目前在临床上，“HER2阳性”通常特指基因扩增/蛋白过表达，这是目前HER2靶向药物（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）的主要作用靶点。目前国际标准普遍认为，IHC检测3+，或IHC检测2+，FISH检测HER2基因扩增阳性，均属于HER2阳性。但是不同癌种HER2阳性判读标准各有不同，目前乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌的HER2阳性判读标准已经达成共识。针对此类HER2阳性已有一套完善的指南推荐体系。

除了基因扩增/蛋白过表达，现在针对HER2基因突变也有不少效果优秀的靶向药物了。HER2阳性药物指南一级推荐也将不仅仅局限于乳腺癌、胃癌/ 胃食管结合部癌、非小细胞肺癌了。

  今天希望给大家讲明白现在HER2基因异常到底有哪些药可以用？国内外此领域到底发展到什么程度了？为什么说指南将会被大幅度改写！

  首先HER2（人表皮生长因子受体２），属于原癌基因，在正常情况下表达低或不表达，但在多种恶性肿瘤中高表达。据文献报道，HER2高表达在乳腺癌检出率约11-25%，胃癌检出率约7-34%，食管和胃食管结合部癌检出率约12-14%，胆管癌检出率约12.8%，结直肠癌检出率约1.6-5%。HER2高表达与肿瘤侵袭性强、易复发、易转移等密切相关，是肿瘤不良预后因素之一。HER2基因异常主要包括以下三种类型：

HER2蛋白过表达

HER2基因编码的蛋白在细胞表面过度表达，导致细胞增殖、侵袭和转移能力增强。常见于乳腺癌、胃癌、胆管癌等，检测方法：IHC免疫组化

HER2基因扩增

HER2基因在染色体上的拷贝数增加，导致蛋白表达量上升。扩增常伴随过表达，但两者并非完全同步，基因表达，是从DNA 到 mRNA 再到蛋白质的过程, 该过程受到多种因素调控, HER2基因扩增或点突变不一定导致HER2受体蛋白层面的过度表达。检测方法：FISH荧光原位杂交

HER2基因突变

包括点突变、插入突变和缺失突变等，常见于非小细胞肺癌（尤其肺腺癌）、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌等。其中外显子20插入突变（如Y772_A775dup）较为突出，与耐药和不良预后相关。检测方法：NGS二代测序

  从第一个针对HER2阳性（即HER2蛋白过表达/基因扩增）的上市药物曲妥珠单抗（Trastuzumab），这一款具有里程碑意义的药物开始，它首次证明，针对HER2这一明确的致癌驱动因子进行精准打击，可以显著改善HER2阳性乳腺癌（原本是侵袭性最强、预后最差的亚型之一）患者的生存期和生活质量。曲妥珠单抗的成功，是实体瘤靶向治疗发展的一个关键转折点，为后续无数靶向药物的研发铺平了道路。

 拓展应用：此后，其适应证不断扩展，包括HER2阳性乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗，以及HER2阳性转移性胃癌/胃食管结合部腺癌等。

这款药物还是HER2阳性靶向治疗的基石和起点。 在它之后，针对HER2阳性的药物家族才不断壮大，出现了帕妥珠单抗、拉帕替尼、ADC药物T-DM1和德曲妥珠单抗等多种作用机制不同的药物。

距离HER2第一款靶向药物曲妥珠单抗（Herceptin）于1998年9月25日获批上市。已经过去近30年，为什么现在针对HER2的临床药物开发依旧是热门和热点呢？

一、攻克多线治疗耐药，打破后线困局

耐药是HER2 阳性肿瘤（尤其转移性）的核心挑战，临床试验重点解决三类耐药问题：

  原发/ 继发耐药机制破解：针对 HER2 胞内域突变（如 L755S、20 号外显子插入）、旁路通路激活（PI3K/AKT、MAPK）、肿瘤微环境改变等，开发 ADC、双抗、高选择性 TKI 等新型药物，覆盖耐药靶点并阻断旁路信号。如在her2阳性乳腺癌一线曲妥珠单抗进展后，二线仍可推荐同靶点德曲妥珠单抗作为二线治疗方案。

寻求ADC治疗失败后的后线方案：传统 ADC（如 T-DM1）进展后，探索新一代 ADC（如 T-DXd）、双抗（如 ZW25）或 TKI+ADC 联合方案，填补治疗空白。

多线耐药后的创新疗法：针对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TKI、ADC多线治疗失败患者，研发双特异性抗体、免疫联合靶向等全新机制药物，延长生存期。

二、治疗策略的优化与探索

旨在回答“如何为不同患者安排最佳的治疗顺序和组合”。

问题：药物越来越多，但最佳使用顺序、联合时机、治疗时长尚未明确。

临床试验方向：对于早期高危患者，如何通过新药（如ADC）进一步降低复发风险？例如，KATHERINE试验确立了T-DM1用于新辅助治疗后未达pCR患者的强化治疗。

降阶治疗：对于极低危患者，能否减少化疗或缩短靶向治疗时间（如从1年缩短至6个月），以降低毒性和治疗负担？

一线治疗的优化：在晚期一线，除了“双靶+化疗”，能否加入ADC或其他药物（如免疫治疗）来获得更长的生存期？

三、解决特殊人群与转移灶治疗难题

中枢神经系统转移：约30% 转移性 HER2阳性患者会出现脑转移，传统药物血脑屏障穿透率低。临床试验探索高选择性 TKI（如 Tucatinib）、可穿透血脑屏障的 ADC 或联合方案，改善 CNS 转移患者的 PFS 与 OS。

HR+/HER2 +亚组优化：针对激素受体阳性的 HER2 阳性患者，评估靶向联合内分泌治疗的维持方案（如 DESTINY-Breast09 允许维持阶段用内分泌 + 靶向），平衡疗效与耐受性。

老年/ 体弱患者适配：设计低毒方案（如皮下注射剂、口服 TKI 单药），在保证疗效的同时降低化疗相关毒性，提升生活质量。

四、适应症的不断拓展

HER2阳性并非仅见于乳腺癌，临床试验推动适应症拓展：

胃癌/ 胃食管结合部癌：优化一线（曲妥珠单抗 + 化疗）后线方案，评估 ADC（如 T-DXd）在 HER2 过表达晚期患者中的疗效。

非小细胞肺癌：针对HER2 突变（如 20 号外显子插入）患者，探索 ADC、TKI（如宗艾替尼）的单药或联合治疗，填补传统化疗疗效不佳的空白。

其他实体瘤：如胆管癌、结直肠癌等，评估HER2 靶向药物的跨癌种活性，实现 “异癌同治”。

同时还打破了既往低表达患者无法获益的困境，现在的药物已经可以做到有表达就可以用，并且疗效同样优异。

最新领域数据一览

1.打破肺癌HER2突变用药困境，美国上市药开展国内临床

HER2突变的非小细胞肺癌初治患者也有靶向药可以用了！

HER2 突变肺癌约占非小细胞肺癌（NSCLC）的 2%-4%，多见于不吸烟肺腺癌女性，既往针对此类突变是没有比较好的治疗方案的，但是当前治疗已进入 ADC 与 TKI 双轮驱动的精准时代，靶向选择丰富。包括最近上市的宗格替尼以及在美国上市的塞伐艾替尼。

BAY2927088塞伐艾替尼(Sevabertinib) 是拜耳公司研发的一款口服可逆酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制突变的人类表皮生长因子受体2（HER2），包括 HER2 外显子 20 插入和 HER2 点突变。11月19日，FDA官网显示，BAY 2927088获批上市，用于治疗肿瘤携带HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域（TKD）激活突变并且接受过系统治疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）成人患者。

根据25年WCLC会议上，研究者报告的队列D：未接受HER2靶向治疗的HER2突变NSCLC扩展队列中的最新结果提示。

研究共纳入44例患者，中位随访10.9个月。接受治疗的患者中位年龄为62岁，63.6%为女性，70.5%从未吸烟，54.5%接受过≥2线治疗。18.2%的患者在基线时存在脑转移，既往系统抗肿瘤治疗数≥3的比例为31.8%，56.8%的患者既往接受过化疗和免疫治疗。

其中43例患者可评估疗效，研究者评估的ORR为72.1%，疾病控制率为83.7%，包括1例完全缓解。44例患者中有16例继续治疗，14例患者的治疗持续时间>12个月，中位缓解持续时间（DoR）为8.7个月，无进展生存期（PFS）为7.5个月。

目前此款药物在2025年11月已在美国获批上市，国内上市申请已于2025年7月获受理。预计26年正式在国内上市。

目前好消息是此药物还在开展三期临床！

主要招收HER2突变的非小细胞肺癌初治患者

2.胃癌HER2阳性二线治疗新药即将上市

2025年 9 月 11 日，石药集团和康宁杰瑞宣布，双方合作开发的 HER2 双抗 KN026（安尼妥单抗注射液）的新药上市申请已获中国国家药监局受理，适应症为联合化疗用于至少接受过一种系统性治疗（必须包含曲妥珠单抗联合化疗）失败的HER2 阳性局部晚期、复发或转移性的胃/胃食管结合部腺癌。目前 HER2 阳性胃癌二线治疗尚无获批上市的抗 HER2 药物，指南中暂时也未有此类药物推荐，KN026 是中国首个在胃癌二线适应症中获得阳性结果的抗 HER2 双特异性抗体药物。

KN026 是康宁杰瑞自主研发的一种抗 HER2 双特异性抗体，可同时结合 HER2 的两个非重叠表位，导致 HER2 信号阻断。

根据2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的数据提示，截至2025年4月3日数据，KN026联合化疗组的中位PFS为7.1个月，对照组仅2.7个月，总生存（OS）方面，联合组中位OS为19.6个月，对照组为11.5个月，客观缓解率（ORR）联合组为55.8%，对照组仅10.8%，符合中国后线化疗疗效现实，且联合组ORR较对照组提升超5倍。有望改变指南书写历史。

目前关于KN026开展的临床试验有：

  KN026 联合化疗联合或不联合恩朗苏拜单抗（CTLA-4/PD-L1）对比曲妥珠单抗联合化疗联合或不联合帕博利珠单抗一线治疗 HER2 阳性局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌的随机、开放、对照、多中心 III 期临床研究。

  同时在一线治疗方面，KN026一线治疗HER2阳性胃癌客观缓解率（ORR）高达78.9%，中位缓解持续时间（mDoR）达13.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达11.0个月；在HER2阳性结直肠癌及其他实体瘤中，ORR为52.9%，DCR达91.2%，mPFS为5.6个月。将治疗适应症继续前移。

3.打翻现有一线Her2阳性胃癌疗法

  此外针对HER2阳性的乳腺癌一线患者，同样开展了一项HLX22（HER2单抗）联合HLX87(HER2ADC)的临床试验。

4.不限HER2表达水平！卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌有表达就可以用！

同时HER2低表达乳腺癌患者也将受益

2025年12月18日，我国自主研发的JSKN003正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于治疗既往接受过贝伐珠单抗治疗的晚期或转移性HER2有表达（IHC 1+/2+/3+）铂耐药复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。

同年7月，JSKN003获美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药资格认定（ODD），用于治疗胃或胃食管结合部癌（GC/GEJC）；同年10月，JSKN003再次获得国家药品监督管理局药品审评中心授予突破性疗法认定，用于治疗既往经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败的HER2阳性晚期结直肠癌。

目前此国产ADC已经横扫乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肠癌等多瘤种！JSKN003 是康宁杰瑞基于糖基定点偶联平台研发的双抗ADC药物。

目前，JSKN003有多项注册临床研究正在进行中，包括HER2阳性乳腺癌、全人群铂耐药卵巢癌、HER2低表达乳腺癌、HER2阳性结直肠癌等。

5.全球首个HER2双抗ADC结直肠癌三期临床！多项头对头研究又将改写指南？乳腺癌 新辅助即将去化疗！

正大天晴正在开展 TQB2102 用于治疗多种肿瘤的临床研究，适应症涉及 HER2 阳性乳腺癌、HER2 低表达乳腺癌、非小细胞肺癌、胆道癌、三阴性乳腺癌 、HER2 阳性胃癌、HER2 阳性结直肠癌等等。在乳腺癌中启动了三项三期临床，本次扩展到结直肠癌的三期临床。

  TQB2102是正大天晴自主研发的一种靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4的抗体偶联药物（ADC）。双表位（ECD2/ECD4）协同结合 HER2，增强内吞与受体降解。

2025年11月25日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）公布了新型双特异性抗体偶联药物（ADC）注射用TQB2102辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的II期研究结果。研究旨在探索TQB2102单药新辅助治疗的最佳策略。

研究纳入了104例II期或III期HER2阳性乳腺癌患者

患者按1：1比例分配至四个治疗组：

队列1：6.0 mg/kg TQB2102治疗6个周期队列

2：6.0 mg/kg TQB2102治疗8个周期队列

3：7.5 mg/kg TQB2102治疗6个周期队列

4：7.5 mg/kg TQB2102治疗8个周期队列

研究主要终点为总病理完全缓解率（tpCR），定义为乳腺原发灶和区域淋巴结均无浸润性癌残留。次要终点包括安全性、客观缓解率及生存指标。

研究结果令人振奋：所有四个队列的tpCR率均显著优于历史对照，具体数据如下：队列1（6.0 mg/kg，6周期）：57.7%  队列2（6.0 mg/kg，8周期）：76.9%  队列3（7.5 mg/kg，6周期）：61.5%  队列4（7.5 mg/kg，8周期）：69.2%

数据单药即可实现高 tpCR 率（II 期新辅助 6mg/kg 组达 76.9%），优于传统化疗联合双靶（约 56%-66%）。
TQB2102-III-05（HER2 阳性早期乳腺癌，新辅助）：全球首创 “单药去化疗” 设计，患者未来有望在不接受传统化疗的情况下获得深度缓解，从而避免化疗常见的骨髓抑制及周围神经毒性。

此外另外两项在乳腺癌领域的三期临床

TQB2102-III-02（HER2 阳性晚期乳腺癌，二线及后线）头对头挑战 T-DM1 标准：直接对标抗 HER2 治疗失败后的标准 ADC 方案，以 IRC 评估 PFS/OS 为共同主要终点，旨在打破 T-DM1 的后线治疗垄断。

目前此药物还在开展多项临床研究，适应症涉及 HER2 阳性乳腺癌、HER2 低表达乳腺癌、非小细胞肺癌、胆道癌、三阴性乳腺癌 、HER2 阳性胃癌、HER2 阳性结直肠癌。。。。。

6.胃癌生存期超过3年

在 2025 年ASCO 年会上，更新了一项泽尼达妥单抗联合化疗治疗 HER2 阳性晚期或转移性胃食管腺癌的长期结局与总生存期：一项 Ⅱ 期试验的 4 年随访结果。这项 Ⅱ 期试验（NCT03929666）评估了泽尼达妥单抗联合化疗（mFOLFOX6、CAPOX 或 FP 方案）用于转移性胃食管腺癌一线治疗的效果。

共纳入 46 例患者，分别接受泽尼达妥单抗联合 mFOLFOX6（n=24）、CAPOX（n=20）或 FP（n=2）方案治疗。其中，41 例（89%）患者经中心确认 HER2 阳性（ccHER2+）；35 例（76%）患者为胃癌或胃食管交界处癌。截至 2024 年 7 月 28 日，中位随访时间为 48 个月（范围 29-59 个月）；8 例（17%）患者仍在接受泽尼达妥单抗治疗，19 例（41%）处于生存随访阶段。据。中位总生存期为 36.5 个月，最长生存时间为 57.9 个月。（在既往通过化疗、靶向治疗或免疫治疗联合方案，部分患者生存期可延长至12-15个月，个别案例可以达 3年以上，但是这项研究的中位总生存期就已经达到了3年）

历经几十年验证的HER2 靶点，在分子生物学的显微镜下正焕发新生。通过对信号通路交互作用的深度解构，药物设计已从阻断受体二聚化到利用抗体偶联技术（ADC）实现胞内精准递送，药物设计理念正向着更高的特异性与更强的杀伤力演进。这种基于精准医学视角的‘老靶点新开发’，不仅突破了传统疗法的耐药瓶颈，更是精准肿瘤学发展的必然趋势。

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