回想2017年，仿制药一致性评价大幕拉开时，官方发布了《仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）》（以下简称“2017版立卷标准”）。

那时，大家关注的是“资料全不全”、“形式对不对”。而今，随着这两份“重大缺陷”文件的出台，监管逻辑已经完成了从“形式审查”到“实质合规”的雷霆跨越。

今天，我们就结合大家关心的2017版立卷标准中那些带“★”号（即当年的红线）的内容，深度剖析这次新政带来的冲击。这不仅仅是规则的升级，更是一场对“浑水摸鱼者”的清算。

在2017版的立卷审查中，我们看到的“红线”（★号项）大多集中在资料的完整性上。

例如，在生物等效性（BE）部分，当时的红线是：

• 未提供伦理批件或批准日期在试验开始前 

• 未提供临床试验信息汇总表 

• 结果不符合等效性判定标准（80.00%-125.00%） 

• 未提供质控数据 

当下的变化：

最新的《生物等效性研究重大缺陷》征求意见稿，已经不再纠结于“你有没有交这张表”，而是直接刺向了“数据是怎么来的”。

最令人震动的是关于“共用数据”的界定。新规明确指出：不同申请的申报资料共用研究数据（包括原辅包、工艺、质量研究等）属于重大缺陷。这意味着，过去某些CRO或企业为了省钱、省事，搞“一套数据多处申报”的潜规则，将被彻底封杀。一旦发现，直接定性为重大缺陷。

此外，针对BE研究中的“微操”空间，新规提出了极为具体的“死刑”条款：

• 色谱图不合理重新积分（包括手动重新积分）。这在以前可能只是发补让你解释，现在直接列为重大缺陷。

• 样品的重新分析（ISR）缺失或理由不充分。

• 清洗期设计不足导致显著残留效应。

以前的审查像是在查作业“有没有写满”，现在的审查是在查“是不是抄的”以及“墨水是不是伪劣产品”。对于那些习惯于在积分参数上动脑筋、在异常数据剔除上“修修补补”的企业，这无疑是当头一棒。

做药的人都知道，研发过程是一个动态调整的过程。但在2017年的标准中，对于过程中的变更，更多是要求“提供说明”。

看2017版立卷标准中的红线（★）：

• 处方工艺是否变更，如未提供原因说明。

• 稳定性数据不全（如未提供加速或长期数据）。

• 未提供杂质谱对比。

当下的变化：

新的《药学研究重大缺陷》文件，对于审评期间的变更划定了极严的红线。这可能是本次新规中对企业杀伤力最大的一点。

文件明确规定，以下情况若发生在审评期间，且未重新进行稳定性考察，直接视为重大缺陷：

• 变更生产场地。

• 变更生产工艺。

• 变更生产批量。

• 变更直接接触药品的包装材料。

这意味着什么？意味着在审评过程中，如果你发现工艺有问题想“微调”，或者想换个包材供应商，对不起，必须重新生产新的批次并重新进行稳定性考察。这对于抢时间的仿制药企业来说，时间成本是毁灭性的。

此外，关于原料药的控制也空前严格。2017年只要求提供证明文件和标准，而新规指出：

• 起始原料选择不符合ICH Q11。

• 采用已批准原料药为起始原料精制后申报。

这两条直接堵死了“简单的API搬运工”模式，要求企业必须掌握核心合成路径。

参比制剂是仿制药的“尺子”。在2017年，红线主要在于“是否提供了来源证明”以及“是否考察了关键质量属性” 。

当下的变化：

• 新规更加注重“实物对比”的逻辑：

• 参比制剂选择错误直接列为BE研究的重大缺陷。

在药学研究中，如果未与参比制剂进行对比研究，或者质量低于已上市同品种，直接定性为重大缺陷。

在杂质研究方面，2017年的红线是“未进行定性研究” 。新规则更加细化和严厉：

• 主要质控项目的分析方法不合理（如不能反映药品质量）。

• 杂质含量不可接受。

• 长期稳定性考察出现超过鉴定限度的新增杂质且未定性。

这表明，监管层不再接受“因为是仿制药，所以杂质稍微多一点点没关系”的理由。你的杂质谱必须与原研严丝合缝，甚至更优。