KRAS突变作为消化道肿瘤中常见的驱动基因之一，长期以来被认为是“不可成药”靶点，使得相关新药研发进展相对缓慢。在此背景下，KRAS突变CRC患者的治疗选择尤为有限。EGFR单抗（如西妥昔单抗）对该类患者疗效欠佳，无法作为优选方案，临床中多数患者只能依赖贝伐珠单抗等抗血管生成药物进行治疗。

近5-10年来，随着靶向治疗的不断突破，KRAS突变，尤其是KRAS G12C突变领域的新药研发取得了突破性进展。这类新药的成功上市与临床应用，为KRAS突变（包括KRAS G12C突变）患者带来了全新的治疗契机与显著的生存获益。值得关注的是，KRAS突变本身是肿瘤患者预后不良的重要危险因素，而KRAS G12C抑制剂的问世，有望为这部分预后较差的患者群体带来更显著的临床获益，为其治疗格局带来革命性改变。

KANDLELIT-001是一项开放标签、多队列的剂量探索性临床研究。从研究设计来看，共包含六个队列：队列1和队列3纳入既往接受过≥1线系统治疗的任何KRAS G12C突变晚期实体瘤患者，接受MK-1084单药口服治疗；队列4为肺癌患者队列；队列5和队列6为CRC患者队列。其中，队列5纳入既往接受过≥1线系统治疗的KRAS G12C突变晚期CRC患者，接受MK-1084联合西妥昔单抗治疗（双药联合）；队列6则进一步前移治疗线，纳入初治或仅接受过一线治疗的晚期不可切除/转移性CRC患者，接受MK-1084联合西妥昔单抗及mFOLFOX6方案治疗（三药联合）。整体而言，该研究覆盖了从后线到前线、从单药到联合的不同治疗策略，能够较全面地反映该靶点药物在CRC中的临床价值。

安全性分析显示：单药队列中，任意级别不良事件（AE）发生率为58%，多数为1–2级AE，最常见的是ALT升高，临床管理较为容易。3–4级AE较少，未出现5级AE，仅报告1例剂量限制性毒性（DLT）事件（自限性QT间期延长，后自行恢复）。

在联合队列中，队列5（双药联合）中任意级别AE发生率约95%，无4–5级AE及DLT事件发生；队列6（三药联合）中任意级别AE发生率为97%，3级、4级AE发生率分别约为12%和17%，无5级AE发生，DLT事件发生率约20%，且多数与化疗相关，最常见表现为恶心、呕吐等消化道反应。总体来看，MK-1084无论是单药还是联合使用，均展现出良好的安全性和耐受性。

疗效数据显示，单药队列确认的客观缓解率（cORR）为38%，疾病控制率（DCR）为83%。在联合队列中，队列5（双药联合）的cORR提升至约46%，DCR达 92%；队列6（三药联合）的中位随访时间仅4.6个月，目前cORR为38%，随着随访延长，相关数据预计将进一步更新。

在缓解持续时间（DoR）方面，单药队列的中位DoR为7.1个月。联合队列中，队列5 （双药联合）的中位DoR为10.2个月，既往接受过二线治疗的患者在联合治疗后的中位DoR为8.9个月；队列6（三药联合）的中位DoR尚未达到。

综上所述，MK-1084在单药及联合治疗中的表现均达到了研究的预期目标。目前数据来源于多队列探索性研究，我们期待在后续的大规模随机III期临床研究KANDLELIT-012中能够进一步证实，MK-1084联合西妥昔单抗及mFOLFOX能为KRAS G12C突变CRC患者带来更优的一线治疗选择。

自KRAS G12C靶点成药以来，从早期索托拉西布（AMG510）到后续阿达格拉西布（MRTX849），再到我国自主研发的氟泽雷塞、格索雷塞等药物，均已展现出令人鼓舞的疗效数据，也使该靶点的治疗策略成为学界关注的热点。

MK-1084作为新一代KRAS G12C抑制剂，具有其独特的治疗优势。展望未来，在肠癌治疗中，我们应推动其更早地应用于一线治疗。这主要基于两方面考量：一是初治患者通常耐受性更好；二是通过前期有效的联合治疗，有望最大程度延长患者的无进展生存期，并在疾病早期更好地保留生活质量，从而为患者带来更显著的总生存获益。因此，在KRAS G12C突变CRC的治疗方向上，我们应更积极地探索前线联合治疗策略，使患者在治疗初期即获得显著疗效，同时维持良好的生活质量。