2025年12月6日发表于

Scientific Hub of Applied Research in Emerging Medical science & technology

摘要

癌症免疫疗法通过利用人体免疫系统识别和根除恶性细胞，改变了肿瘤学的治疗格局。在过去的十年中，免疫检查点抑制剂 (ICIs)、嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法和个性化新抗原疫苗重新定义了多种恶性肿瘤的治疗模式。程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)、程序性死亡配体-1 (PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白-4 (CTLA-4) 等关键调控通路的发现，对于阐明免疫耐受和肿瘤免疫逃逸的机制至关重要。针对这些检查点的单克隆抗体，如派姆单抗、纳武利尤单抗和伊匹单抗的临床成功，已在对曾经被认为难治的癌症中产生持久反应。最近的创新包括双特异性和三特异性抗体的开发、CAR-T 和 CAR-NK 细胞在实体瘤中的应用，以及多组学引导的精准免疫疗法。然而，免疫相关不良事件 (irAEs) 的增加、耐药机制以及患者反应的变异性凸显了对预测性生物标志物和个性化策略的需求。新出现的证据表明，人工智能 (AI)、纳米医学和系统生物学的整合将优化治疗效果并最小化毒性。本综述全面分析了 2019 年至 2025 年癌症免疫疗法的机制、转化和临床进展，重点介绍了塑造精准肿瘤学未来的新策略。

1.0 引言
免疫疗法代表了肿瘤学的一种范式转变，从化疗和放疗的传统细胞毒方法，转变为调节宿主免疫反应的生物精确干预。免疫系统能够识别和消除恶性细胞这一概念，曾一度是推测性的，现已得到了临床和分子证据的证实。肿瘤免疫学中的开创性发现，如癌症免疫编辑、新抗原呈递和检查点信号传导，支撑了能够诱导转移性疾病患者持久缓解的免疫治疗的发展。靶向 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的检查点抑制剂的成功验证了免疫调节的治疗潜力，并扩大了可治疗癌症的范围，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌 (NSCLC)、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤。现代免疫疗法通过几种机制途径发挥作用。第一种涉及耗竭 T 细胞的重新激活，这种现象通常由肿瘤微环境中慢性抗原暴露诱导。检查点抑制剂破坏抑制 T 细胞功能的抑制性信号级联反应，恢复细胞毒能力并促进持续的抗肿瘤免疫。第二种主要策略是过继转移基因修饰的淋巴细胞，以 CAR-T 细胞疗法为代表，它使患者来源的 T 细胞能够以高亲和力特异性靶向肿瘤相关抗原。

生物信息学、分子谱分析和高通量测序的进步加速了免疫疗法的发展，从而能够更深入地描述肿瘤抗原和免疫特征。特别是，单细胞 RNA 测序和 T 细胞受体 (TCR) 谱系分析的整合阐明了免疫细胞与癌症生态位之间复杂的相互作用，指导了免疫治疗药物的合理设计。尽管具有变革性影响，但免疫疗法仍受限于异质性反应、免疫逃逸和 irAEs 的发生。因此，当前的研究重点在于预测性生物标志物、新型检查点分子和联合方案，以期在保持安全性的同时克服耐药性。2019 年至 2025 年间，临床免疫肿瘤学呈指数级增长，全球有超过 5000 项正在进行的试验评估 ICI 与化疗、靶向治疗或放疗的联合应用。总的来说，这些发展强调向基于系统的方法的过渡，其中免疫调节、分子精准和数据驱动的个性化融合，共同定义下一代癌症疗法。

1.1 免疫检查点调节的机制基础

免疫系统通过激活和耐受之间的微妙平衡来运作。这种平衡由共刺激和共抑制通路（统称为免疫检查点）维持，这些通路调节 T 细胞活化以防止自身免疫。在癌症背景下，肿瘤细胞主要通过过度表达检查点配体或调节抗原呈递机制来利用这些抑制性通路逃避免疫监视。

在分子水平上，免疫检查点作为免疫突触内的信号转导枢纽发挥作用。当 T 细胞通过其 TCR 识别抗原时，需要二次信号来确认激活。抗原呈递细胞 (APC) 上的共刺激分子（如 CD28）与 B7 配体的结合会触发完全激活。相反，PD-1 和 CTLA-4 等检查点分子传递抑制信号，从而减弱此过程，减少细胞因子分泌、增殖和细胞毒活性。CTLA-4 主要通过竞争性地与 B7 分子结合胜过 CD28，从而有效降低激活阈值，来调节淋巴器官中 T 细胞活化的早期阶段。相比之下，PD-1 主要在效应阶段的外周组织中发挥作用，与肿瘤细胞和免疫细胞上的其配体 PD-L1 和 PD-L2 相互作用，诱导 T 细胞的无能或凋亡。最近的发现通过鉴定额外的检查点，如淋巴细胞活化基因 3 (LAG-3)、T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3 (TIM-3) 以及具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT)，扩展了这一领域，所有这些都导致免疫耗竭和肿瘤持续存在。

来自结构生物学和冷冻电子显微镜的新证据阐明了检查点受体-配体结合诱导的构象变化，为基于抗体的阻断提供了机制见解。例如，PD-1 与 PD-L1 的结合会诱导基于免疫受体酪氨酸的抑制基序 (ITIM) 的磷酸化，募集 SHP-2 磷酸酶，该磷酸酶使近端的 TCR 信号分子（如 CD3ζ 和 ZAP70）去磷酸化。阻断 PD-1-PD-L1 相互作用可恢复磷酸化级联反应并重新激活效应功能。除了 T 细胞外，其他免疫亚群如调节性 T 细胞 (Tregs)、髓源性抑制细胞 (MDSCs) 和肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 也参与检查点介导的免疫抑制。这促使了同时抑制多个检查点或调节免疫抑制环境的多靶点疗法的开发。理解这些通路的时空动态对于优化治疗方案和预测患者结果仍然至关重要。

1.2 PD-1/PD-L1 轴：机制与治疗性抗体

PD-1/PD-L1 信号轴是肿瘤学中研究最深入的免疫检查点之一。程序性死亡-1 (PD-1) 在活化的 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞上表达，与肿瘤细胞、APC 和内皮细胞上表达的 PD-L1 和 PD-L2 配体相互作用，从而减弱免疫活化。这种相互作用是防止炎症期间组织损伤的生理机制；然而，在恶性肿瘤中，它成为免疫逃逸的有力工具。PD-1 结合后，涉及 SHP-1/2 磷酸酶的下游信号通路被激活，导致 CD28 和 PI3K 组分的去磷酸化，从而抑制 AKT/mTOR 信号传导和 T 细胞代谢。这导致效应 T 细胞的增殖、细胞因子产生和存活减少。具有高 PD-L1 表达的肿瘤，如 NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌和尿路上皮癌，表现出对免疫攻击的深度抵抗，除非该轴被治疗性阻断。

靶向 PD-1 或 PD-L1 的单克隆抗体彻底改变了临床肿瘤学。首批获批的 PD-1 抑制剂派姆单抗和纳武利尤单抗在多种肿瘤类型中显示出优于标准化疗的生存获益。靶向 PD-L1 的阿特珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗具有相似的疗效和不同的毒性特征。关键的 KEYNOTE 和 CHECKMATE 试验确立了 PD-L1 表达作为治疗选择的预测性生物标志物的临床相关性。最近的研究强调了肿瘤突变负荷 (TMB)、微卫星不稳定性 (MSI) 和新抗原负荷作为对 PD-1/PD-L1 阻断反应的额外决定因素的重要性。具有高 TMB 或 MSI-H 肿瘤的患者通常表现出更高的免疫原性，与良好的结果相关。此外，将 PD-1 抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)、抗血管生成剂或放疗相结合的联合疗法通过增强抗原呈递和减少免疫排斥产生了协同效应。

下一代 PD-1/PD-L1 抑制剂包括小分子拮抗剂和双特异性抗体，旨在同时靶向 PD-L1 和其他免疫抑制配体（如 TGF-β）。正在研究采用纳米颗粒和外泌体载体的新型递送系统，以增强组织渗透并减少全身毒性。总的来说，PD-1/PD-L1 通路继续作为免疫检查点疗法的基石，持续的创新旨在提高疗效、扩大适应症并个性化治疗策略。

1.3 CTLA-4 阻断：协同与联合方法

细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白-4 (CTLA-4) 是第一个被靶向用于癌症治疗的免疫检查点分子，标志着免疫肿瘤学发展的一个里程碑。功能上，CTLA-4 作为一种抑制性受体在活化的 T 细胞和调节性 T 细胞上表达，与 CD28 竞争结合 APC 上的 B7 配体。这种竞争减少了共刺激信号，在淋巴组织内的启动阶段抑制 T 细胞的活化和增殖。临床突破来自伊匹单抗，这是一种针对 CTLA-4 的全人源单克隆抗体，在转移性黑色素瘤中显示出持久的生存获益，并于 2011 年获得 FDA 批准。从机制上讲，CTLA-4 阻断增强了肿瘤特异性效应 T 细胞的活化和扩增，同时通过 Fc 介导的细胞毒性耗竭免疫抑制性 Tregs。其结果是一种持续的肿瘤免疫反应，能够在特定患者群体中实现长期缓解。

尽管有效，但与 PD-1 阻断相比，CTLA-4 抑制与更高的 irAEs 发生率相关，这归因于其对免疫系统的广泛激活。这些毒性，包括结肠炎、皮炎和肝炎，需要使用皮质类固醇和免疫调节剂（如英夫利西单抗）进行谨慎管理。涉及 CTLA-4 和 PD-1 抑制剂的联合疗法已成为在保持可耐受安全性的同时提高缓解率的一种策略。例如，纳武利尤单抗和伊匹单抗的联合在黑色素瘤、肾细胞癌和具有错配修复缺陷的结直肠癌中显示出更优的疗效。从机制上讲，CTLA-4 阻断放大了 T 细胞的启动，而 PD-1 抑制则在肿瘤微环境中维持效应功能，产生协同效应。

最近的进展包括设计具有修饰 Fc 域的下一代 CTLA-4 抗体，这些抗体优先耗竭肿瘤中的 Tregs，同时不影响外周组织。同时靶向 CTLA-4 和 PD-1 或其他检查点的新型双特异性抗体正在 II 期和 III 期试验中进行评估。此外，正在探索局部递送策略，例如瘤内注射包裹在水凝胶或纳米颗粒中的 CTLA-4 抑制剂，以降低全身毒性。总之，CTLA-4 阻断继续在联合免疫疗法中发挥关键作用，既作为免疫激活的基础机制，也作为未来临床应用中设计更具选择性和耐受性的检查点抑制剂的模板。

1.4 CAR-T 细胞疗法：改造适应性免疫系统

嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法代表了个性化癌症免疫疗法中最具革命性的突破之一。与调节内源性免疫反应的检查点抑制剂不同，CAR-T 细胞在体外被改造，以独立于主要组织相容性复合体 (MHC) 识别特定的肿瘤抗原，从而能够对即使是免疫逃逸性恶性肿瘤产生强大的细胞毒反应。CAR 分子的基本结构整合了源自单克隆抗体单链可变片段 (scFv) 的细胞外抗原识别域、跨膜铰链区以及一个或多个细胞内信号传导域（如 CD3ζ、CD28 或 4-1BB），这些域在抗原结合后激活下游效应功能。CAR-T 疗法的最早应用靶向 B 细胞表面抗原 CD19，在复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 和非霍奇金淋巴瘤中产生了显著的临床反应。替沙仑基奥莱仑赛和阿基仑赛的 FDA 批准验证了这种模式是血液系统恶性肿瘤的治疗突破。这些疗法在某些患者群体中实现了超过 80% 的完全缓解率，证明了工程化免疫克服传统治疗耐药性的能力。

然而，由于肿瘤异质性、抗原丢失、免疫抑制微环境和限制 T 细胞运输的物理屏障等因素，CAR-T 细胞疗法向实体瘤的转化面临巨大挑战。解决这些局限性的策略包括设计靶向多种抗原的 CARs（双重或串联 CARs）、整合"装甲化"的 CAR-T 细胞（分泌细胞因子如 IL-12 或 IL-15）以及整合安全性开关（如诱导型 caspase-9 系统）以减轻细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经毒性。最近的创新集中在替代效应细胞群上，如 CAR-自然杀伤 (CAR-NK) 细胞，它们具有较低的移植物抗宿主病 (GVHD) 风险和改善的安全性。此外，源自健康供体的同种异体"现成"CAR-T 产品正在积极研究中，以降低成本和制造时间，并利用 CRISPR/Cas9 和 TALEN 等基因编辑平台消除内源性 TCR 表达并防止同种异体反应。

新一代的 CAR-T 细胞设计有合成基因回路和逻辑门，可实现上下文依赖的激活，从而最小化脱肿瘤毒性。与人工智能驱动的建模相结合，有助于预测抗原逃逸模式、优化 CAR 设计以及动态调整给药方案。总的来说，CAR-T 细胞疗法体现了合成生物学、精准医学和免疫工程的融合，预示着血液系统和实体恶性肿瘤适应性免疫重编程的新时代。

1.5 基于新抗原和个性化的癌症疫苗

基于新抗原的癌症疫苗体现了精准免疫疗法的原则，即靶向通过体细胞突变产生的肿瘤特异性抗原。这些在正常组织中不存在的新抗原由 MHC 分子呈递，并被细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTLs) 识别为"非我"，从而引发高度特异性的免疫反应而不诱导自身免疫。下一代测序 (NGS) 和生物信息学流程的出现使得能够从个体肿瘤基因组中快速鉴定新抗原，通过个性化免疫基因组学彻底改变了疫苗设计。从机制上讲，癌症疫苗旨在增强抗原呈递和淋巴器官内的 T 细胞启动。平台包括基于肽的、mRNA、基于树突状细胞 (DC) 的和基于病毒载体的制剂。其中，mRNA 疫苗由于其开发时间短、可扩展性和良好的安全性而获得了显著的关注，正如 COVID-19 mRNA 疫苗技术的成功所证明。个性化的 mRNA 疫苗，如 mRNA-4157 (Moderna) 和 BNT122 (BioNTech)，已分别进入针对黑色素瘤和胰腺癌的 II 期和 III 期试验，当与检查点抑制剂联合使用时显示出令人鼓舞的免疫原性和持久反应。

基于 DC 的疫苗，如 sipuleucel-T（已获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌），为利用自体或同种异体细胞的抗原负载 DC 平台铺平了道路。这些疫苗通过增强抗原交叉呈递和启动针对肿瘤表位的初始 T 细胞来发挥作用。此外，整合 Toll 样受体 (TLR) 激动剂、纳米颗粒或脂质体制剂的佐剂系统进一步放大了免疫活化并维持记忆反应。使用深度学习模型的新抗原预测算法，包括 Net MHC pan 和 Deep Neo，通过整合肽结合亲和力、表达水平和蛋白酶体加工数据，提高了表位选择的准确性。结合单细胞测序和空间转录组学，这些方法允许全面绘制肿瘤异质性和免疫浸润模式图谱。

然而，临床转化仍然受到肿瘤进化、免疫逃逸以及个性化疫苗制造中的物流挑战的限制。尽管如此，个性化疫苗与 ICI、溶瘤病毒或过继 T 细胞疗法的结合正在成为一种强大的策略，可将免疫学"冷"肿瘤转化为"热"反应表型。未来的方向包括现成的新抗原库、AI 优化的表位发现以及基于纳米载体的递送整合，以提高稳定性和靶向免疫参与。

1.6 肿瘤微环境与免疫逃逸机制

肿瘤微环境 (TME) 构成了一个复杂而动态的生态系统，包括癌细胞、基质成纤维细胞、免疫浸润细胞、细胞外基质成分和可溶性介质。它通过协调免疫抑制机制和代谢重编程，决定了免疫疗法的成功或失败。TME 的标志性特征之一是免疫抑制细胞群的浸润，包括 Tregs、MDSCs 和 TAMs，它们分泌 TGF-β、IL-10 和 VEGF 等细胞因子，损害 T 细胞的效应功能。此外，吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 和产腺苷酶 CD39/CD73 的上调导致局部色氨酸耗竭和免疫抑制代谢物的积累，进一步减弱免疫活化。

TME 内的代谢竞争加剧了免疫功能障碍，因为癌细胞通过有氧糖酵解（瓦博格效应）优先消耗葡萄糖和氧气，剥夺了效应 T 细胞的必需营养。缺氧诱导的 HIF-1α 稳定化促进了 PD-L1 和其他抑制性分子的表达，加强了免疫逃逸。因此，靶向 TME 已成为联合免疫疗法的核心焦点。策略包括使用 CSF-1R 抑制剂将 TAMs 从 M2（促肿瘤）表型重编程为 M1（抗肿瘤）表型、通过磷酸二酯酶抑制剂或化疗耗竭 MDSCs，以及中和 TGF-β 信号传导以恢复 T 细胞浸润。像 bintrafusp alfa（一种靶向 PD-L1 和 TGF-β 的双功能融合蛋白）这样的药物，例证了此类双重模式疗法的转化成功。

纳米医学通过在肿瘤部位直接靶向递送免疫刺激剂、细胞因子或检查点抑制剂，在调节 TME 方面发挥着越来越重要的作用。例如，包裹针对 IDO 或 PD-L1 的 siRNA 的脂质纳米颗粒在重新激活局部免疫并与系统性 ICI 协同作用方面显示出有前景的临床前结果。通过单细胞蛋白质组学、代谢组学和成像质谱流式细胞术全面了解 TME 动态，揭示了可以为治疗设计提供信息的时空异质性。最终，将 TME 从免疫抑制状态重新工程化为免疫允许状态，是实现对不同癌症类型免疫疗法持久和普遍反应的基础。

1.7 下一代双特异性和三特异性抗体构建体

双特异性和三特异性抗体构建体的出现标志着免疫肿瘤学领域的关键进展，弥合了传统单克隆抗体与复杂细胞疗法之间的差距。这些工程化分子同时与多种抗原或受体结合，从而增强了效应细胞和靶细胞之间的特异性、效力和免疫突触形成。双特异性 T 细胞衔接器 (BiTEs) 是临床上最先进的格式之一，以 blinatumomab 为例，它同时结合 T 细胞上的 CD3 和 B 细胞恶性肿瘤上的 CD19，有效地将细胞毒性 T 细胞重定向向肿瘤消除。类似靶向 BCMA (teclistamab)、CD20 (mosunetuzumab) 和 GPRC5D (talquetamab) 的构建体已在多发性骨髓瘤和淋巴瘤中显示出显著的临床疗效。

下一代设计包含能够结合两种肿瘤抗原和一种免疫受体的三特异性抗体，扩大了抗原覆盖范围并降低了免疫逃逸风险。此外，Fc 工程和半衰期延长策略增强了药代动力学并减少了给药频率。这些多功能构建体可以同时阻断免疫检查点（如 PD-1、LAG-3）并刺激共刺激受体（如 CD28、4-1BB），产生强大的抗肿瘤协同作用。最近的临床前进展包括"检查点衔接器"抗体，这些抗体选择性靶向 TME 内的抑制性受体，同时不影响全身组织，从而减少 irAEs。此外，整合了细胞因子载荷（如 IL-15 或 IL-21）的双特异性格式正在评估中，以增强 T 细胞持久性和记忆形成。

与纳米技术的整合进一步优化了这些构建体的药效动力学，允许精确的空间控制抗体定位和受控释放。计算蛋白质设计和 AI 引导的建模现已成为优化结构稳定性和受体亲和力的核心，加快了发现流程。总之，双特异性和三特异性抗体平台正在重新定义免疫治疗设计原则，在生物制剂、细胞疗法和分子工程之间提供了一个多功能界面。它们的模块化、适应性和卓越的疗效特征使其成为未来癌症免疫疗法中不可或缺的工具。

1.8 免疫相关不良事件：机制与管理

免疫检查点抑制剂 (ICIs) 和其他免疫治疗模式的成功伴随着免疫相关不良事件 (irAEs) 的出现，这是肿瘤免疫疗法中的主要临床挑战。与传统化疗诱导的毒性不同，irAEs 是由自我耐受机制丧失导致的异常免疫激活和全身炎症驱动。这些不良事件几乎可影响任何器官系统，皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌腺和肺部最常受累。从机制上讲，当检查点阻断破坏了免疫激活与耐受之间的平衡时，irAEs 就会发生。CTLA-4 抑制在启动阶段诱导广泛的 T 细胞活化，增加了自身反应性克隆的频率，而 PD-1/PD-L1 阻断主要影响外周耐受机制，增强了可能损伤表达共享抗原的正常组织的细胞毒反应。分子分析表明，irAEs 与 T 细胞受体 (TCR) 多样性的增加、肿瘤与自身抗原之间的交叉反应性以及 IL-6、TNF-α 和 IFN-γ 等炎性细胞因子的释放有关。

临床上，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE)，irAEs 从轻度（1 级）到危及生命（4 级）分级。皮肤反应如斑丘疹或白癜风通常是早期指标，而严重的并发症如结肠炎、肝炎、肺炎和心肌炎可能在治疗过程中较晚出现。内分泌疾病如垂体炎、甲状腺炎和肾上腺功能不全通常是不可逆的，需要终身激素替代治疗。管理策略侧重于及时识别、分级和启动免疫抑制治疗。皮质类固醇仍然是主要的治疗方法，对于类固醇难治性病例，会使用额外的免疫调节剂，如英夫利西单抗（抗 TNF）、霉酚酸酯或维多珠单抗。重要的是，证据表明，如果审慎使用，适当的免疫抑制不会显著降低 ICI 的抗癌疗效。

新兴研究已转向预测和预防措施。基线自身抗体谱、细胞因子特征、肠道微生物组组成和 HLA 基因型等生物标志物已显示出识别 irAEs 较高风险患者的潜力。此外，整合纵向实验室数据和临床影像的 AI 驱动算法正在开发中，用于早期检测和动态风险评估。随着免疫疗法（包括 CAR-T 细胞、双特异性抗体和联合方案）的不断扩展，免疫介导毒性的范围也在不断演变。因此，建立标准化的管理方案、多学科监测和药物警戒系统，对于在免疫肿瘤学时代平衡疗效与安全性至关重要。

1.9 临床批准与正在进行中的试验 (2019–2025)

2019 年至 2025 年间，针对新检查点和通路的免疫治疗药物加速批准，改变了临床肿瘤学的格局。这些进展不仅扩大了派姆单抗和纳武利尤单抗等已确立药物的适应症，还引入了重新定义癌症治疗边界的下一代抗体、细胞疗法和联合方案。在检查点抑制剂领域，此期间的 FDA 批准包括用于错配修复缺陷型子宫内膜癌的 dostarlimab (抗 PD-1)、用于皮肤鳞状细胞癌的 cemiplimab 以及与纳武利尤单抗联合用于黑色素瘤的 relatlimab (抗 LAG-3)。LAG-3 和 PD-1 双重阻断例证了向旨在克服适应性耐药机制的多靶点免疫疗法的转变。同样，在亚洲开发的 toripalimab 和 sintilimab 通过关键试验证明了在鼻咽癌和肝细胞癌中的疗效，获得了全球认可，突显了免疫肿瘤学的全球化。

CAR-T 细胞疗法已扩展到血液系统恶性肿瘤之外。Brexucabtagene autoleucel 和 lisocabtagene maraleucel 分别获批用于套细胞淋巴瘤和大 B 细胞淋巴瘤。最近，靶向 BCMA 的 ideeabtagene vicleucel (Abecma) 和 ciliacabtagene autoleucel (Carvytri) 彻底改变了多发性骨髓瘤的治疗。正在进行的 I/II 期研究正在评估针对间皮素、HER2 和 GD2 等抗原的实体瘤导向 CAR 构建体，并得到肿瘤微环境调节进展的支持。新抗原疫苗试验，如 KEYNOTE-942 (mRNA-4157) 研究，已证明当与派姆单抗联合用于黑色素瘤时，无复发生存期显著改善，验证了个性化免疫原的临床效用。此外，teclistamab 和 mosunetuzumab 等双特异性抗体的批准，确立了一种无需体外操作即可桥接免疫效应细胞和肿瘤细胞的新治疗类别。

表1总结了 2019 年至 2025 年间关键的免疫疗法批准，突出了治疗类别、主要适应症和显著结果。

免疫疗法的未来在于计算智能、系统生物学和纳米技术的交汇处。随着癌症-免疫相互作用的复杂性日益明显，采用整体的、数据驱动的方法对于提高治疗精准度、最小化毒性以及预测治疗结果至关重要。

表1. 2019–2025 年间选定 FDA 批准及后期阶段免疫疗法

这些里程碑说明了一个明确的趋势，即向联合和个性化免疫疗法发展。监管环境现在强调适应性试验设计、生物标志物引导的入组以及临床终点的全球协调。累积数据表明，2019 年至 2025 年间，免疫疗法批准占所有肿瘤药物授权的近 40%，这证明了该领域的成熟度和临床相关性。

图1. 现代癌症免疫疗法的整合格局：机制、模式以及与人工智能和纳米医学的未来融合

1.10 未来展望：免疫疗法与人工智能、纳米医学和组学数据的整合

人工智能 (AI)，特别是深度学习和图神经网络，正通过实现临床、基因组、转录组和影像数据的大规模整合以进行患者分层和药物反应预测，从而彻底改变免疫肿瘤学。AI 辅助的生物标志物发现利用机器学习算法将高维组学数据集与治疗结果相关联，识别可预测检查点抑制剂反应性的特征。放射组学和数字病理学通过量化肿瘤浸润淋巴细胞密度、PD-L1 表达模式和影像数据中的空间免疫结构，进一步补充了这些努力，允许对治疗动态进行无创、实时监测。

纳米医学通过增强免疫治疗药物的药代动力学、生物分布和安全性，贡献了另一个变革性维度。工程化的纳米颗粒、脂质体和聚合物胶束促进抗体、细胞因子或 siRNA 在肿瘤微环境内的靶向递送，提高治疗指数，同时减少全身暴露。能够响应 pH、氧化还原或酶触发的智能纳米载体允许原位控制药物释放，优化免疫激活动力学。此外，与基因组学、蛋白质组学、代谢组学和单细胞转录组学等多组学平台的整合，使人们能够全面理解肿瘤进化和免疫适应。这个多维框架支持设计与肿瘤动态同步演变的适应性免疫疗法方案，这一概念被称为"免疫进化精准医学"。基于 AI 的预测模型与纳米载体实现的靶向递送相结合，构成了下一代数字免疫治疗生态系统的基础。

这些学科的融合也带来了新的监管、伦理和经济挑战。确保算法透明度、公平的数据代表性和跨境数据共享对于全球实施至关重要。此外，AI 辅助的临床决策支持系统 (CDSS) 的开发将使肿瘤学家从被动的处方者转变为个性化免疫调节的积极协调者。最终，免疫疗法与人工智能和纳米医学的整合预示着从反应性向主动性癌症护理的转变，其中计算预见、分子精准和免疫重编程共同定义了下十年肿瘤学创新的蓝图。

结论

免疫疗法通过将范式从靶向肿瘤的细胞毒性转变为免疫系统的重新激活和调节，不可逆转地改变了癌症治疗的格局。2019 年至 2025 年的进展见证了检查点阻断的成熟、CAR-T 和新抗原疫苗平台的多样化以及下一代抗体架构的出现。尽管面临耐药机制、免疫相关毒性和经济障碍带来的挑战，持续的创新继续提高疗效、安全性和可及性。免疫疗法与人工智能、多组学分析和纳米医学的融合代表了精准肿瘤学的前沿，有望实现预测性、个性化和适应性的免疫干预。随着全球免疫肿瘤学生态系统的发展，临床医生、数据科学家、生物工程师和监管机构之间的多学科合作，对于实现免疫系统对抗癌症的全部治疗潜力将至关重要。