ICI在脑转移中的作用机制

ICI通过激活全身及CNS T细胞发挥抗肿瘤作用，其颅内疗效受限于血脑屏障（BBB）穿透性，但仍可抑制脑转移进展。

• 外周激活：ICI阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等抑制性通路，恢复T细胞对颅外肿瘤的杀伤能力，间接降低新发脑转移风险（图1）。

  
  

• 颅内激活：脑转移灶可浸润T细胞，少量穿透BBB的ICI可激活局部T细胞。小胶质细胞/星形胶质细胞在肿瘤微环境中上调PD-L1等配体，ICI可能重编程这些细胞，逆转免疫抑制状态。

  
  

• 新兴靶点（TIM-3/LAG-3）：在脑转移中表达与总生存期（OS）改善相关，提示其标志肿瘤反应性T细胞（非终末耗竭），为联合免疫治疗提供依据。

图1 NSCLC脑转移患者示意图

脑转移可通过以下机制增加BBB通透性，促进ICI进入CNS：

• 炎症反应：肿瘤微环境释放活性氧、细胞因子等，破坏内皮紧密连接。

  
  

• 肿瘤直接侵袭：肿瘤细胞破坏血管结构，损害BBB完整性。

  
  

• 肿瘤诱导血管生成：VEGF下调紧密连接蛋白（如claudin-5），MMPs降解基底膜，形成渗漏性血管。

  
  

• 放射治疗（RT）：放疗损伤内皮细胞，下调紧密连接蛋白并引发炎症，短暂增加BBB通透性（程度受剂量/方案影响）。

脑转移患者的肿瘤微环境

脑转移瘤微环境（TME）由常驻胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞）、外周浸润免疫细胞和肿瘤细胞本身构成，它们之间存在复杂的动态相互作用，深刻影响抗肿瘤免疫和ICIs的疗效（图2）。转移到脑部的肿瘤细胞（如肺癌）可发生独特的遗传和转录组改变（如EMEC亚群、KRT8/PERP表达），促进其在CNS的定植、存活、增殖、迁移和对微环境的动态适应。

图2 NSCLC患者中ICI抗体到达脑部的潜在机制示意图

CNS微环境中的PD-L1表达可在星形胶质细胞、小胶质细胞及肿瘤细胞中上调（尤其在炎症/肿瘤存在时）（图1）。胶质细胞来源的PD-L1是关键，它与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞活性并促进耗竭，形成免疫抑制环境。即使肿瘤细胞PD-L1低表达，胶质细胞的PD-L1也能独立驱动免疫逃逸，导致ICI耐药。脑转移瘤内肿瘤浸润淋巴细胞常共表达多种抑制性分子（PD-1, TIM-3, LAG-3），处于终末耗竭状态。ICI不仅可重振T细胞，还可能将胶质细胞重编程为抗肿瘤表型（如招募活化的CD8+ T细胞，将星形/小胶质细胞从促瘤转为抑瘤状态），这对维持颅内疗效至关重要。

• 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）：主要呈免疫抑制性M2样表型（产生IL-10, TGF-β, VEGF），抑制T细胞反应并促进血管生成。抑制其M2表型（如靶向KLF4或CSF-1R/STAT6通路）可减少脑转移负荷。

  
  

• 树突状细胞（DC）：是CNS内抗原提呈和T细胞启动的核心调控者，但常存在功能缺陷（耐受性亚群、共刺激分子表达受损）。肿瘤因子（如CSF-1，IL-6）会损害其抗原提递能力，且其与T细胞的相互作用被局限在血管周区域。

胶质细胞和髓系细胞共同塑造了CNS特有的、高度免疫抑制的肿瘤微环境，其机制与胶质-免疫相互作用不同。这种复杂的免疫抑制微环境是导致单独使用PD-1/PD-L1阻断在脑转移瘤中疗效有限的重要原因。未来治疗策略需要同时靶向肿瘤细胞、胶质细胞通路（如PD-L1）以及髓系驱动（如TAMs）的免疫调节机制，以克服免疫抑制并提升ICI疗效。

ICI在NSCLC脑转移患者中的临床证据

• CheckMate 017/057研究（纳武利尤单抗 vs 多西他赛）：在既往治疗的晚期鳞状/非鳞状NSCLC患者中（包括稳定脑转移），纳武利尤单抗显著改善总生存期（OS）。但脑转移患者的结局未单独报告。长期汇总分析显示纳武利尤单抗在广泛患者群体（可能包括稳定脑转）中生存获益持久。

  
  

• CheckMate 063研究（纳武利尤单抗单药）：在重度经治鳞状NSCLC患者中显示疗效，但纳入脑转移患者少，该亚组数据有限。

  
  

• 意大利扩展用药项目（EAP）：真实世界数据显示，纳武利尤单抗在稳定脑转移的非鳞状NSCLC患者中疾病控制率（DCR）达39%，中位OS为8.6个月，显示临床获益。

  
  

• KEYNOTE-189研究（帕博利珠单抗联合化疗vs化疗）：在非鳞状NSCLC（约17%稳定脑转移）中，帕博利珠单抗联合化疗显著改善OS和PFS。脑转移患者OS获益更显著（HR=0.41 vs 无脑转移HR=0.59），但未报告颅内特异性缓解或CNS进展数据。

  
  

• 法国多中心队列研究（帕博利珠单抗）：约20%患者有脑转移。有/无脑转移患者在缓解率、PFS或OS方面无显著差异。

  
  

• 耶鲁癌症中心研究（帕博利珠单抗）：II期研究针对NSCLC和黑色素瘤未治疗脑转移患者（NSCLC队列均PD-L1+）。NSCLC患者颅内缓解率达33%，表明对未治疗脑转移的潜在疗效。后续分析显示小病灶（<10mm）更易完全消退。

  
  

• Gauvain研究（纳武利尤单抗）：回顾性研究（79%脑转患者接受过局部治疗）。纳武利尤单抗颅内活性与颅外相当（中位颅内PFS 3.9月 vs 总体PFS 2.8月）。

  
  

• Tsuchiya-Kawano II期试验（纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗 + 化疗）： 针对未经化疗、有未治疗脑转移的晚期NSCLC患者。方案显示高颅内缓解率（50%）和完全缓解率（20%），中位颅内PFS为8.1个月。

ICI（单药或联合）在特定NSCLC脑转移患者中显示出颅内活性信号，尤其是在PD-L1表达阳性、无症状/症状轻微且未使用皮质类固醇的患者中。前瞻性研究（耶鲁和Tsuchiya-Kawano）报告颅内缓解率在30-50%。

当前证据存在显著局限，大多数大型III期试验仅纳入小比例脑转移患者，且常缺乏预设的颅内特异性终点（如CNS-PFS、颅内缓解率）。数据多来自回顾性分析或亚组观察，纳入标准不一，活动性脑转移患者数量有限。缺乏脑转移灶内相关生物标志物（PD-L1, TMB） 的系统数据。不足以明确患者最佳选择、与放疗的联合/序贯方式或长期CNS控制。现有证据支持ICI对特定脑转移患者的潜在益处，但解读需谨慎。迫切需要前瞻性、以CNS为重点、具标准化终点的临床试验。当前治疗决策应基于个体化评估并在多学科框架内进行。

增强ICI颅内疗效的挑战与机遇

BBB阻碍大分子药物（如ICI）进入CNS。应对策略：

• 聚焦超声（FUS）：MRI引导下微泡辅助，非侵入性暂时开放BBB，增强ICI递送。

  
  

• 缓激肽类似物（如拉布拉地米）：短暂增加BBB通透性，促进药物入脑。

  
  

• 纳米载体递送系统：利用受体介导转运途径，靶向递送ICI至脑肿瘤。

  
  

• 转运体调节：抑制外排转运体或调控紧密连接蛋白，增强BBB通透性。

患者间及瘤内存在显著生物学异质性（抗原性、T细胞浸润、PD-L1表达、突变负荷），导致ICI反应不可预测。脑与颅外病灶的分子特征不一致（如PD-L1、突变谱）。TME差异影响免疫活性（如小胶质细胞抑制T细胞）。应对策略：

• 个体化治疗：基于单细胞测序、空间转录组学、影像组学进行分子分型。

  
  

• 联合治疗：ICI联合放疗、靶向治疗或TME调节药物。

神经免疫相关不良事件（n-irAE）：括脑炎、脱髓鞘疾病（发生率约1%），既往CNS病变者风险更高。放射性坏死与水肿：ICI联用放疗可能加剧炎症和血管损伤，导致假性进展。需皮质类固醇或贝伐珠单抗干预，但可能削弱抗肿瘤免疫。管理核心：

• 早识别、早干预：大剂量皮质类固醇为一线治疗。

  
  

• 多学科协作：神经科参与评估与管理。

  
  

• 谨慎联用：平衡放疗后ICI的疗效增益与神经毒性风险。

手术切除可快速减瘤减压，稳定病情，利于尽早启动ICI，减少皮质类固醇依赖。手术创伤及术后炎症短暂破坏BBB，可能增强ICIs入脑及免疫细胞浸润。手术提供组织样本分析关键生物标志物（PD-L1, TMB），指导个体化ICI治疗。但BBB破坏可能增加脑水肿、免疫性脑炎等神经毒性风险。因此需多学科规划与术后监测以权衡风险获益。

能够即时局部控制，快速控制颅内病灶，为ICI系统起效“架桥”。SRS诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，增强ICI的系统与颅内疗效。SRS可增加BBB通透性，潜在提升ICIs入脑效率及免疫细胞浸润，提供给药时机优化窗口。

未来方向

未来针对NSCLC脑转移的免疫治疗需依据病灶特征（大小、症状、水肿程度）分层管理：有症状大病灶需手术/放疗紧急干预，无症状小病灶可尝试单用ICI。为提升ICI颅内疗效，重点推进三大策略：

• 联合疗法：通过放疗（调节肿瘤微环境）、化疗（增强免疫浸润）或靶向药物协同增效；

  
  

• 精准生物标志物：除传统PD-L1/TMB外，结合单细胞测序揭示的免疫异质性，开发干扰素-γ信号、T细胞耗竭特征等新型标志物，并推动脑脊液ctDNA无创监测CNS肿瘤负荷与克隆演化；

  
  

• 突破递送瓶颈：利用纳米载体或对流增强给药克服血脑屏障限制。

小结

ICI虽为NSCLC脑转移患者带来新希望，但其在CNS的应用仍受制于血脑屏障、免疫抑制微环境等独特生物学障碍。突破方向在于深入解析ICI与肿瘤微环境的相互作用机制，基于脑转移特异性分子特征定制个体化联合策略（如SRS+ICI）。未来临床试验需整合新型生物标志物与递送技术，并设定CNS专属终点以提升疗效与生存获益。

参考文献：

Nasser NJ, Sindhu KK, et al. Immune Checkpoint Inhibition in Patients with Brain Metastases from Non-Small-Cell Lung Cancer: Emerging Mechanisms and Personalized Clinical Strategies. Int J Mol Sci. 2025 Sep 4;26(17):8624. doi: 10.3390/ijms26178624                                    . PMID: 40943541; PMCID: PMC12429631.