6%（表1）。更令人瞩目的是，非结直肠癌的ORR高达46%，凸显了帕博利珠单抗的广泛应用潜力。此外，该疗法在78%的患者中取得了持续超过六个月的持久疗效，其中一些患者甚至完全缓解。

图2. FDA批准的组织非特异性癌症靶向治疗。FDA共批准了8种肿瘤非特异性疗法，涵盖9种不同的适应症。图中总结了批准年份、临床试验、疗效人群的患者人数以及促成批准的客观缓解率（ORR）。这些疗法包括免疫疗法，例如PD-L1抑制剂、帕博利珠单抗和多塔利单抗。帕博利珠单抗获批用于dMMR/MSI-H和TMB-H癌症，而多塔利单抗获批用于dMMR癌症。针对致癌融合基因的靶向治疗包括用于NTRK融合基因的拉罗替尼和恩曲替尼，以及用于RET融合基因的塞帕替尼和瑞波替尼。达拉非尼（BRAF抑制剂）和曲美替尼（MEK抑制剂）是首个获批的基于生物标志物的联合治疗方案。最后，曲妥珠单抗德鲁替康是一种靶向HER2阳性实体瘤的抗体药物偶联物，该药基于三项临床试验获得批准。肿瘤非特异性疗法的持续研发凸显了以生物标志物为导向的精准肿瘤学的发展趋势，为不同癌症类型的患者拓展了治疗选择，随着研究的深入，预计未来将涌现出更多靶向疗法。注：BRAF，v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1；dMMR，DNA错配修复缺陷；FDA，美国食品药品监督管理局；HER2，人表皮生长因子受体2；MEK，丝裂原活化细胞外信号调节激酶；MSI-H，微卫星不稳定性高；NTRK，神经营养酪氨酸受体激酶；n，患者人数；ORR，客观缓解率；RET，转染过程中重排；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TMB-H，肿瘤突变负荷高。

表1. FDA批准的不区分组织靶向的癌症治疗药物总结。

帕博利珠单抗的作用机制是阻断T细胞上的PD-1受体，阻止其与配体PD-L1和PD-L2相互作用。这种机制被称为免疫检查点阻断，能够重新激活免疫系统识别和攻击癌细胞的能力，这是免疫疗法的标志性特征。尽管帕博利珠单抗的益处已得到充分证实，但它也并非没有挑战。免疫相关不良事件（irAEs）如结肠炎、肺炎和内分泌疾病等可能发生，但通常可以通过及时治疗得到控制。

尽管帕博利珠单抗疗效显著，但仍存在一些局限性。由于原发性脑肿瘤独特的微环境和复杂的遗传特征，其疗效有限。此外，MSI-H状态的基因组检测费用高昂，可能使部分患者难以获得治疗。尽管如此，帕博利珠单抗仍是肿瘤学领域的一个重要里程碑，展现了免疫疗法在治疗特定生物标志物定义的癌症方面的潜力。

2.1.2. 多塔利单抗治疗MSI-H实体瘤

Dostarlimab是一种IgG4单克隆抗体，其作用机制与pembrolizumab类似，均靶向并抑制PD-1/PD-L1通路。Dostarlimab在癌症治疗领域取得了显著进展，尤其适用于MSI-H或dMMR特征的肿瘤患者。KEYNOTE-158和PHAEDRA研究显示，单克隆抗体在子宫内膜癌(EC)患者中展现出令人鼓舞的结果。基于这些研究数据，FDA于2021年批准了dostarlimab上市，用于治疗晚期或复发性子宫内膜癌，为治疗选择有限的患者提供了亟需的治疗方案。

GARNET试验凸显了该药物在不同阶段和不同队列的实体瘤中的疗效，表明其不仅可用于治疗晚期/复发性子宫内膜癌，还可用于治疗结直肠癌和其他实体瘤。该试验所有队列的总体客观缓解率（ORR）为41.6（95%置信区间（CI）：34.9–48.6）。该缓解率与帕博利珠单抗的缓解率相当，部分患者甚至获得了长期缓解。在其他治疗失败的难治性病例中，该药物的成功凸显了多斯利单抗在满足肿瘤学领域未满足需求方面的潜力。然而，目前大多数数据集中于子宫内膜癌，尽管早期研究结果表明该药物可能对多种肿瘤类型有效，但仍需进一步研究来证实其更广泛的适用性。进一步的研究表明，对于直肠癌患者，ICIs可以替代化疗、放疗和手术，从而避免永久性造口术，以保护器官功能并维持生活质量。

多塔利单抗的安全性一直是临床研究的重点。免疫相关不良事件（irAEs），例如结肠炎和皮炎，较为常见，但通常症状较轻，可通过及时治疗得到控制。这些副作用源于该药物的作用机制，即激活免疫系统，并可能无意中导致健康组织炎症。尽管存在这些挑战，但大多数患者在irAEs得到适当控制的情况下，对该药物的耐受性良好，从而能够继续治疗并从中获益。

多塔利单抗的获批为癌症治疗开辟了新的道路，但也引发了持续的讨论。其在子宫内膜癌以外的应用仍是目前研究的热点，因为针对其他肿瘤类型的数据仍然有限。与临床证据更为丰富的帕博利珠单抗相比，如何将多塔利单抗更好地整合到现有的治疗方案中也引发了诸多疑问。此外，免疫检查点抑制剂相关的经济负担以及用于识别MSI-H或dMMR状态的基因组检测费用，都给更广泛的患者群体带来了挑战。

尽管存在这些顾虑，但多塔利单抗已被证明是免疫治疗工具箱中的重要补充，为MSI-H或dMMR癌症患者带来了希望。它能够带来持久的疗效并有效治疗难治性病例，凸显了其改善众多患者预后的潜力，同时，相关研究也在不断拓展其应用范围。

2.1.3. MSI-H癌症的耐药机制

MSI-H肿瘤的耐药机制涉及替代信号通路的激活和上调，从而绕过免疫检查点抑制剂（ICIs）的作用。Janus激酶1和2的突变导致JAK-STAT通路失活，直接降低细胞诱导蛋白酶体的能力，减少MHC-I抗原呈递，同时提高肿瘤细胞的存活率。这种耐药性可导致克隆演化，并进一步产生对ICIs反应较差的亚群。其他影响ICIs疗效的机制被认为与肿瘤内微环境、表观遗传修饰和肠道菌群失调有关。肠道菌群多样性较高的患者，特别是粪杆菌属（Faecalibacterium）和瘤胃球菌科（Ruminococaceae）菌群较多的患者，其抗原呈递和抗肿瘤免疫反应增强；而拟杆菌目（Bacteroidales）菌群较多的患者，其免疫反应则减弱。对这些机制的持续研究可能有助于开发一系列治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）癌症的疗法。

2.2. 高肿瘤突变负荷（TMB-H）实体瘤

肿瘤突变负荷（TMB）是指每兆碱基编码DNA中的体细胞突变数量。TMB-H此前定义为每个外显子组≥175个突变。自FDA批准FoundationOne CDx基因组分析检测以来，该检测已证实能够识别TMB-H实体瘤患者（≥10个突变/兆碱基），这些患者可能受益于帕博利珠单抗等免疫疗法。这些高突变率会导致新抗原的形成，从而引发更强的免疫反应。这种突变负荷可作为免疫检查点抑制剂研发的生物标志物。

2.2.1. 帕博利珠单抗治疗TMB-H实体瘤

帕博利珠单抗获批用于治疗TMB-H型癌症，拓宽了其在肿瘤治疗领域的应用，为肿瘤特征复杂的患者提供了一种重要的治疗选择。TMB-H型肿瘤中丰富的肿瘤新抗原使其对帕博利珠单抗等免疫疗法尤为敏感。这种机制在多种肿瘤类型中均发挥了重要作用，即使在其他治疗失败的情况下，也能为患者带来持久的疗效。

临床试验，尤其是KEYNOTE-158试验，已证实帕博利珠单抗对TMB-H癌症有效，在多种肿瘤中均显示出显著且持久的疗效，客观缓解率（ORR）为29%（95% CI：21-39）（表1）。这促使FDA批准帕博利珠单抗用于治疗无其他替代治疗方案的TMB-H实体瘤患者。这些结果凸显了帕博利珠单抗的广泛适用性，为以往难以治疗的癌症患者带来了新的希望。然而，尽管其疗效显著，但哪些患者群体获益最大仍是目前研究的热点。确定TMB-H的最佳阈值一直是一个挑战，不同的研究和实际临床实践中常常采用不一致的阈值。标准化这些标准对于确保能够准确识别最有可能从帕博利珠单抗治疗中获益的患者至关重要。在安全性方面，帕博利珠单抗在TMB-H癌症中的应用与其在MSI-H肿瘤中已确立的安全性特征一致。该药物在临床试验和真实世界环境中的总体耐受性令人放心，使其成为许多患者的可行选择。

尽管取得了这些进展，但关于帕博利珠单抗在TMB-H癌症中的作用的讨论仍在继续。在结直肠癌中，MSI-H状态与TMB-H状态的生物学特性存在混淆，这表明MSI-H状态是免疫治疗获益的主要决定因素。TMB-H定义的多样性不仅给临床试验带来挑战，也给确保患者公平获得治疗带来挑战。用于确定TMB-H状态的基因组检测费用高昂，这可能会限制部分患者的治疗机会，进一步增加其应用难度。解决这些问题对于最大限度地发挥药物的潜力并确保所有符合条件的患者都能获得治疗至关重要。

帕博利珠单抗获批用于治疗TMB-H型癌症，标志着精准医疗领域的一个重要里程碑。它能够对多种肿瘤产生持久疗效，再次印证了其在癌症免疫治疗中的重要性。尽管在优化患者筛选和解决用药障碍方面仍有待改进，但帕博利珠单抗已经对许多生物标志物阳性癌症患者的生活产生了深远的影响。

2.2.2. TMB-H癌症的耐药机制

TMB-H癌症已被证实具有多种耐药机制。其中一种耐药机制是降低抗原呈递分子主要组织相容性复合体I类分子的表达，导致免疫系统无法识别这些癌细胞，并造成抗原加工机制缺陷。此外，肿瘤内异质性也导致肿瘤自身特征的多样性，这可能导致耐药克隆的出现，这些克隆能够存活并增殖。

3. 靶向治疗：癌症治疗的组织非特异性靶向治疗

3.1. NTRK融合阳性实体瘤

NTRK基因编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）受体蛋白。NTRK1 、NTRK2和NTRK3分别编码TRK-A 、 TRK -B和TRK-C，它们分别激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、大鼠肉瘤病毒癌基因同源物/丝裂原活化蛋白激酶（RAS/MAPK）和磷脂酶C（PLC）通路。这些细胞通路在细胞的整体生长、增殖和存活中发挥着至关重要的作用。NTRK融合是一种染色体重排，在甲状腺癌、唾液腺癌和乳腺类似分泌性癌等罕见恶性肿瘤中高度常见。相比之下，NTRK基因融合在不到5%的常见癌症中发生，包括肺癌、结直肠癌和皮肤黑色素瘤。这种分子靶向已被证明在治疗多种肿瘤类型方面有用且有效。

3.1.1. 拉罗替尼治疗NTRK融合阳性实体瘤

Laroctretinib是一种第一代TRK抑制剂，于2018年获批用于治疗成人和儿童的晚期NTRK融合阳性实体瘤。Laroctretinib的作用机制是竞争性抑制TRK受体胞内激酶结构域上的ATP结合位点，从而破坏肿瘤。

为了评估拉罗替尼的临床疗效，已开展多项研究以探讨其对NTRK融合阳性肿瘤的影响。LOXO-TRK-14001、SCOUT和NAVIGATE三项临床试验的汇总分析表明，拉罗替尼能有效治疗NTRK阳性肿瘤，客观缓解率（ORR）是主要终点。LOXO-TRK-14001纳入了晚期实体瘤患者，SCOUT纳入了晚期实体瘤的儿童患者，而NAVIGATE纳入了NTRK融合阳性肿瘤患者。治疗的最常见癌症类型包括唾液腺癌、软组织癌、婴儿纤维肉瘤和甲状腺癌。初步汇总分析显示，拉罗替尼的客观缓解率 (ORR) 为75%（95% CI：61–85），中位缓解持续时间 (mDOR) 为35.2个月；而更新后的汇总分析显示，ORR为66%，中位无进展生存期 (PFS) 为46.2个月。此外，一项纳入脑转移患者的事后分析显示，ORR为68%，mDOR为48.7个月。这些汇总数据不仅强化了拉罗替尼的临床应用价值，也为其最佳治疗效果提供了深入的见解。

尽管拉罗替尼已展现出多种临床应用，但评估其安全性和耐受性也至关重要。最常见的不良反应包括肝酶升高、贫血、中性粒细胞减少、咳嗽、便秘、腹泻和恶心。由于拉罗替尼主要通过肝细胞色素P450 3A4代谢，因此在给药时必须仔细考虑药物相互作用。这些不良反应和药物相互作用需要密切监测和进一步研究，以确保患者能够安全地获得治疗效果。

NTRK融合基因已通过多种检测方法被检测到，包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学和二代测序。由于NTRK基因中存在定位质量差和较长的内含子区域，基于DNA的二代测序无法提供可靠的检测结果。尽管人们尝试使用基于RNA的二代测序来克服这一问题，但由于RNA的不稳定性，该方法也存在局限性。然而，仍需对哪种方法能够最佳地平衡成本、准确性和周转时间进行分析。此外，NTRK融合伴侣的数量可能是无限的，这可能会使NTRK的检测更加复杂。可靠且标准化的诊断方法将扩大患者的可及性，并促进TRK抑制剂在癌症治疗中的应用。

拉罗替尼对多种NTRK融合阳性肿瘤具有疗效和持久的缓解作用。随着不良反应评估的不断深入和NTRK融合检测技术的进步，拉罗替尼有望成为精准肿瘤治疗领域的一项突破性治疗选择。

3.1.2. 恩曲替尼治疗NTRK融合阳性实体瘤

在拉罗替尼之后不久，另一种第一代TRK抑制剂恩曲替尼于2019年获得FDA批准。恩曲替尼利用其代谢产物M5竞争性抑制NTRK、ROS原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。恩曲替尼的独特之处在于，它作为一种弱P-糖蛋白底物，能够滞留在中枢神经系统中，并且与外排转运蛋白的相互作用较弱，这使其比拉罗替尼更容易穿透血脑屏障。由于其具有多种激酶活性，恩曲替尼已被批准用于治疗成人和儿童患者中NTRK融合阳性晚期或转移性肿瘤（这些患者在接受治疗后病情进展或无其他满意的替代疗法），以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。这些批准基于大量临床试验，这些试验探索了恩曲替尼在不同肿瘤类型中的疗效。

大量分析评估了恩曲替尼的治疗效果。ALKA-371-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究均纳入了NTRK融合阳性的晚期或转移性肿瘤患者，并将客观缓解率 (ORR) 作为主要终点。最常见的癌症类型包括肉瘤、非小细胞肺癌 (NSCLC)、乳腺类似分泌性癌、乳腺癌、甲状腺癌和结直肠癌。对这三项试验的汇总分析显示，客观缓解率 (ORR) 为57.4%（95% CI：43.2–70.8），中位缓解持续时间 (mDOR) 为10.4个月（95% CI：7.1–无法估计 (NE)）；而更新的汇总分析显示，ORR为61.2%（95% CI：51.9–69.9），mDOR为20个月（95% CI：13–38.2）。对脑转移患者的分析显示，颅内ORR为63.6%。此外，STARTRK-NG和II期TAPISTRY试验的汇总分析表明，恩曲替尼在儿科患者中疗效显著，客观缓解率 (ORR) 为70%（95% CI：51–84），中位缓解持续时间 (mDOR) 为25.4个月（95% CI：14.3–NE）。这些令人鼓舞的结果确立了恩曲替尼作为癌症治疗中一种可靠的选择。

与大多数靶向治疗药物一样，恩曲替尼的给药也存在特定的安全性问题。可能出现的不良反应包括头晕、腹泻、便秘、咳嗽和体重增加。更严重的不良反应包括QT间期延长、视力改变和神经毒性。此外，恩曲替尼经细胞色素P450 3A4和CA5代谢，提示可能存在药物相互作用，在给药时必须考虑这些因素。需要开展进一步的研究来全面了解这些安全性问题及其长期影响。

恩曲替尼已被证实是一种重要的多激酶抑制剂，对ROS1阳性非小细胞肺癌和具有中枢神经系统转移潜能的NTRK融合阳性肿瘤具有持久疗效。如果能权衡其潜在的不良反应，恩曲替尼的多功能性使其能够优化患者的治疗效果。

3.1.3. 瑞波替尼治疗NTRK融合阳性实体瘤

由于肿瘤对第一代TRK抑制剂产生了耐药性，因此研发了第二代TRK抑制剂，例如瑞波替尼（repotrectinib）。瑞波替尼是一种小分子激酶抑制剂，可特异性靶向多种原肌球蛋白受体激酶，包括ROS1 、TRKA 、TRKB和TRKC。瑞波替尼于2023年获批用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC），并于2024年获批用于治疗成人和12岁及以上儿童患者的晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤。这些新近获批的依据是临床试验，这些试验证实了瑞波替尼在肿瘤治疗方面的独特优势。

瑞波替尼的主要临床试验TRIDENT-1提供了支持其临床获益的关键证据。TRIDENT-1纳入了表达ALK、ROS和NTRK重排的晚期实体瘤患者。与第一代TRK抑制剂获批的临床试验类似，TRIDENT-1的主要终点是客观缓解率（ORR）。该研究显示，在未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者中，ORR为58%；在接受过TKI治疗的患者中，ORR为50%。此外，5例中枢神经系统转移性疾病患者均观察到缓解。瑞波替尼为其他疗法可能无法治疗的晚期肿瘤提供了一种有效的第二代治疗选择。

瑞波替尼已被证实对治疗罕见肿瘤有效，但其副作用也较为显著。瑞波替尼的不良反应包括头晕、恶心、便秘、周围神经病变、共济失调、认知障碍、呼吸困难、肌无力和疲劳。由于瑞波替尼是一种新型药物，因此需要开展更多研究以平衡其疗效和耐受性。

3.1.4. NTRK融合阳性实体瘤的耐药机制

NTRK抑制剂的获批彻底改变了癌症治疗，但也引发了诸多讨论。随着肿瘤的进展，它们可能会对TRK抑制剂产生耐药性。瑞波替尼（Repotrectinib）已被证实对携带溶剂前沿突变（SFM）、ALK突变和其他非SFM突变的肿瘤有效。尽管尚未发现特定的NTRK融合基因伴侣对治疗产生耐药性，但耐药机制包括NTRK溶剂前沿突变、xDFG基序突变和门控残基突变，这些突变会直接影响药物结合。此外，肿瘤可能利用其他信号通路或下游通路突变，从而绕过NTRK抑制的作用。与此同时，其他第二代TRK抑制剂，如塞利替尼（selitrectinib）和他替尼（taletrectinib），目前正在研发中。联合疗法，例如塞利替尼联合克唑替尼（crizotinib），也可能有助于绕过耐药机制。然而，NTRK融合的罕见性给新疗法的持续评估带来了重大挑战。尽管需要进一步的研究和合作来克服这些局限性，但瑞波替尼已凭借其令人鼓舞的临床结果，确立了其作为基石疗法的地位。

3.2. V-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B (BRAF V600E ) 改变的实体瘤

3.2.1. Dabrafenib加Trametinib用于治疗BRAF V600E-改变的实体癌

与BRAF II类和III类突变相比，BRAF I类突变具有更强的激酶活性，且仅存在于V600位点，因此这类突变成为新型癌症疗法的靶点。BRAF抑制剂达拉非尼与丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂曲美替尼联合治疗，靶向MAPK信号通路，磷酸化包括RAS、BRAF、MEK和细胞外信号调节激酶（ERK）在内的多种蛋白。这种联合疗法能够调节BRAF V600E突变肿瘤细胞生命周期中的多个过程，包括细胞增殖、存活和分化。阻断BRAF蛋白并抑制MEK可有效抑制MAPK通路的激活。该联合疗法于2022年6月获批用于治疗不可切除或转移性实体瘤，主要是胆道癌 (BTC)、高级别胶质瘤 (HGG) 和低级别胶质瘤 (LGG)，这些肿瘤在6岁及以上的成人或儿童患者中表现出BRAF V600E突变。

使用达拉非尼的最大优势之一是它能靶向治疗包括胶质瘤、胆道癌和胃肠道间质瘤等在内的多种罕见癌症类型的突变。达拉非尼单药治疗的一个重要缺点是会反常激活MAPK通路，因此需要联合使用曲美替尼来抑制MAPK下游蛋白MEK1和MEK2。

三项试验（ROAR、NCI-MATCH和X2101研究）评估了达拉非尼和曲美替尼治疗携带BRAF V600E突变的各种癌症的疗效，主要终点是客观缓解率 (ORR)；ROAR和NCI-MATCH试验针对成人患者，而X2101研究针对6岁及以上的儿童患者。成人人群中，胆道癌的ORR为46%（95% CI：31–61），高级别胶质瘤的ORR为33%（95% CI：20–48），低级别胶质瘤的ORR为50%（95% CI：23–77）。类似地，X2101研究显示ORR为25%（95% CI：12–42），78%的患者缓解持续时间(DOR)≥6个月，44%的患者缓解持续时间≥24个月。

在成人人群中，这种联合疗法最常见的不良反应包括发热、头痛、出血、疲劳、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、便秘、咳嗽、肌痛、关节痛和水肿。X2101研究中的儿童人群也出现了类似的不良反应，此外还包括皮肤干燥、皮炎、痤疮样皮疹、腹痛和甲沟炎。

3.2.2. BRAF V600E突变实体瘤的耐药机制

BRAF V600E突变的耐药机制之一是通过改变MAPK依赖性和MAPK非依赖性通路，从而逃避选择性抑制。这些信号通路的其他改变包括PI3K/AKT通路中酪氨酸激酶的过度激活。这会导致继发性突变，从而改变下游通路以规避抑制，例如NRAS等组分的突变。尽管达拉非尼联合曲美替尼已被证实能有效抑制BRAF V600E突变癌症中的MAPK信号级联反应，但仍需进一步研究以提高其疗效，同时减少常见的不良反应。

3.3. 转染重排（RET）改变的实体瘤

转染重排基因（RET）是一种转化原癌基因，编码一种受体酪氨酸激酶，最初在一名T细胞淋巴瘤患者中发现。自发现以来，研究表明RET参与多个身体系统的胎儿发育，包括神经系统、泌尿生殖系统、造血系统和消化系统。由于RET参与多个身体系统的胚胎发生，其融合和突变存在于多种癌症中，包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌和甲状腺癌。这种致癌驱动基因的激活主要通过基因融合和点突变实现，目前已发现超过35种不同的RET融合基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）和乳头状甲状腺癌（PTC）中更为常见。与非小细胞肺癌（NSCLC）和乳头状甲状腺癌（PTC）中常见的融合突变激活不同，多发性内分泌肿瘤2型（MEN2）综合征的RET基因点突变主要集中在第10、11外显子的富含半胱氨酸的结构域以及第13、16外显子的酪氨酸激酶结构域。RET M918T点突变是RET基因激酶结构域中最常见且最具侵袭性的突变。

3.3.1. 塞帕替尼治疗RET基因改变的实体瘤

塞帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向抑制转染重排（RET）基因，RET是一种原癌基因跨膜受体激酶。塞帕替尼通过抑制下游信号级联反应发挥作用，进一步干扰肿瘤生长和增殖的重要过程。2020年，塞帕替尼获得快速审批，为转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和转移性RET突变型甲状腺髓样癌患者提供了新的治疗选择。2022年9月，塞帕替尼获得FDA进一步批准，用于治疗不可切除或转移性RET阳性癌症，以及12岁及以上患者的局部晚期或转移性实体瘤。

LIBRETTO-001 I/II期临床试验的早期疗效数据显示，推荐剂量为每日两次，每次120 mg（体重<50 kg）或每日两次，每次160 mg（体重≥50 kg）。一项正在进行的多中心、开放标签、多队列试验进一步评估了selpercatinib的疗效，该试验纳入了41例RET融合阳性肿瘤患者，这些肿瘤类型包括非小细胞肺癌和甲状腺癌以外的肿瘤。这些肿瘤类型包括胰腺腺癌、结直肠癌、唾液腺癌、原发灶不明癌、乳腺癌、软组织肉瘤、支气管类癌、卵巢癌、小肠癌和胆管癌。客观缓解率（ORR）为44%（95% CI：41–87），缓解持续时间（DOR）为24.5个月（95% CI：9.2–未达到）。6个月时，67%（95% CI：41-87）的患者对selpercatinib仍有积极反应，12个月时，56%（95% CI：31-78）的患者仍有积极反应。

尽管selpercatinib对许多癌症类型都显示出了巨大的益处，但早期试验中的患者出现了一系列不良反应，包括恶心、口干、疲劳、水肿和皮疹；更严重的不良反应是高血压和肝脏氨基转移酶升高。

LIBRETTO-001研究的最新更新纳入了52例患者，并延长了16个月的随访时间。此次更新中的大多数患者患有胃肠道RET阳性癌症（n=31），其中胰腺癌和结直肠癌最为常见。在该组患者中，客观缓解率（ORR）为44.2%（95% CI：30.5–58.7），胰腺癌为53.8%，结直肠癌为30.8%。该组所有肿瘤类型的中位缓解持续时间（DOR）为37.2个月。相当一部分结直肠癌（CRC）患者也具有微卫星不稳定性高（MSI-H）状态，提示联合治疗可能带来更多获益。这些更新的数据进一步证实了该药物对RET阳性肿瘤的广泛抗肿瘤活性，并为改善多种实体器官转移性RET阳性癌症患者的生活带来了希望。

3.3.2. RET改变的实体瘤的耐药机制

RET基因改变的癌症利用门控突变体作为耐药机制，例如RET V804M/L突变。这些突变通过产生空间位阻，阻断RET激酶结构域的结合，从而阻止V804门控残基和不变的门控残基K758的结合。溶剂前沿突变（SFM）是激酶中ATP结合位点附近暴露于表面的氨基酸序列的变异，会导致静电作用力和周围残基的重新定向。RET G810 SFM是目前已知的肿瘤细胞对selpercatinib产生耐药性的首个复发性机制，最早可在治疗开始后3个月出现。进一步研究旨在抑制守门员突变，同时保持对SFM的活性，这可能成为治疗RET耐药性的关键。

4. 抗体药物偶联物：癌症治疗的组织非特异性靶向治疗

HER2阳性实体瘤

曲妥珠单抗德鲁替康治疗HER2阳性实体瘤

曲妥珠单抗德鲁替康为HER2阳性实体瘤的治疗带来了新的希望。这种创新疗法结合了HER2靶向药物曲妥珠单抗的精准性和强效化疗药物德鲁替康，后者可直接递送至表达HER2受体的癌细胞。其结果是对肿瘤进行靶向而有效的攻击，同时保护健康细胞，并最大限度地减少传统化疗中常见的许多副作用；对于癌症进展后往往治疗选择有限的患者而言，这是一个显著的进步。

在DESTINY-PanTumor02试验中，曲妥珠单抗-德鲁替康 (T-DXd) 展现出卓越的疗效，尤其是在晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者中。对于既往接受过广泛治疗的患者，该疗法的客观缓解率(ORR)达到51.4%（95% CI：41.7–61.0），中位缓解持续时间(mDOR)为19.4个月，为许多患者带来了持久且有意义的缓解。重要的是，该疗法在乳腺癌以外的其他癌症中也显示出疗效，例如HER2阳性胃癌和非小细胞肺癌。

然而，任何强效治疗都存在风险。曲妥珠单抗德鲁替康最严重的风险之一是间质性肺病（ILD），虽然罕见，但一旦出现症状，就需要密切监测并迅速干预。其他副作用，如恶心、疲劳和血细胞计数降低，较为常见，但通常可通过支持治疗进行控制。尽管存在这些挑战，但对于其他治疗选择有限的患者而言，该疗法的益处往往大于风险。

FDA批准T-DXd用于治疗HER2阳性实体瘤，标志着我们对HER2驱动型疾病的认知发生了重大转变。尽管其高昂的费用（高达4281美元/疗程）等问题依然存在，但正在进行的研究旨在改进其应用并拓展其适用范围至其他肿瘤类型。对于患者及其家属而言，曲妥珠单抗德鲁替康（trastuzumab deruxtecan）带来了前所未有的希望——这充分证明了将尖端科学与人文关怀相结合的力量。

HER2阳性实体瘤的耐药机制

目前针对HER2阳性实体瘤的治疗中已观察到多种耐药机制，包括HER2受体内部的突变导致其结构改变，从而降低治疗药物与受体结合并抑制肿瘤生长的能力。表观遗传改变也被证实与耐药性相关，肿瘤细胞可通过持续激活涉及MET原癌基因受体酪氨酸激酶（MET）、人表皮生长因子受体3（HER3）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的平行信号通路来绕过HER2抑制。此外，调控细胞周期G1-S期转换的细胞周期蛋白D1-CDK4/6的参与和激活也与治疗耐药性有关，增强了肿瘤细胞逃避抗体依赖性细胞毒性的能力。

5. 挑战与未来方向

组织非特异性疗法虽然具有突破性意义，但仍面临着诸多挑战，限制了其应用潜力。其中一个关键障碍是耐药性的产生。肿瘤通常会通过获得继发性突变、重新激活其他信号通路或逃避免疫系统检测来适应治疗——这些都是癌症的标志性特征——这些都会随着时间的推移削弱这些疗法的疗效。为了克服这些耐药机制，研究人员正在探索创新解决方案，包括同时靶向多个通路的联合疗法，旨在提高治疗的持久性和疗效。

另一个主要障碍是获取识别可从这些疗法中获益的患者所需的先进诊断技术。分子检测对于检测MSI-H或TMB-H等生物标志物至关重要，但其费用可能极其昂贵，而且在资源匮乏地区往往无法获得。这种差距严重阻碍了公平获得治疗的机会。解决这一问题需要扩大诊断基础设施，降低检测成本，并确保世界各地的患者都能获得这些先进技术。

适应性临床试验设计，例如篮式试验，在评估针对不同肿瘤类型的组织非特异性疗法方面展现出良好的前景。这些试验允许研究人员基于基因标记而非肿瘤位置来测试治疗方法，从而加速新疗法的研发。然而，它们也面临着一些挑战，例如样本量小和患者人群的异质性，这些都可能导致难以得出明确的结论。为了最大限度地发挥其效用，这些试验需要精心设计，并需要研究人员、临床医生和监管机构之间的密切合作。

尽管存在这些障碍，组织非特异性疗法代表着精准医学领域的一项重大飞跃。通过解决耐药性问题、改善诊断途径以及改进临床试验方法，该领域可以继续发展，并将这些变革性疗法带给更多有需要的患者。适应性临床试验设计需要临床医生、政府监管机构和制药行业之间的合作，才能继续为患者及其家人带来希望。

6. 未来癌症治疗的组织非特异性靶向治疗

随着更多不区分肿瘤类型的治疗方法获得批准，精准肿瘤学领域不断取得进展。KRAS G12C抑制剂、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂和神经调节蛋白1（NRG1）融合抑制剂在多种癌症中均展现出良好的应用前景，目前正在进行相关试验以评估其疗效。

由于Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）在人类癌症中普遍存在，因此它是一种重要的致癌靶点。尽管KRAS被发现较早，但研究人员最初认为它难以成药。KRAS G12C亚型中开关II口袋的发现使得靶向治疗能够结合该位点，并在泛癌人群中取得了令人鼓舞的结果，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。共价KRAS G12C抑制剂，例如sotorasib和adagrasib，分别在CodeBreaK和KRYSTAL试验中取得了成功。在KRYSTAL-1试验的泛癌队列中，接受adagrasib治疗的64例患者的客观缓解率（ORR）为35.1%，中位缓解持续时间（mDOR）为5.3个月，中位无进展生存期（mPFS）为7.4个月。在CodeBreaK 100试验中，索托拉西布展现了其作为一种肿瘤类型无关药物的潜力，59例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的客观缓解率（ORR）为32.2%，42例结直肠癌（CRC）患者的ORR为7.1%。迪伐拉西布是另一种KRAS G12C抑制剂，在NSCLC患者中ORR为53.1%，在CRC患者中ORR为29.1%。尽管跨试验数据有限，但迪伐拉西布在数值上显示出优于索托拉西布和阿达格拉西布的疗效。该研究纳入了NSCLC和CRC以外的其他肿瘤类型，但受限于患者人群。不同癌症疗效的差异可能源于生物学差异、突变分布和耐药机制。例如，KRAS G12D抑制剂正在研究中，但由于开关II口袋附近缺乏半胱氨酸残基，因此面临挑战，需要一种新的方法来接近结合位点。此外，KRAS G12D突变在胰腺导管腺癌（PDAC）等癌症中更为常见，这与其他肿瘤类型中出现的KRAS G12C突变不同。目前，一项使用zoldonrasib（RMC-9805）的I期临床试验正在进行中，该药物有望成为KRAS G12D突变患者的一种有效疗法，其作用机制是作为一种分子粘合剂，靶向组成型激活的KRAS蛋白。

FGFR是一类参与细胞增殖和存活的酪氨酸激酶。RAGNAR试验表明，在16种实体瘤类型中，厄达替尼对FGFR 1-3基因改变（突变和融合）患者的客观缓解率（ORR）达到64%，优于其他缓解率较低的FGFR抑制剂。相比之下，NCI-MATCH试验报告称，在25例FGFR基因改变患者中，厄达替尼的ORR仅为16%，中位缓解持续时间不足6个月。厄达替尼的毒性特征可能限制其在多种癌症中的应用，因为与其他FGFR抑制剂相比，其剂量减少率（63%）、中断治疗率（75%）和停药率（10%）均较高。与RAGNAR试验类似，II期临床试验FIGHT-207在三个队列（A队列：FGFR融合/重排；B队列：FGFR可靶向单核苷酸变异 (SNV)；C队列：FGFR激酶结构域突变和意义未明的变异）中考察了pemigatinib作为FGFR1-FGFR3抑制剂的肿瘤非特异性疗效。A、B和C队列的客观缓解率 (ORR) 分别为26.5%、9.4%和3.8%。需要进一步研究以探讨靶向FGFR改变所面临的挑战，包括突变多样性、诊断局限性和肿瘤异质性。

NRG1是一种与HER受体结合的配体。NRG1融合会导致NRG1蛋白过度表达，进而通过上调增殖通路促进肿瘤发生。新近研发的zenocutuzumab是一种双特异性抗体，其作用机制独特。它通过与癌细胞和免疫细胞表面的HER2和HER3结合来靶向NRG1融合。这种相互作用使癌细胞更接近免疫细胞，并通过免疫激活促进抗体依赖性细胞毒性作用。在评估zenocutuzumab疗效的eNRGy试验中，NRG1融合阳性的实体瘤患者表现出临床疗效。基于eNRGy试验的数据，zenocutuzumab于2024年12月4日获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌和胰腺腺癌。在更新的随访中，158例患者（涵盖12种不同的癌症类型）的客观缓解率为30%，中位无进展生存期为6.8个月。副作用可耐受，仅有1例患者因治疗相关不良事件而停止治疗。

目前，全球正持续开展一项多中心、开放标签、多队列的TAPISTRY平台研究，旨在通过不区分肿瘤类型的方法评估免疫疗法的疗效。包括恩曲替尼、曲妥珠单抗和迪伐拉西布在内的多种上述疗法正在不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者中进行研究。TAPISTRY平台研究仍在进行中，预计将于2032年9月25日完成主要研究，最终结果预计将在这些试验完成后公布。

KRAS G12C抑制剂、FGFR抑制剂和NRG1靶向疗法的研发标志着肿瘤非特异性治疗领域迈出了重要一步。随着研究的不断深入，这些药物有望为患有各种难以靶向治疗的癌症的患者提供新的、更有效的治疗选择。此外，未来其他具有全新作用机制的药物也可能获得批准，从而进一步推动精准肿瘤学的发展。肿瘤非特异性疗法的未来前景广阔，有望实现更有效、更个性化的癌症治疗。

7. 试验设计对癌症治疗组织非特异性靶向治疗的影响

肿瘤非特异性疗法的研发得益于创新的临床试验设计，这些设计优先考虑分子特征而非肿瘤的解剖学起源。这些设计使研究人员能够评估具有共同基因组改变的多种癌症类型中疗法的疗效。与传统的部位特异性试验不同，肿瘤非特异性试验采用基于生物标志物的患者招募框架，从而加速药物研发并提高精准肿瘤学领域的临床相关性。

主方案已成为肿瘤非特异性疗法开发的基石。这些方案包括篮式试验（在具有相同基因改变的多种肿瘤类型中测试单一疗法，例如NCI-MATCH、KEYNOTE-158）、伞式试验（专注于一种癌症类型，但根据特定的分子谱将患者分配到不同的治疗组，例如国家肺癌矩阵试验）以及平台试验（一种适应性多臂研究，允许疗法动态地加入或退出，例如I-SPY 2、GBM AGILE）。此外，N-of-1试验提供高度个体化的测试策略，使其成为传统入组方式不切实际的罕见或超罕见癌症的理想选择。

NCI-MATCH试验（分子分析指导治疗选择）是一项里程碑式的篮式试验，它将携带可靶向基因突变的患者与靶向治疗进行匹配，而不考虑癌症类型。该试验利用大规模基因组测序和灵活的试验结构，验证了不区分肿瘤类型的治疗策略的可行性，共纳入38个治疗组的1200多名患者。重要的是，该试验表明，罕见癌症患者通常具有更高的可靶向突变发生率，这支持将服务不足的人群纳入精准肿瘤学治疗。

基于此方法，ComboMATCH试验（于2023年启动）旨在通过评估联合疗法（双靶点方案或靶向药物联合化疗）来改善治疗效果，以应对单药治疗中观察到的耐药机制。该试验的设计以NCI-MATCH试验为基础，但纳入了更广泛的患者队列和适应性机制，尤其关注实现持久缓解。这种模式增强了治疗的个体化，并反映了临床肿瘤学领域向联合治疗策略转变的趋势。

由美国临床肿瘤学会(ASCO)于2015年发起的TAPUR研究，通过评估FDA批准疗法在真实临床环境中的超适应症使用情况，对上述研究进行了补充。TAPUR研究纳入了已用尽标准治疗方案的晚期癌症患者，旨在评估针对不同肿瘤类型的分子靶向药物。TAPUR研究的一项重要成果是确定了肿瘤突变负荷(TMB)作为预测性生物标志物，这影响了FDA批准帕博利珠单抗用于治疗TMB高表达的癌症。总而言之，这些试验——NCI-MATCH、ComboMATCH和TAPUR——展现了试验设计创新在扩大肿瘤非特异性疗法的可及性和疗效方面的变革性潜力。

8. 结论

组织非特异性疗法真正改变了我们对癌症治疗的认知。几十年来，治疗方案主要取决于肿瘤的起源部位，这往往导致罕见或难治性癌症患者束手无策。如今，通过聚焦癌症生长背后的遗传和分子驱动因素，我们不仅能够提供更精准的治疗，也为曾经几乎无药可医的患者带来了希望。这种转变体现了我们在理解癌症生物学及其有效治疗方法方面取得的巨大进步。

尽管如此，征程远未结束。最大的挑战之一是癌症会不断适应并找到抵抗最先进疗法的方法。肿瘤可能发生继发性突变或激活其他通路，导致疗法效果随时间推移而降低。此外，这些疗法的费用以及识别符合条件的患者所需的先进检测，使得许多人，尤其是在医疗资源匮乏的地区，难以负担。为了真正让所有需要这些疗法的人都能获得治疗，我们必须找到降低检测和治疗成本、扩大治疗覆盖范围的方法。

组织非特异性疗法的未来令人振奋。研究人员正努力发现新的基因靶点，而人工智能等技术的进步也使得识别哪些患者最有可能从中获益变得更加容易。从多个角度攻击癌症的联合疗法也展现出克服耐药性和改善长期疗效的潜力。

组织非特异性疗法有力地提醒我们，当科学聚焦于个体独特的需求时，能够取得怎样的成就。它们为我们提供了一种全新的癌症治疗思路，提供了个性化、靶向的治疗方案，已经改变了无数患者的生命。曾经被认为无法用药物治疗的癌症，如今也变得可以药物治疗，这都要归功于全球研究人员的持续努力和资金投入。通过资助临床试验来扩大全球合作，不仅能够加快现有组织非特异性疗法的审批，还能为那些别无选择的患者带来更多希望。随着我们不断创新并扩大治疗范围，这些疗法无疑将塑造肿瘤学的未来格局，为世界各地的患者带来希望和更好的治疗效果。