2025年8月7日发表于

Japanese Journal of Clinical Oncology

摘要

背景

这项 2 期研究 (NCT04238715) 评估了每日服用 140 毫克他苏拉替尼治疗胆管癌 (CCA) 和成纤维细胞生长因子受体 ( FGFR ) 2 融合/重排患者的疗效/安全性。

方法

本研究纳入符合条件的日本和中国患者，这些患者患有无法手术切除的晚期或转移性胆管癌（CCA），且既往接受过至少1种以吉西他滨为基础的联合化疗方案。所有患者均接受每日口服 140 mg 他苏拉替尼治疗。主要终点为客观缓解率（ORR）；若 ORR 90% 置信区间下限 >15%，则认为研究成功。次要终点包括缓解持续时间和安全性。FGFR2 融合/重排通过中心实验室进行的荧光原位杂交（FISH）检测进行确认。每 8 周根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1 版）由独立影像学评估人员进行肿瘤反应评估。

结果

共治疗了 63 例患者；其中 23 例（37%）曾接受过 1 种既往治疗方案，其余患者均接受过 ≥2 种既往治疗方案。截至数据截止日期（2023 年 3 月 15 日），客观缓解率 (ORR) 为 30.2%（双侧 90% CI：20.7–41.0）。缓解者的中位缓解持续时间为 5.6 个月（95% CI：3.7–9.3；范围：1.0+ 至 14.8+）。61 例患者（97%）出现 ≥1 次治疗相关不良事件；18 例患者（29%）出现 ≥1 次 ≥3 级治疗相关不良事件。4 例患者（6%）发生致命性不良事件，均与治疗无关。在接受过 ≥1 种吉西他滨为基础的化疗方案后，Tasurgratinib 对携带FGFR2融合或重排的胆管癌 (CCA) 患者显示出良好的抗肿瘤活性。

结论

主要终点（客观缓解率，ORR）达到了研究预设的成功标准。Tasurgratinib 的安全性良好，与既往报道和已知的 FGFR 抑制剂药理学特征一致。

介绍

胆管癌（CCA）约占肝内癌的 12%；此外，在所有胆道癌（包括肝内和肝外胆管癌、胆囊癌和乏特壶腹癌）中，约 39% 为肝内胆管癌。由于诊断困难，胆管癌患者的预后往往较差——胆管癌的症状相对不典型，患者就诊时往往已处于疾病晚期。

手术是胆管癌（CCA）的主要治疗选择；因此，对于无法切除或转移性胆管癌患者，治疗选择有限——目前推荐吉西他滨联合顺铂和度伐利尤单抗作为无法切除或转移性胆管癌的一线治疗方案。尽管 FOLFOX 方案以及5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康方案已被评估为晚期胆道癌的二线治疗方案，但二线治疗尚未标准化。

胆管癌 (CCA) 的治疗决策也取决于基因改变的存在，例如成纤维细胞生长因子受体 ( FGFR ) 2、异柠檬酸脱氢酶 ( IDH ) 1 和 2、KRAS 以及 BRAF 的改变；特别是，在 CCA 患者中检测到的 FGFR2 融合通常与 KRAS 和 BRAF 突变互斥，这与胃癌类似。成纤维细胞生长因子基因家族编码多种信号蛋白，这些蛋白通过酪氨酸激酶受体 FGFR 1-4 发挥作用；它们广泛存在于细胞中，并控制多种生物学功能，包括代谢、细胞分化/增殖/凋亡以及组织纤维化的调节。具体而言，FGFR2 融合或重排发生于约 5%–15% 的肝内胆管癌病例和约 4% 的肝门部胆管癌病例中。因此，抑制 FGFR2 是开发针对存在 FGFR2 融合或重排的胆管癌治疗方法的一种有前景的策略。

对于一线顺铂/吉西他滨/度伐利尤单抗治疗无效且存在 FGFR2 融合或重排的患者，建议使用 FGFR 抑制剂（包括培米替尼和夫替巴替尼）。二代测序（NGS）通常作为伴随诊断工具用于检测 FGFR2 融合或重排。NGS 存在一些显著的缺点：通常，NGS 至少需要 10 张福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）切片，如果患者无法提供足够的肿瘤样本进行评估，则可能导致并发症。此外，NGS 检测的复杂性要求将样本送至检测机构，这可能会进一步延迟检测结果的获取。

Tasurgratinib（又名 E7090）是一种口服选择性 FGFR 1-3 抑制剂，近期在日本获批用于治疗伴有 FGFR2 融合或重排的胆道癌。与其他 FGFR 抑制剂不同，tasurgratinib 需联合荧光原位杂交 (FISH) 检测以确认 FGFR2 融合或重排。在首次人体 I 期研究 (NCT02275910) 的剂量递增阶段，tasurgratinib 的推荐剂量为每日 140 mg。在这项关键的 II 期研究 (NCT04238715) 中，该方案在伴有 FGFR2 融合或重排的胆管癌 (CCA) 患者中进行了评估。

方法

研究设计和患者

这项开放标签研究纳入了日本和中国的晚期或转移性胆管癌（CCA）患者，这些患者无法通过手术切除，接受每日口服 140 mg 他苏拉替尼治疗，疗程为 28 天。该研究还利用了日本的一项流行病学研究（jRCT1080225086），以识别 FGFR2 融合阳性的 CCA 患者，并加快这一罕见亚群的入组。入组患者需患有 FGFR2 融合或重排的 CCA，且既往接受过至少一种包含吉西他滨联合方案的化疗。此外，患者既往不得接受过 FGFR2 抑制剂治疗。他苏拉替尼由申办方提供，规格为 35 mg 片剂。

终点

主要终点是客观缓解率（ORR），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版，由独立影像学评估人员进行评估。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、缓解时间（TTR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）和无进展生存期（PFS），均根据 RECIST 1.1 版，由独立影像学评估人员进行评估；此外还包括总生存期（OS）和安全性。

评估

每 8 周评估一次肿瘤反应。完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR) 的评估需在至少 28 天后进行后续确认。客观缓解率 (ORR) 计算为达到 CR 或 PR 的患者比例。疾病控制率 (DCR) 计算为自首次给药起达到 CR、PR 或疾病稳定 (SD) ≥7 周的患者比例；临床获益率 (CBR) 计算为自首次给药起达到 CR、PR 或 SD ≥23 周的患者比例。

治疗期间出现的不良事件（TEAE）采用医学术语集（MedDRA）26.0 版进行编码；严重程度根据临床试验不良事件标准（CTACE）4.03 版进行评估。根据方案，通过磷酸盐水平评估高磷血症，并以此作为剂量调整的依据：当磷酸盐水平为 5.5–7.0 mg/dl 时，由研究者酌情决定是否开始高磷血症治疗。当磷酸盐水平持续 2 周为 7.1–9.0 mg/dl，或尽管接受最佳治疗，磷酸盐水平仍 ≥9.1 mg/dl 时，应暂停使用他苏拉替尼，直至磷酸盐水平恢复至 ≤7.0 mg/dl，并将剂量降低一个剂量等级。

在中心实验室使用可分离的 FISH 探针试剂盒（5′ 侧翼和 3′ 侧翼分别标记为绿色和橙色）对 2-4 张 FFPE 切片进行 FGFR2 改变的基因检测；结果将在 2 周内提供。

统计分析

计划纳入 60-64 例患者；若计划人群中客观缓解率 (ORR) 90% 置信区间 (CI) 的下限 >15%，则认为研究成功，这相当于至少 15 例确认缓解。肿瘤缓解的置信区间 (CI) 采用 Clopper-Pearson 法计算。无进展生存期 (PFS)、缓解持续时间 (DOR)、至肿瘤缓解时间 (TTR) 和总生存期 (OS) 采用 Kaplan-Meier 法进行汇总和绘制，并给出 95% 置信区间。

结果

患者

共 63 例患者（日本患者 28 例 ，中国患者 35 例 ）接受了治疗（中位年龄 55 岁）；其中 23 例（36.5%）曾接受过 1 种治疗方案；其余患者均接受过 ≥2 种治疗方案（表1）。接受治疗的患者中，33 例（52.4%）为女性，30 例（47.6%）为男性；33 例女性患者中有 17 例（51.5%）和 30 例男性患者中有 6 例（20.0%）曾接受过 1 种治疗方案。截至数据截止日期（2023 年 3 月 15 日），55 例患者已停止治疗，主要原因包括疾病进展（n=48）、不良事件（n=4）、患者选择（n=2）或临床获益丧失（n=1）。中位随访时间为 13.1 个月（范围 1.1 个月至 34.3 个月）。

表1. 患者基线特征。

功效

19 例患者（30.2%）达到部分缓解（PR），31 例患者（49.2%）病情稳定（SD）（表2和3）；客观缓解率 (ORR) 为 30.2%（双侧 90% 置信区间：20.7–41.0；95% 置信区间：19.2–43.0）（表2），疾病控制率 (DCR) 为 79.4%（95% 置信区间：67.3–88.5），临床获益率 (CBR) 为 50.8%（95% 置信区间：37.9–63.6）。缓解者的中位至缓解时间 (TTR) 为 1.87 个月（四分位距 1.77–2.10；范围 1.6–14.7），中位缓解持续时间 (DOR) 为 5.6 个月（95% 置信区间 3.7–9.3；范围 1.0+ 至 14.8+）。

表2. 根据 RECIST 1.1 版，由独立影像学审查对肿瘤反应进行总结。

在 23 例仅接受过 1 种既往全身抗癌治疗方案的患者中，9 例达到客观缓解率（ORR，39.1%）；接受过 2 种既往治疗方案和接受过 ≥3 种既往治疗方案的患者的 ORR 均为 25.0%，各组均有 5/20 例有效患者（表3）。在 20 例接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者中，4 例达到部分缓解，ORR 为 20.0%。ECOG PS 评分为 0 的患者 ORR 为 35.5%（11/31 例），而 ECOG PS 评分为 1 的患者 ORR 为 25.0%（8/32 例）；ORR 在不同年龄组间基本一致。

表3. 客观缓解率亚组分析。

中位无进展生存期（PFS）为 5.4 个月（95% CI：3.7–5.6）（图1A），中位总生存期（OS）为 13.1 个月（95% CI：10.8–17.4）（图1B）。

图1. 中位无进展生存期（A）和总生存期（B）。根据 RECIST 1.1 版，由独立影像学评估确定。CI，置信区间；RECIST，实体瘤疗效评价标准。

安全

所有患者（N=63）均有 ≥1 次 TEAE。61 例患者（96.8%）出现 ≥1 次治疗相关不良事件（TEAE），最常见的是高磷血症（n=51；81%）；18 例患者（28.6%）出现 ≥1 次 ≥3 级治疗相关不良事件（TEAE），最常见的是脂肪酶升高（n=4；6.3%）（表4）。17 例患者（27.0%）接受了磷酸盐结合剂治疗高磷血症。

表4. 在所有患者中发生率 ≥15% 的治疗相关不良事件。

34 例患者（54.0%）因治疗相关不良事件（TEAE）而减少剂量，最常见的不良事件（n≥2）包括：掌跖红斑感觉异常综合征（n=8；12.7%）、高磷血症（n=4；6.3%）、甲沟炎（n=4；6.3%）、角膜上皮缺损、腹泻、角膜炎和视网膜脱离（各 n=3；4.8%），以及视力模糊、角膜混浊、甲床出血、甲痛、甲剥离和口腔炎（各 n=2；3.2%）。18 例患者（28.6%）因治疗相关不良事件而中断治疗。3 名患者（4.8%）因治疗相关的 TEAE 而退出接受 tasurgratinib 治疗，这些 TEAE 包括角膜上皮缺损、咯血和口腔炎（各n=1）。

四名患者（6.3%）发生了致命性治疗期间不良事件；然而，这些事件均与治疗无关。记录的事件包括心肌缺血、多器官功能障碍综合征（各一名患者）和死亡（未另行说明，两名患者）。

根据基线特征（即年龄 < 或 ≥65 岁；ECOG PS 评分 0 或 1；以及既往治疗方案数量），报告了最常见的治疗相关不良事件（≥30%）。值得注意的是，无论分析的基线亚组如何，高磷血症都是最常见的治疗相关 TEAE。

讨论

在接受过至少 1 种吉西他滨化疗方案的携带 FGFR2 融合或重排的胆管癌（CCA）患者中，Tasurgratinib 显示出良好的抗肿瘤活性。主要终点（客观缓解率，ORR）为 30.2%，达到了研究预设的成功标准。Tasurgratinib 在既往接受过更多治疗的患者中也保持了抗肿瘤活性；接受过 ≥3 种全身抗癌方案治疗的患者的 ORR 为 25.0%。男性患者的 ORR 低于女性患者，但这可能是因为男性患者既往接受的治疗更多；20.0% 的男性患者（6/30）仅接受过一线治疗，而女性患者的这一比例为 51.5%（17/33）。

Tasurgratinib 的总体安全性良好。观察到的肝脏不良事件（包括丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高）可能与研究适应症、合并症和疾病进展有关。与其他 FGFR 抑制剂类似，Tasurgratinib 也报告了指甲毒性，包括甲沟炎、指甲变色和甲床出血。

尽管存在跨研究比较的局限性，但与既往一线至三线化疗数据相比，tasurgratinib 显示出更高的抗肿瘤活性。tasurgratinib 的客观缓解率 (ORR) 为 30.2%，与 FGFR 抑制剂 pemigatinib（ORR：35.5%）、futibatinib（ORR：42%）和 infigratinib（ORR：23.1%）相当，以上结果均考虑了既往接受的治疗。本试验中接受过三种或三种以上抗癌治疗的患者比例 (31.7%) 高于其他试验 (12%–23%)；值得注意的是，既往数据和回顾性分析表明，化疗的疗效在后续治疗中会下降。在仅接受过一线既往治疗的患者中，tasurgratinib 的客观缓解率 (ORR) 为 39.1%，而 pemigatinib 为 36.9%，futibatinib 为 37.5%。tasurgratinib 的安全性良好，与既往报道以及已知的 FGFR 抑制剂药理学特征一致。因此，tasurgratinib 的疗效和安全性似乎与 pemigatinib 和 futibatinib 相当。本试验的结论受限于其单臂设计和有限的患者样本量。

FGFR 抑制剂通常被认为是胆管癌（CCA）的二线治疗方案（在一线化疗期间或之后进行分子检测）；然而，已有研究尝试将 pemigatinib、futibatinib 和 infigratinib 作为一线治疗方案，用于治疗携带 FGFR2 融合或重排的患者。尽管这些研究在入组方面面临挑战（有时甚至导致研究终止），但初步研究发现 infigratinib 的抗肿瘤活性优于吉西他滨/顺铂。FGFR 抑制剂有望改变该疾病的治疗模式，因此需要更早、更有效地进行 FGFR2 状态的分子检测。本研究采用 FISH 而非 NGS 检测 FGFR2 融合或重排，这与其他 FGFR 抑制剂研究不同。在本试验中，FISH 检测所需的 FFPE 切片数量少于典型的 NGS 检测（10 张）；此外，FISH 检测可在更多临床中心进行，有助于缩短检测周期：对于 NGS 检测，将肿瘤样本运送至专家组进行评估的过程会造成额外的延迟，直至临床医生获得检测结果。因此，对于那些无法承受治疗延误的患者或可用于基因检测的可用肿瘤样本较少的患者而言，FISH 检测可能更具优势。

已知 FGFR2 突变是胆管癌（CCA）获得性耐药机制之一，常见于 FGFR 抑制剂治疗后；尤其值得注意的是 FGFR2 N549K 和 N549H 突变，据报道这些突变发生于 pemigatinib 和 futibatinib 治疗后。在临床前模型中，tasurgratinib 在 FGFR2 N549K 和 N549H 突变存在的情况下仍表现出生长抑制活性。据报道，tasurgratinib 与 FGFR 的结合动力学为 V 型（快速结合，缓慢解离），这被认为有助于其即使对继发性 FGFR2 耐药突变也具有高亲和力。因此，临床前证据表明，tasurgratinib 可能对 pemigatinib 和 futibatinib 耐药的 CCA 具有临床活性。

已知培米替尼和福巴替尼均由 CYP3A 代谢，因此应避免与 CYP3A 诱导剂或抑制剂合用。他苏拉替尼的临床前研究（卫材株式会社，内部数据）表明，CYP4F12 主要参与他苏拉替尼转化为其活性代谢物 M2 的过程。由于目前尚无已知的 CYP4F12 临床抑制剂和诱导剂，这有望简化给药和治疗管理。

总之，tasurgratinib 在既往接受过治疗的伴有 FGFR2 融合或重排的胆管癌 (CCA) 患者中展现出与其他 FGFR 抑制剂相当的临床疗效，且耐受性良好。考虑到 FISH 基因检测的普及，以及在存在 FGFR2 耐药突变或可与 CYP3A 抑制剂/诱导剂联合用药的情况下可能发挥的治疗作用，tasurgratinib 具有实际应用价值，并有望成为目前伴有 FGFR2 融合或重排的胆管癌治疗方案中有益的补充。