辽宁沈阳

吉林长春

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一项开放标签、单中心研究，旨在评估ICTCAR108在转移性去势抵抗性前列腺癌/甲状腺癌受试者中的安全性、耐受性、临床活性、药代动力学（PK）及药效学（PD）。

CAR-T细胞疗法是近年来肿瘤免疫治疗的重要突破，在血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）中已实现商业化成功（如Kymriah、Yescarta等）。CAR-T细胞疗法治疗实体瘤虽面临诸多挑战，但随着抗原精准选择、CAR结构优化、联合策略的进步，已在部分实体瘤（如mCRC、胃癌、神经母细胞瘤）中展现出突破性疗效。

ICTCAR108为一款嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，旨在通过靶向肿瘤特异性抗原，实现精准、持久的抗肿瘤效果。

每位受试者参与研究的总时长约14个月，具体包括：筛选期最长28天，白细胞分离术至研究药物输注约45天，输注后2-4周的监测期，以及11个月的随访期。

1、前列腺癌

1）18-80岁成年男性。

2）转移性去势抵抗性前列腺癌的临床与组织病理学诊断。

3）诊断为转移性去势抵抗前列腺癌后，在含多西他赛/卡巴他赛/恩杂鲁胺/阿比特龙/阿帕他胺/奥拉帕利的治疗方案（至少一种）治疗后进展或不耐受。

4）适合接受放疗或姑息性放疗的病灶（如骨转移或导致神经受压的转移灶）需在入组前4周以上完成治疗，且受试者必须完全恢复放疗后的身体状况。

5）主要器官功能符合以下标准：

a) ECOG 体能状态为0或1，且研究者认为，患者很可能在未来8周内维持 ECOG 体能状态为0或1；

b) 血常规：Hgb >9 g/dL（14天内未输血）、ANC >1.5 x 10^9/L且<1 x ULN（正常值上限）、 PLT >100 x10^9/L；

c)生化指标：白蛋白>3.0g/dL，血清脂肪酶和淀粉酶<1.5倍ULN（正常值上限）；总胆红素<1.5倍ULN（已知吉尔伯特综合征患者中，总胆红素<3倍 ULN ，直接胆红素<1.5倍 ULN）；ALT和AST<3倍ULN（若存在肝转移，则ALT和AST<5倍ULN）；血清肌酐<1倍ULN，或肌酐清除率>60mL/min（Cockcroft-Gault公式）；CRP <21mg/L和铁蛋白<2倍ULN。CRP和铁蛋白水平与严重CRS和急性肾损伤（ICANS）风险增加相关（10）；

d)未见NYHA I级心力衰竭迹象，通过超声心动图或运动负荷超声检查证实射血分数＞50%；

e)无出血性疾病或凝血病；

f)肺功能正常，表现为室内空气氧饱和度>92%。

6）受试者的INR或aPTT应≤1.5X ULN ，除非受试者正在接受抗凝治疗。接受抗凝治疗的受试者的PT或PTT应在预期使用治疗范围内，且无严重出血史。需要治疗性抗凝且在ICTCAR108输注前1天、输注当天和输注后1天不能安全停用抗凝治疗的受试者被排除。需要使用华法林进行抗凝治疗的受试者被排除，除非他们可以在入组前转换为其他抗凝剂（如低分子量肝素或直接口服抗凝剂）。抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷等）在本研究中不被视为抗凝剂（即，允许使用）。

7）所有受试者必须从入组研究时至CAR-T细胞给药后6个月内自愿采用适当的避孕措施。避孕指导详见附录5。

8）经研究中心实验室检测的细胞因子符合以下要求：IL-6＜20pg/ml，IL-8＜20pg/ml。

2、甲状腺癌

1）18-70岁。

2）经临床评估及病理学确诊为晚期转移性甲状腺癌的患者。

3）在经申办方认可的具有病理诊断资质的实验室的免疫组化（IHC）测定TSHR阳性。

4）a) 针对分化型甲状腺癌（DTC）患者：既往接受过I-131治疗，且疾病已出现进展或对治疗不耐受；既往至少接受过一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，例如索拉非尼或仑伐替尼，且疾病已出现进展或对治疗不耐受，或患者自愿放弃。

b) 针对髓样甲状腺癌（MTC）患者：既往接受过凡他尼布或卡博替尼治疗，且疾病已出现进展或对治疗不耐受，或患者自愿放弃。如存在RET基因突变，患者还应按照指南接受塞帕替尼治疗，且疾病已出现进展或对治疗不耐受，或患者自愿放弃。

c) 针对未分化型甲状腺癌（ATC）患者：可直接纳入本研究。

5）按RECIST1.1标准至少具有一个颅外可测量病灶。

6）适合接受放疗或姑息性放疗的病灶（如骨转移或导致神经受压的转移灶）需在入组前4周以上完成治疗，且受试者必须完全恢复放疗后的身体状况。

7）主要器官功能符合以下标准：

a)ECOG体能状态为0或1，且研究者认为，患者很可能在未来8周内维持ECOG体能状态为0或1。

b)血常规：Hgb >9g/dL（14天内未输血）、ANC >1.5 x 10^9/L且<1 x ULN（正常值上限）、 PLT >100 x10^9/L。

c)生化指标：白蛋白>3.0g/dL，血清脂肪酶和淀粉酶<1.5倍 ULN（正常值上限）；总胆红素<1.5倍ULN（已知吉尔伯特综合征患者中，总胆红素<3倍ULN ，直接胆红素<1.5倍ULN）；ALT和AST<3倍ULN（若存在肝转移，则ALT和AST<5倍ULN）；血清肌酐<1倍ULN，或肌酐清除率>60mL/min（Cockcroft-Gault公式）；CRP <21 mg/L和铁蛋白<2倍ULN。CRP和铁蛋白水平与严重CRS和急性肾损伤（ICANS）风险增加相关（10）。

d)未见 NYHA I级心力衰竭迹象，通过超声心动图或运动负荷超声检查证实射血分数＞50%。

e)无出血性疾病或凝血病。

f)肺功能正常，表现为室内空气氧饱和度>92%。

8）受试者的INR或aPTT应≤1.5×ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗。接受抗凝治疗的受试者的PT或PTT应在预期使用治疗范围内，且无严重出血史。需要治疗性抗凝且在ICTCAR109输注前1天、输注当天和输注后1天不能安全停用抗凝治疗的受试者被排除。需要使用华法林进行抗凝治疗的受试者被排除，除非他们可以在入组前转换为其他抗凝剂（如低分子量肝素或直接口服抗凝剂）。抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷等）在本研究中不被视为抗凝剂（即，允许使用）。

9）所有受试者必须从入组研究时至CAR-T细胞给药后6个月内自愿采用适当的避孕措施。避孕指导详见附录5。

10）经研究中心实验室检测的细胞因子符合以下要求：IL-6＜20pg/ml，IL-8＜20pg/ml。

1、前列腺癌

1）无可能影响安全性或数据质量的活动性传染病或合并症。

2）入组前7天内（白细胞分离术前）出现需全身治疗的活动性感染或发热（体温>38.1℃）的受试者，以及入组前7天内出现不明原因发热（体温>38.1℃）的受试者，需在试验药物给药当日前重新确认。

3）在计划进行白细胞分离术前4周内，曾接受过系统性治疗或参与过其他药物的临床试验。

4）在计划进行白细胞分离术前4周内，可使用全身性类固醇药物，剂量可为治疗剂量或生理替代剂量。允许使用鼻内、肺部或局部类固醇。

5）经常规药物治疗仍无法有效控制的高血压患者（收缩压>140mmHg，舒张压>90mmHg），或存在临床显著心律失常、或在过去12个月内新发心律失常者。

6）存在或曾存在经研究者判定具有临床意义的异常心电图（ECG）。若筛查时QTc间期>480毫秒（经Fredericia公式校正），受试者将被排除。若单次QTc间期>480毫秒，但3次ECG的平均QTc<480毫秒，则受试者可入组。

7）入组前6个月内患有临床显著心血管疾病（如不稳定型心绞痛、心肌梗死和卒中）和/或有心肌炎病史的受试者。

8）既往及当前存在客观证据的受试者，包括肺纤维化、间质性肺炎、尘肺病、放射性肺炎、药物相关性肺炎、阻塞性肺炎、支气管梗阻、严重肺功能损害、肺部广泛转移性疾病以及淋巴管癌病。

9）无法控制或需要抗菌治疗的真菌、细菌、病毒或其他感染。

10）对于既往接受过全身治疗或试验性治疗的受试者，所有毒性或不良事件必须缓解至 CTCAE 5.01级或更低，但血红蛋白必须符合>9g/dL（14天内未输血）和周围神经病变的入选标准。脱发<2级的受试者有资格参与。导致实验室异常的既往毒性应缓解至<1级，除非入选标准允许更高级别的异常。如果需要药物治疗实验室异常，剂量和实验室值(s)应保持稳定。

11）所有受试者在筛选期间必须接受HIV 1和2、乙型肝炎和丙型肝炎检测。这些检测中的任何一项结果呈阳性，或已知有HIV感染史，或既往乙型肝炎核酸检测（HbsAg阳性）或丙型肝炎病毒检测（抗- HCV 阳性）或梅毒检测呈阳性者需排除；成功治疗或清除的乙型肝炎和成功治疗的丙型肝炎患者允许参与。

12）对于存在肠瘘、留置导管或引流管（如经皮肾造瘘管、留置弗里氏导管、胆汁引流管或胸膜/腹膜/心包导管）的受试者，需获得申办方批准。允许使用专用中心静脉导管和端口。

13）脑转移。

14）中枢神经系统（CNS）疾病史或疾病，如癫痫、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何累及CNS的自身免疫性疾病。

15）由研究者判定的相关免疫缺陷病史。

16）本研究中主要治疗药物（包括氟达拉滨、环磷酰胺、英夫利昔单抗、达沙替尼、托珠单抗）及预防和治疗CRS的抗感染药物存在严重超敏反应病史。

17）入组前3个月内有深静脉血栓形成或肺栓塞病史。

19）过去2年内有自身免疫性疾病（如克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）病史，导致终末期器官损伤或需要全身性免疫抑制剂/全身性疾病调节药物治疗。

20）其他任何癌症，除非受试者已无病生存超过5年（经治疗并治愈的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、乳腺癌及膀胱癌除外）。

21）任何可能干扰研究治疗安全性或有效性评估的疾病痴呆症、药物滥用、精神疾病或显著改变的精神状态，或其他可能妨碍理解或提供知情同意及遵守研究方案要求的状况。

22）研究者认为会妨碍受试者接受基于方案的程序（如活检、白细胞分离术、影像学检查）的任何其他情况。

23）入组前30天内接种过任何活疫苗的受试者。

24）入组前4周内需引流的胸腔积液和腹水。

25）心包转移、心包积液或需行心包穿刺术。轻度非恶性心包积液可接受。

26）研究者认为，患者在接下来的8周内，很可能出现体能状态显著下降和/或疾病相关症状明显加重。

27）在本研究的剂量递增阶段，因使用免疫调节药物后出现副作用而需永久停药的受试者将被排除；在剂量扩展队列中，此类受试者将在SRT（安全性审查团队）完成剂量递增安全性数据评估后方可继续参与。

2、甲状腺癌

1）无可能影响安全性或数据质量的活动性传染病或合并症。

2）入组前7天内（白细胞分离术前）出现需全身治疗的活动性感染或发热（体温>38.1℃）的受试者，以及入组前7天内出现不明原因发热（体温>38.1℃）的受试者，需在试验药物给药当日前重新确认。

3）在计划进行白细胞分离术前4周内，曾接受过系统性治疗或参与过其他药物的临床试验。

4）在计划进行白细胞分离术前4周内，可使用全身性类固醇药物，剂量可为治疗剂量或生理替代剂量。允许使用鼻内、肺部或局部类固醇。

5）经常规药物治疗仍无法有效控制的高血压患者（收缩压>140mmHg，舒张压>90mmHg），或存在临床显著心律失常、或在过去12个月内新发心律失常者。

6）存在或曾存在经研究者判定具有临床意义的异常心电图（ECG）。若筛查时QTc间期>480毫秒（经Fredericia公式校正），受试者将被排除。若单次QTc间期>480毫秒，但3次ECG的平均QTc<480毫秒，则受试者可入组。

7）入组前6个月内患有临床显著心血管疾病（如不稳定型心绞痛、心肌梗死和卒中）和/或有心肌炎病史的受试者。

8）既往及当前存在客观证据的受试者，包括肺纤维化、间质性肺炎、尘肺病、放射性肺炎、药物相关性肺炎、阻塞性肺炎、支气管梗阻、严重肺功能损害、肺部广泛转移性疾病以及淋巴管癌病。

9）无法控制或需要抗菌治疗的真菌、细菌、病毒或其他感染。

10）对于既往接受过全身治疗或试验性治疗的受试者，所有毒性或不良事件必须缓解至 CTCAE 5.01级或更低，但血红蛋白必须符合>9g/dL（14天内未输血）和周围神经病变的入选标准。脱发<2级的受试者有资格参与。导致实验室异常的既往毒性应缓解至<1级，除非入选标准允许更高级别的异常。如果需要药物治疗实验室异常，剂量和实验室值(s)应保持稳定。

11）所有受试者在筛选期间必须接受HIV 1和2、乙型肝炎和丙型肝炎检测。这11.些检测中的任何一项结果呈阳性，或已知有HIV感染史，或既往乙型肝炎核酸检测（HbsAg阳性）或丙型肝炎病毒检测（抗- HCV 阳性）或梅毒检测呈阳性者需排除；成功治疗或清除的乙型肝炎和成功治疗的丙型肝炎患者允许参与。

12）对于存在肠瘘、留置导管或引流管（如经皮肾造瘘管、留置弗里氏导管、胆汁引流管或胸膜/腹膜/心包导管）的受试者，需获得申办方批准。允许使用专用中心静脉导管和端口。

13）脑转移。

14）中枢神经系统（CNS）疾病史或疾病，如癫痫、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何累及CNS的自身免疫性疾病。

15）由研究者判定的相关免疫缺陷病史。

16）本研究中主要治疗药物（包括氟达拉滨、环磷酰胺、英夫利昔单抗、达沙替尼、托珠单抗）及预防和治疗CRS的抗感染药物存在严重超敏反应病史。

17）入组前3个月内有深静脉血栓形成或肺栓塞病史。

18）过去2年内有自身免疫性疾病（如克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）病史，导致终末期器官损伤或需要全身性免疫抑制剂/全身性疾病调节药物治疗。

19）其他任何癌症，除非受试者已无病生存超过5年（经治疗并治愈的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、乳腺癌及膀胱癌除外）。

20）任何可能干扰研究治疗安全性或有效性评估的疾病。

21）所有受试者自签署知情同意书之日起至完成CART治疗后6个月内，均必须采取避孕措施。

22）痴呆症、药物滥用、精神疾病或显著改变的精神状态，或其他可能妨碍理解或提供知情同意及遵守研究方案要求的状况。

23）研究者认为会妨碍受试者接受基于方案的程序（如活检、白细胞分离术、影像学检查）的任何其他情况。

24）入组前30天内接种过任何活疫苗的受试者。

25）入组前4周内需引流的胸腔积液和腹水。

26）心包转移、心包积液或需行心包穿刺术。轻度非恶性心包积液可接受。

27）研究者认为，患者在接下来的8周内，很可能出现体能状态显著下降和/或疾病相关症状明显加重。

28）在本研究的剂量递增阶段，因使用免疫调节药物后出现副作用而需永久停药的受试者将被排除；在剂量扩展队列中，此类受试者将在SRT（安全性审查团队）完成剂量递增安全性数据评估后方可继续参与。

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