2025年12月18日发表于Cancer Urology

摘要

目的：评估一线免疫检查点抑制剂疗法在真实世界临床实践中治疗转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者的免疫相关毒性和安全性。

方法：本回顾性研究纳入了2019年7月7日至2024年10月22日期间在莫斯科市尤金市立医院接受一线联合免疫治疗（IO-IO，纳武利尤单抗+伊匹木单抗，94例（48.5%））或免疫靶向治疗（IO-TKI，100例（51.5%）：帕博利珠单抗+阿昔替尼（85例（43.8%））或乐伐替尼（10例（5.2%）），纳武利尤单抗+卡博替尼（5例（2.6%）））的194例≥18岁、经确诊的转移性肾细胞癌（mRCC）患者的数据。记录了从IO-IO或IO-TKI治疗开始至最后一次随访或死亡期间所有免疫相关不良事件（irAE）和治疗方案变更情况。

结果：一线治疗的中位持续时间为11.1(1.0–55.9)个月（IO-IO组为7.0(1.0–55.9)个月，IO-TKI组为13.9(1.0–45.2)个月；p=0.026）。中位随访时间为28.4(1–63)个月。70.6%的患者出现免疫相关不良事件(irAE)，其中32.9%的患者达到≥3级，7例(3.6%)患者达到5级53.6%的患者出现多种irAE，且IO-IO组的发生率高于IO-TKI组（63.8%vs.44.0%；p=0.044）。常见毒性反应（≥10%的病例）包括内分泌疾病（30.9%）、肝脏疾病（22.7%）、肾脏疾病（20.1%）和胃肠道免疫相关不良事件（irAEs）（10.3%）。与IO-TKI相比，IO-IO的肾毒性风险更高（35.1%vs.6.0%；p<0.0001）。严重irAEs发生的危险因素包括基线贫血（p=0.031）和中性粒细胞与淋巴细胞比值≥3（p=0.031）。

结论：真实世界数据证实了随机试验关于免疫相关不良事件（irAEs）发生率和谱系的结果，但显示接受一线免疫检查点抑制剂治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者发生严重和多重irAEs的频率更高。与免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（IO-TKI）相比，IO-IO与更高的多重irAEs发生率和免疫相关肾毒性相关。

介绍

对于晚期肾细胞癌（RCC）患者，一线治疗的标准方案是基于抗肿瘤免疫检查点抑制剂（IRI）的联合治疗，包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（IRI-IRI）免疫疗法，以及程序性死亡受体1（PD-1）或其配体1（PD-L1）抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的双药方案。IRI-IRI联合免疫疗法和免疫靶向治疗（ITI-TKI）的疗效和安全性已在多项大型随机对照试验（RCT）中得到证实。

免疫疗法的毒性特征表现为自身免疫性炎症，进而导致免疫介导不良事件（IMAEs）的发生。根据注册随机对照试验（RCT）的数据，接受免疫疗法联合免疫疗法（IO-IO）或免疫疗法联合靶向钙调神经磷酸酶抑制剂（IO-TCI）作为一线治疗的患者中，任何IMAEs的发生率在38%至81%之间，其中9%至15%的患者发生严重IMAEs。

鉴于真实世界中接受IO-IO和IO-TCI治疗的患者特征与注册RCT的纳入标准存在显著差异，我们对未经筛选的患者开展了一项一线免疫疗法安全性和毒性研究。本出版物重点关注IO-IO和IO-TCI在晚期肾细胞癌患者中的免疫肿瘤安全性。

材料与方法

一项回顾性安全性和毒性研究于2019年7月7日至2024年10月22日在S.S. Yudin市立临床医院第一肿瘤中心开展，旨在评估一线免疫疗法治疗晚期肾细胞癌（RCC）的安全性和毒性。纳入标准包括：年龄≥18岁，经证实为不可切除的局部晚期或转移性RCC，且一线抗肿瘤治疗方案为免疫肿瘤联合免疫疗法（IO-IO）或免疫肿瘤联合靶向化疗（IO-TCI）。排除标准包括：对联合用药方案中一种或两种药物存在禁忌症，缺乏至少一次联合用药的数据，以及治疗开始后缺乏至少一次随访检查。

不良事件（AE）定义为治疗开始后出现的任何不良症状、疾病或原有症状加重。AE严重程度根据不良事件通用术语标准（CTCAE）v.5.0进行评估。严重不良事件为III-V级，需要住院治疗的不良事件为重度不良事件，导致死亡的不良事件为致命性不良事件。AE定义为与免疫抑制剂（IO）给药相关或可能相关的不良事件，并且经医生判断为自身免疫性炎症的征象。

数据分析采用SPSS Statistics 19统计软件进行。定量指标间差异的显著性检验采用Student's t检验（适用于正态分布数据）或Mann-Whitney U检验（适用于非参数数据）。定性参数的比较采用Fisher精确检验和χ²检验（分别考虑非参数数据和泊松正态分布）。p<0.05被认为具有统计学意义。为评估指标间的相关性，计算Pearson相关系数 (r) 并评估其显著性；p<0.01被认为具有统计学意义。ROC曲线坐标用于寻找连续指标的临界值。

结果

共有194例患者的数据符合纳入标准。其中男性137例（70.6%），中位年龄为65.0岁（39.0-87.0岁）。一线治疗前，35例患者（18.0%）的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为2-4分。组织学上，180例（92.8%）肿瘤为透明细胞肾细胞癌（RCC），14例（7.2%）为非透明细胞RCC变异型。36例（18.6%）标本中检测到肉瘤样分化。130例患者（67.0%）曾接受过原发肿瘤切除术。161例患者（83.0%）被诊断出至少1个部位的转移。最常见的转移部位是肺（130例（67.0%））、淋巴结（109例（56.2%））和骨骼（64例（33.0%））。根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）的分类，26例患者（13.4%）预后良好，112例（57.7%）预后中等，56例（28.9%）预后不良。

151例（77.8%）患者被诊断出患有具有临床意义的伴随疾病。最常见的疾病是心血管疾病，包括高血压（66例，34.0%）和缺血性心脏病（33例，17.0%），以及内分泌疾病（糖尿病30例，15.5%）。7例（3.6%）患者患有自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺炎2例（1.0%）、支气管哮喘2例（1.0%）、肾小球肾炎2例（1.0%）和非特异性溃疡性结肠炎1例（0.5%）。研究纳入2例（1.0%）接受长期透析的患者和8例（4.1%）患有慢性感染的患者，包括丙型肝炎5例（2.6%）、人类免疫缺陷病毒感染2例（1.0%）、心内膜炎1例（0.5%）和肾盂肾炎1例（0.5%）。在开始一线抗肿瘤治疗时，所有自身免疫性疾病和感染均已消退。病情缓解，无需特殊治疗，包括使用糖皮质激素（GCS）。

一线治疗中，所有患者均接受了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（94例，48.5%）或免疫靶向治疗（IO-TCI）（100例，51.5%）的联合抗肿瘤治疗。在IO-TCI组中，最常用的联合方案是帕博利珠单抗联合阿昔替尼（85例，43.8%），较少使用的方案是帕博利珠单抗联合仑伐替尼（10例，5.2%）或纳武利尤单抗联合卡博替尼（5例，2.6%）。除高血压外，IO-IO组和IO-TCI组患者的合并症构成均衡，高血压在IO-TCI组中更为常见（p<0.0001）。

每次进行骨内输注前，均进行生化检查和全血细胞计数，并在治疗开始时评估中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）。每3个月或根据临床需要进行一次放射学检查。一线治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。一线治疗的中位持续时间为11.1（1.0–55.9）个月：IO-IO组为7.0（1.0–55.9）个月，IO-TCI组为13.9（1.0–45.2）个月（p=0.026）。所有患者的中位随访时间为28.4（1–63）个月。

194例患者中，137例（70.6%）发生IONA，其中64例（32.9%）达到III-IV级，32例（16.5%）需要住院治疗，8例（4.1%）最终死亡。104例（53.6%）IONA累及多个器官或器官系统。

不允许减少免疫疗法（IO）剂量。49例（25.3%）患者需要中断IO治疗。15例（7.7%）患者因无法耐受的毒性而永久停止IO治疗。38例（19.6%）患者因免疫疗法不良反应（IONA）而需要使用糖皮质激素（GCS），其中32例（16.5%）患者的泼尼松龙或其等效药物日剂量≥30 mg/天（表1）。22例（11.3%）患者在将泼尼松龙等效药物日剂量减少至<10 mg/天或停止使用GCS后恢复了IO治疗；在持续治疗期间，未记录到严重和/或个体无法耐受的IONA复发。

表1. 一线治疗期间的免疫肿瘤安全性

表2. 一线治疗期间免疫相关不良事件的结构

最常见的≥III级不良事件为肝炎（21例（10.8%））、腹泻和结肠炎（14例（7.2%））以及肾炎（10例（5.2%））。较少见的不良事件包括重度贫血（6例（3.1%））、血小板减少症（3例（1.5%））和周围神经病变（3例（1.5%））。极罕见的≥III级不良事件（每种均在1例（0.5%）患者中报告）包括甲状旁腺功能亢进、原发性肾上腺皮质功能不全、垂体炎、皮疹、重症肌无力、共济失调、癫痫发作和关节痛。

以下IONA导致死亡：2例（1.0%）患者出现急性肾衰竭，1例（0.5%）患者出现重症肌无力，1例（0.5%）患者出现药物性肝炎，1例（0.5%）患者出现甲状旁腺功能亢进，1例（0.5%）患者出现结肠炎，1例（0.5%）患者出现血小板减少伴出血综合征的血液毒性，1例（0.5%）患者出现脑炎。

在患有多种IONA的患者中，最常见的自身免疫毒性表现组合是内分泌疾病和肝脏IONA（5.2%）、肾脏和肝脏（2.6%）、肾脏和皮肤（2.6%）、肾脏、肝脏、内分泌和神经系统（2.6%）毒性以及肾脏和内分泌IONA（1.5%）。其他器官系统损害的组合记录较少，占0.5%至1.0%（图1）。

图1. 接受一线治疗的患者中，来自多个器官或器官系统的免疫介导不良事件的组合（维恩图）

甲状腺功能减退症（25.8%）是最主要的自身免疫性内分泌疾病，严重程度为I-II级，所有病例均需接受激素替代治疗。甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、肾上腺炎、垂体炎和高血糖症的发生率均低于5%。所有5例（2.6%）甲状旁腺功能亢进症患者均为I-II级，均需先接受抗甲状腺药物治疗，随后在病情进展为甲状腺功能减退症后转为激素替代治疗。所有5例（2.6%）高血糖症患者均为I-II级，均通过饮食控制得到纠正。1例（0.5%）甲状旁腺功能亢进症病情进展迅速，需住院治疗，最终导致死亡。2例患者出现III级肾上腺功能不全，需要使用激素替代疗法，包括盐皮质激素：原发性-1例 (0.5%)，继发性作为垂体炎的表现，也导致甲状腺功能减退-1例 (0.5%)。

自身免疫性肝炎在大多数病例中表现为转氨酶水平升高（22.2%），较少表现为高胆红素血症（5.2%），21例（10.8%）病例达到≥III级严重程度，导致1例（0.5%）患者死亡。

自身免疫性肾病最常伴有血清肌酐水平升高（17.0%）。蛋白尿、血尿和无尿是肾脏自身免疫性肾炎的罕见表现，发生率低于5%。10例（5.2%）患者病情达到≥III级，其中2例（1.0%）死亡。

腹泻是最常见的胃肠道不良事件（GIAE）（7.2%）。自身免疫性结肠炎罕见（2.6%）。14例患者（7.2%）出现3级或以上腹泻和结肠炎，其中1例患者（0.5%）死亡。在IO-IO组中，1例患者（0.5%）出现2级恶心，并伴有自身免疫性炎症。

皮肤不良反应包括皮疹（5.7%）和瘙痒（2.6%）。仅有一例（0.5%）皮疹为III级。

肌肉骨骼不良事件包括关节痛（2.6%）、肌炎（1.5%）和关节炎（0.5%）。其中一例（0.5%）关节痛为3级。

神经系统不良事件包括周围神经病变（2.6%），其中3例（1.5%）患者达到III级严重程度，1例（0.5%）患者发生致命性重症肌无力。

血小板减少症（1.5%）和贫血（0.5%）是血液系统不良事件。3例（1.5%）血液学毒性达到≥III级，其中1例患者（0.5%）死亡。

为了识别风险因素，我们分析了任何类型、严重类型、危重类型、致命类型、多发类型和个体类型IONA的发生率与性别、年龄、合并疾病（自身免疫性疾病、慢性感染、高血压、糖尿病、冠心病、心律失常、既往心血管疾病的严重并发症）、体况、体重指数、原发肿瘤切除情况、治疗前一般和生化血液检查指标以及抗肿瘤治疗方案之间的关系。结果显示，慢性感染患者的IONA发生率有显著升高的趋势，从69.4%（186例患者中的129例）升高至100.0%（8例患者中的8例）（p=0.054）。基线贫血患者发生严重IONA的频率显著高于基线贫血患者（45.6% (79例患者中的36例) vs. 31.3% (115例患者中的36例)；p=0.031），中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）≥3的患者也显著高于基线贫血患者（45.6% (79例患者中的36例) vs. 31.3% (115例患者中的36例)；p=0.031）。贫血本身也是严重IONA的危险因素，使其发生率从12.4% (105例患者中的13例) 增加到24.1% (79例患者中的19例) ( p=0.016)。未发现其他与患者相关的危险因素。

接受IO-IO和IO-TCI治疗的患者组之间，发生任何程度、严重程度、危重程度或致命性IONA的发生率，以及需要中断或停止IO治疗或使用糖皮质激素（包括高剂量）的患者比例均无显著差异（所有p>0.05）。与IO-TCI组相比，IO-IO组发生多发性IONA的发生率显著升高（63.8%vs.44.0%；p=0.044）（见表1）。与IO-TCI组相比，IO-IO组肾脏IONA的发生率显著升高（p<0.0001），尤其是肌酐水平升高（p<0.0001）和蛋白尿（p=0.005）。两组间其他个体IONA的发生率无显著差异（见表2）。

从免疫肿瘤治疗开始到首次出现免疫肿瘤不良事件（IONA）的中位时间为22.3（1.0–192.0）周。32例（16.5%）患者在免疫肿瘤治疗开始后≥12个月出现IONA，7例（3.6%）患者在≥24个月出现IONA。所有观察病例中，晚期IONA均在治疗期间发生。肝脏、肾脏和内分泌系统IONA最早出现，而血液系统和皮肤毒性出现最晚。肝脏、肌肉骨骼和内分泌系统毒性的IONA症状强度降至0-1级所需时间最短，而神经系统、血液系统和皮肤毒性的症状强度降至0-1级所需时间最长。血液系统、肌肉骨骼系统和肾脏的IONA是最常持续存在的，而内分泌系统和胃肠道毒性最不常见（表3）。IO-IO组和IO-TCI组在IONA发生的时间、晚期发生的频率、持续时间或恢复率方面均未发现显著差异（所有p值均>0.05）。

表3. 选定的免疫相关不良事件的发生时间、持续时间和持续频率

用于治疗肾细胞癌(RCC)的抗肿瘤免疫检查点抑制剂包括针对PD-(L)1和CTLA-4的单克隆抗体。免疫激活决定了这些药物的疗效，但其负面影响在于存在发生自身免疫性炎症的风险，这种炎症与针对自身抗原的T细胞活性增强、抗体和促炎细胞因子水平升高以及抗体与正常组织中的CTLA-4和CTLA-4结合后诱导补体调节的炎症有关。自身免疫性炎症会导致免疫检查点抑制剂相关自身免疫性炎症(IONA)，IONA可发生于免疫检查点抑制剂治疗开始后数天至治疗结束后的任何时间。IONA可累及任何组织和器官，但最常见的是皮肤、胃肠道和内分泌系统自身免疫反应。同一患者可发生多器官IONA。自身免疫性炎症与剂量无关，因此出现具有临床意义的症状需要延迟免疫检查点抑制剂治疗，而严重的毒性反应则需要治疗。类固醇对大多数免疫检查点抑制剂相关自身免疫性炎症(IOAE)有效；然而，在IOAE症状消退后，糖皮质激素应在至少一个月内逐渐停用。对于激素难治性自身免疫性炎症，需要使用其他免疫抑制剂。

注册性随机对照试验已证实，对于符合纳入标准的肾细胞癌（RCC）患者，免疫肿瘤联合免疫肿瘤（IO-IO）和免疫肿瘤联合靶向治疗（IO-TCI）具有可接受的安全性。我们开展了一项回顾性研究，旨在评估在真实世界临床实践中接受治疗的晚期RCC患者，采用IO-IO或IO-TCI（主要为帕博利珠单抗联合阿昔替尼）作为一线治疗方案的免疫肿瘤安全性。我们研究的患者特征与临床试验参与者的特征相比并不理想。在194例观察病例中，每五例患者中就有一例ECOG评分为2-4分，77.8%的患者被诊断出患有具有临床意义的合并症，包括终末期肾病、严重感染和自身免疫性疾病。

我们在70.6%的患者中观察到了IONA，这与前瞻性研究的结果一致。然而，在我们观察的病例系列中，重度IONA的发生率达到了32.9%，高于先前发表的数据。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的注册研究CheckMate 214中，IONA的发生率为81%。作者并未公布≥III级IONA的总体发生率，但指出大多数自身免疫毒性表现为I-II级。在IO-TCT的RCT中，IONA的发生率在38%至61%之间，其中重度IONA的发生率为9%至15%。我们推测，本系列观察中重度IONA患者比例的增加可能与体质较弱且合并症较多的患者在实际临床治疗中症状更为严重以及对自身免疫性炎症的耐受性较差有关。其他回顾性研究也证实了这一假设，这些研究显示，肾细胞癌（RCC）患者使用IO-IO治疗时重度IONA的发生率为21.5%，而使用IO-TCI治疗时则高达39.6%。

为了纠正IONA的症状，我们对25.3%的患者中断了免疫治疗，并对7.7%的患者永久停止了免疫治疗。在CheckMate 214 RCT的IO-IO组中，使用纳武利尤单抗或伊匹木单抗治疗中断的频率要高得多（分别为58%和27%）。在KEYNOTE-426 RCT的帕博利珠单抗联合阿昔替尼组中，当出现不良事件时，联合用药中任何药物的中断和停药频率分别达到69.9%和30.5%。RCT中较高的治疗中断和停药率可能与临床医生低估IONA的严重程度以及RCT中对不良事件的记录和治疗方案调整的要求比实际临床实践更为严格有关。

在我们研究的患者中，糖皮质激素（GCS）用于发生IONA的频率为19.6%，其中高剂量组为16.5%。这一比例低于CheckMate 214 RCT中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（35%），也低于一些真实世界研究（IO-IO组为46%，IO-TCI组为24%）。我们认为，除了较高的合并症发生率外，这可能是导致我们患者IONA住院率（16.5%）和死亡率（3.6%）较高的另一个原因。尽管关于早期应用糖皮质激素（GCS）对肾细胞癌（RCC）合并神经内分泌腺瘤（IONA）患者生存率的影响存在争议，但对于出现≥III级毒性反应的患者，以及部分可能危及生命的II级IONA患者，应积极采用免疫抑制治疗。对于部分从免疫治疗（IO）中获益明显且未出现危及生命并发症的患者，在毒性反应强度降至0-I级且泼尼松龙等效剂量降至<10 mg/天或停用GCS后，可以重新诱导免疫治疗。根据我们的数据，大多数患者重新开始治疗不会导致严重IONA复发。

本观察系列中免疫介导不良反应（IONA）的模式与前瞻性随机对照试验（RCT）和回顾性研究的数据一致。在真实世界实践中，最常见的IONA是内分泌疾病（30.9%），其次是肝脏疾病（22.7%）、肾脏疾病（20.1%）和胃肠道疾病（10.3%）。最常见的严重IONA，包括达到V级的病例，不出所料是肝炎（10.8%）、腹泻和结肠炎（7.2%）以及肾炎（5.2%）。此外，致命性IONA的模式包括罕见和非常罕见的自身免疫毒性表现，这强调了在接受免疫介导治疗的患者出现任何不良症状时都需要谨慎。

由于毒性事件报告形式存在显著差异，因此无法对注册研究中的IONA特征进行充分的比较分析。我们注意到，与IO-TCI组相比，IO-IO组中肌酐水平升高和蛋白尿的发生率更高，导致肾脏IONA的发生率增加（p<0.0001）。在对选定术语（肌酐水平升高、肾脏AE、急性肾损伤、肾炎）对应的AE发生率进行间接比较时，一项系统性文献综述指出，在CheckMate 214随机对照试验中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的肾脏AE发生率（9.5%）高于KEYNOTE 426随机对照试验中帕博利珠单抗联合阿昔替尼组的肾脏AE发生率（1.7%）。在真实世界实践中，未发现各治疗组间其他IONA发生率存在显著差异。

在现有文献中，我们未找到关于肾细胞癌（RCC）免疫治疗期间自身免疫毒性多器官表现的数据。在实际临床实践中，接受基于免疫疗法的联合治疗的RCC患者中，53.6%出现多器官自身免疫毒性。这一比例远高于主要纳入接受联合治疗或抗PD-(L)1治疗的肺癌患者的研究中9.3%至19.8%的发生率。RCC中最常见的多器官自身免疫毒性表现为内分泌疾病、肝脏和肾脏的自身免疫毒性。在肺癌（n=855）中，多器官自身免疫毒性的发生率（9.3%）有所不同，包括内分泌疾病、肺炎和肝炎。这一结果证实了先前发表的关于IONA器官特异性的数据，即IONA的特异性取决于原发肿瘤的位置，并且与患有其他部位恶性肿瘤的患者相比，肾癌患者发生肾脏和肝脏毒性的概率更高。我们研究中一个有趣的发现是，与IO-TCI组相比，IO-IO组中多发性IONA的发生率显著增加（p=0.044），这需要进一步研究。

免疫肿瘤治疗期间发生免疫肿瘤不良（IONA）的已知风险因素包括某些患者特征（年轻、体能状态差、肥胖和恶病质、吸烟、自身免疫性疾病和慢性感染性疾病）以及治疗方案（免疫肿瘤药物联合治疗、在治疗方案中引入酪氨酸激酶抑制剂）。在我们的一系列观察中，慢性感染和基线贫血患者的免疫肿瘤安全性持续恶化。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）≥3是严重IONA预后不良的因素。关于NLR对肾细胞癌（RCC）患者IONA风险影响的已发表数据很少且结论不明确。例如，在一项纳入47项针对各种恶性肿瘤的免疫肿瘤研究的荟萃分析中，NLR值处于3-5的临界值与IONA的低风险相关。相反，一项纳入75例接受免疫疗法治疗的胃癌和肾细胞癌患者的回顾性研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）<4.3是降低III-IV级不良事件风险的因素。另一项纳入10334例接受抗PD-L1治疗的恶性肿瘤患者的系统性文献综述显示，NLR对各类不良事件的影响不一，可降低皮疹（比值比（OR）0.93）、肝炎（OR 0.89）和甲状腺功能亢进（OR 0.77）的风险，但会增加肺炎的风险（OR 1.19）。需要开展前瞻性研究，进一步阐明NLR对基于免疫疗法的抗癌方案安全性的影响。

免疫介导的自身免疫性炎症（IONA）的发生时间差异很大，从免疫治疗开始后的最初几小时到治疗结束后均可发生，但最常见的是治疗开始后的第5至12周。在我们观察的病例系列中，该指标为22.3周，范围从1周到192周不等。需要强调的是，在接受免疫介导治疗的长期患者中，有16.5%的患者可能出现迟发性IONA，因此需要在治疗期间和治疗结束后保持警惕，并持续主动监测实验室和临床异常。在我们观察的病例系列中，迟发性IONA最常见的表现是血液系统和皮肤毒性。所有IONA均具有长期持续性。在我们研究的患者中，血液系统、肌肉骨骼系统和肾脏的IONA比其他类型的IONA更容易持续存在，而内分泌系统和胃肠道毒性的表现则较少见。一线治疗方案并未影响晚期RCC患者IONA的持续时间和频率。

结论

在真实世界临床实践中，接受一线免疫疗法治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者发生免疫介导的不良事件（IONA）的比例为70.6%，其中32.9%的患者发生≥III级IONA。严重IONA的危险因素包括基线贫血（p=0.031）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）≥3（p=0.031）。53.6%的患者发生多发性IONA，且在IO-IO组中的发生率高于IO-TCI组（p=0.044）。发生率≥10%的常见IONA包括内分泌疾病（30.9%）、肝脏疾病（22.7%）、肾脏疾病（20.1%）和胃肠道疾病（10.3%）。与IO-TCI组相比，IO-IO组的肾脏IONA发生率显著更高（р<0.0001）。IONA的发生时间差异很大，自身免疫性炎症的中位时间为22.3周。16.5%的患者在开始治疗一年或更长时间后才出现首次IONA。