今天论坛给大家介绍一款新的靶向药，DAT-2645，这款药也是合成致死机制的药物。目前这款药和大家常见的奥拉帕利、尼拉帕利有什么区别吗。那么大家可以观看本文。

在癌症治疗中，BRCA1/2突变、PALB2突变等同源重组修复（HRR）基因缺陷，以及由此导致的同源重组缺陷（HRD）阳性，已成为靶向用药的重要的生物标志物。针对这些靶点PARP抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利等）已改变了许多癌症（如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌）的治疗格局。

然而，临床面临一个严峻现实：部分患者初始对PARP抑制剂不敏感，或在使用后产生继发性的耐药，导致疾病再次进展。一旦标准治疗方案用尽，后线治疗的选择往往非常有限，疗效也不尽如人意。

DAT-2645是一款应对上述耐药的抗癌新药。这也是中国首个同时获得中国国家药监局（NMPA）和美国FDA临床批件的PARG抑制剂，并已在中美同步开展I期临床试验，研发进度与国际前沿并跑。DAT-2645的作用机制基于先进的 “合成致死” 原理，但与PARP抑制剂靶点不同。

1、什么是“合成致死”？ 做个比喻癌细胞有两条关键的DNA修复通路（如A和B）。正常细胞的两条路都是通畅的，关掉一条没事。但有特定基因突变（如BRCA）的癌细胞，其A通路本身就有缺陷。此时用药物特意阻断其B通路（PARG靶点），就会导致癌细胞因无法修复DNA而死亡，而正常细胞不受影响。这就是“合成致死”的精准抗癌理念。

2、DAT-2645的机制。 该药抑制PARG蛋白。当DNA损伤时，PARP蛋白会启动修复，并产生一条“PAR链”作为信号。修复完成后需要PARG来清除这条链。抑制PARG会导致异常的“PAR链”和DNA缠在一起，形成“PARP-DNA陷阱”，从而阻止DNA复制，最终导致癌细胞死亡。

3、解决耐药：对于PARP抑制剂耐药或治疗失败的患者，靶向PARG提供了一种新的、作用机制不同的治疗策略，有望重新杀伤肿瘤细胞。

4、潜力更广：临床前研究显示，DAT-2645对存在DNA损伤修复缺陷的多种肿瘤类型，包括某些对PARP抑制剂不敏感的肿瘤，都显示出抗肿瘤活性。

如果符合以下条件，可能有机会免费接受DAT-2645的治疗（口服用药），该药是单臂的临床试验，无对照组，所有入组患者都能用药治疗：

• 经组织学确诊的晚期或转移性实体瘤患者（如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌等）。

• 既往治疗方案失败，出现疾病进展，且尚未接受新方案的治疗；

• 根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量的病灶。

• 体力状况良好（ECOG评分0-1分）。

• 基因检测报告中有BRCA1/2 突变、 PALB2 突变、 RAD51C 突变、 RAD51D 突变或 HRD阳性；

• 中心众多: 全国多中心，患者可就近筛选。

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