2025年11月17日发表于Liver Cancer

摘要

背景：基于 CELESTIAL 研究的结果，卡博替尼被推荐用于索拉非尼治疗失败后的肝细胞癌（HCC）全身治疗。为此，CLERANCE 研究旨在评估真实世界环境中既往索拉非尼治疗失败后使用卡博替尼的安全性和有效性。

方法：这项前瞻性法国多中心 4 期试验（NCT03963206）在肿瘤委员会做出使用卡博替尼的决定时，招募了 110 名不可切除的 HCC 患者。主要终点是 3/4 级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率。次要终点包括总生存期、客观缓解率、无进展生存期、疾病进展时间以及卡博替尼的耐受性和管理情况。

结果：最终分析聚焦于 99 名开始使用卡博替尼的患者。患者主要为男性，Child-Pugh A 级，改良白蛋白-胆红素（mALBI）分级为 1/2a/2b 级。索拉非尼中位给药 4.2 个月后停用。61.3% 的患者报告了 3/4 级 TRAE。客观缓解率为 7%，疾病控制率为 58%，中位无进展生存期为 6.2 个月，疾病进展时间为 8.2 个月，自开始卡博替尼治疗起的中位总生存期为 11.5 个月，自开始第一条全身治疗线起的中位总生存期为 23.2 个月。多变量分析中，基线 mALBI 分级 1+2a 和甲胎蛋白（AFP）<400 ng/mL 是较好结局的独立标志物。卡博替尼的中位给药持续时间为 5.2 个月，中位日剂量为 40 mg，66% 的患者需要减量。

结论：在 CLERANCE 研究中，卡博替尼的耐受性和有效性与 CELESTIAL 研究中观察到的相似。我们获得了更多关于卡博替尼剂量管理的细节，确定了较好结局的替代标志物，并强调了能够接受后续治疗线的患者总生存期延长。

引言

肝细胞癌（HCC）的治疗遵循基于 BCLC 分期系统的指南。手术切除、移植和热消融是早期 HCC 的潜在根治性选择，化疗栓塞术被推荐用于某些中期 HCC。对于晚期或不再适合化疗栓塞术的中期 HCC，全身治疗策略是首选。

关于全身治疗，在免疫肿瘤学（IO）时代之前——随着关键性 3 期 IMbrave-150 研究之后，首个基于 IO 的组合（阿特珠单抗加贝伐珠单抗）于 2020 年在全球各机构注册——全身治疗主要基于酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括一线（1L）的索拉非尼（SOR）或仑伐替尼（LENV），二线（2L）的瑞戈非尼（REGO），以及二线或三线（3L）的卡博替尼（CABO）。除了 TKI，靶向 VEGFR-4 的单克隆抗体雷莫西尤单抗（RAM）在 2L 中对基线甲胎蛋白（AFP）水平 ≥400 ng/mL 的患者显示出疗效。如今，对于 IO 包含方案进展后以及有 IO 禁忌症的患者，大多数指南维持既定的治疗层级，推荐 LENV 或 SOR 作为首选方案，随后是 REGO、CABO 或 RAM。

CABO 于 2018 年注册，基于关键性 3 期 CELESTIAL 试验，该试验证明了在 1L 既往索拉非尼治疗失败后，于 2L 或 3L 使用 CABO 与安慰剂相比，在总生存期（OS）方面具有显著获益。如今，尽管 IO 在一线兴起，但在真实世界实践中评估索拉非尼序贯治疗后使用 CABO 仍然具有意义。在此项 4 期前瞻性多中心 CLERANCE 试验中，我们在真实世界环境中探讨了既往索拉非尼治疗后于 2L 或 3L 使用 CABO 的安全性和有效性，并报告了进一步数据以更好地理解 CABO 治疗管理。

方法

研究设计

这项单臂、开放、前瞻性、多中心 4 期试验在法国的 16 个中心进行。这是一项干预性研究，如公共卫生法第 L1121-1 条所述。该试验获得了伦理委员会和机构审查委员会的批准，并符合《良好临床实践》指南、《赫尔辛基宣言》以及适用的当地法律，ClinicalTrial.gov 注册号为 NCT03963206。

患者

符合条件的患者为：经病理评估或根据 AASLD 标准的非侵入性评估确诊的 HCC 成人患者，至少有一个可通过实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECIST v1.1）测量的病灶；不适合根治性选择（手术切除、肝移植、经皮消融）或对于 BCLC-B 期患者不适合姑息性选择如经动脉化疗栓塞（TACE），已接受过一线或二线全身治疗（包括至少包含 SOR）；ECOG PS 0-1；Child-Pugh A 级；血红蛋白>8.5g/dL；血小板>60 giga/L；中性粒细胞>1.2 giga/L；ALT 和 AST<5xULN（正常值上限）；镁正常；肌酐清除率>40mL/min（简化 MDRD 公式）；对于既往接受肝脏外照射放疗的患者，洗脱期至少一个月，对于既往接受选择性内放射治疗（SIRT）的患者，洗脱期为 3 个月；所有患者均提供书面知情同意书。

流程

这项前瞻性试验旨在招募 110 名不可切除的 HCC 患者，这些患者在肿瘤委员会做出在索拉非尼治疗失败后于 2L 或 3L 使用 CABO 治疗的决定。该决定由各中心的 HCC 多学科肿瘤委员会根据法国卫生当局批准的适应症做出。患者被分配接受 CABO，起始剂量为 60 mg/天。剂量调整可根据良好临床实践进行。患者接受治疗直至影像学进展（根据 RECIST v1.1）或临床进展伴肝功能失代偿、死亡、不可接受的毒性、患者撤回同意或主要研究者决定停止。患者每 3 个月进行一次肿瘤评估随访，最长随访时间为 12 个月。如果停止治疗，患者每 2 到 3 个月进行一次临床检查和生物学检查，每 3 个月进行一次影像学评估。如果主要研究者认为对患者有临床益处，CABO 可以在进展后继续使用。方案规定的随访最长时间为 12 个月，即使仍在接受 CABO 治疗，但"死亡率"项目可在试验入组后任何时间记录，直至数据库关闭日期。

结局指标

主要终点是安全性，即 3/4 级治疗相关不良事件（TRAE）（NCI-CTCAE v5）的发生率，其归因性由中央审查委员会评估。安全性在整个研究期间持续监测，患者在首次服用 CABO 后 2 周、1 个月、3 个月以及之后每 3 个月直至 12 个月或更早（如果死亡或退出试验）接受安全性评估。任何级别的治疗中出现的不良事件（TEAE）也被报告。

次要终点包括总生存期（OS，从首次服用 CABO 到死亡的时间，超过 12 个月的方案随访期，直至 2021 年 11 月 8 日数据库关闭）、研究者根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR，达到完全缓解[CR]、部分缓解[PR]或稳定疾病[SD]且维持 ≥3 个月的患者），通过每 3 个月进行的胸腹盆腔 CT 扫描评估，无进展生存期（PFS，从首次服用 CABO 到 RECIST v1.1 定义的疾病进展或死亡的时间，直至 12 个月的方案随访期）、疾病进展时间（TTP，从首次服用 CABO 到 RECIST v1.1 定义的影像学肿瘤进展的时间，在影像学进展前死亡或退出 CLERANCE 试验的患者在死亡或退出试验时被删失，直至 12 个月的方案随访期），以及 CABO 给药情况（CABO 起始日剂量、CABO 治疗持续时间、CABO 剂量调整及其原因）。探索性终点包括停止 CABO 的时间及其原因，以及从首次全身治疗开始的总生存期。

统计分析

CLERANCE 是一项干预性、前瞻性、单臂试验。主要终点是通过 TEAE 的发生率以最佳精度评估 CABO 的耐受性，计算 95%（alpha=0.05）置信区间（CI），最大宽度为 20%（观察率±10%）。如果发生率为 30%，则宽度为 18%（观察率±9%）。该精度通过公式 1.96×√(pq/n) 获得，p=观察率，q=1-p，n=患者数。要达到这样的精度，需要 96 名患者。这个队列规模可以确保很好地代表法国人群，并具有令人满意的精度。考虑到 10%-15% 的患者失访或无法分析，预计纳入 110 名患者。生存曲线使用 Kaplan-Meier 生存分析，使用 Cox 比例风险回归分析影响 OS 的替代标志物。分析在克鲁瓦鲁斯医院临床研究中心方法学家 Pierre Pradat 的监督下，使用 MedCalc 统计软件进行。

结果

从 2019 年 9 月到 2020 年 10 月，在法国 16 个中心共筛选了 110 名患者。11 名患者因在 28 天筛选期内观察到不符合入组标准而被视为筛选失败。最终分析聚焦于第 0 天最终入组试验并符合入组标准，且至少开始了第一天 CABO 治疗（第 0 天）的 99 名患者。这 99 名患者构成意向治疗（ITT）人群。患者自开始 CABO 起最长随访 12 个月，但死亡事件记录至 2021 年 11 月 8 日数据库关闭日期（图1）。

图1. 研究流程图。本研究筛选了 110 名患者，11 名患者未纳入，99 名患者入组并开始使用卡博替尼。缩写：CABO：卡博替尼；SOR：索拉非尼；截止日期=2021 年 11 月 8 日。

基线特征

如表1所述，患者主要为男性（88.9%），中位年龄 69 岁，ECOG-PS 0-1（99%），Child-Pugh A 级（94.9%），改良 ALBI（mALBI）分级为 1/2a/2b/3 级（32.3%/20.2%/42.4%/5.1%），主要伴有肝硬化（72.7%），有食管胃肠道出血史（3.1%），HCC 病因包括乙型肝炎（HBV）/丙型肝炎（HCV）/代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）/酒精相关肝病（ALD）（8.1%/12.1%/39.4%/29.3%）。关于 HCC 特征，64.6% 的患者基线 AFP<400 ng/mL，94.9% 的患者为 BCLC-C 晚期 HCC。约一半患者（54.5%）在开始全身治疗前接受过既往局部或局部区域治疗——即手术切除、经皮消融、经动脉化疗栓塞、SIRT、外照射放疗。关于既往全身治疗，58.6% 的患者在 2L 接受 CABO（1L 为 SOR），而 41.4% 的患者在 3L 接受 CABO（1L 或 2L 为 SOR，序贯另一种 TKI [31.3%] 或 IO [11.1%]）。永久停用既往线 SOR 的原因为影像学肿瘤进展（67.7%）或 SOR 不耐受（32.3%）。既往 SOR 给药的中位持续时间为 4.2 个月（95% CI: 3.5, 4.8），中位剂量为 800 mg/天（95% CI: 631, 800），平均剂量较低，为 651 mg/天（95% CI: 613, 689）（表1）。

表1. 研究入组时患者特征。

安全性

所有 99 名接受 CABO 治疗的患者都发生了至少一次报告的 426 例任何级别 TEAE 中的一种。其中，96 例 TEAE 为 3-4 级，发生在 64 名患者（65%）中，最终有 42 例 TEAE 被分类为 3-4 级 TRAE，发生在 31 名患者（31.3%）中（表2）。只有 22 名患者（22.2%）经历过一次单一的 3-4 级 TRAE，而有 9 名患者（9.1%）至少发生了两次。最常见（发生率>1%）的 3-4 级 TRAE 是手足皮肤反应（12.1%）、腹泻（10.1%）、一般状况改变/乏力（7%）、厌食（4%）和动脉高血压（3%）（表2）。数据截止时已有 66 名患者死亡，没有一例死亡与 CABO 相关，且不被视为 5 级 TRAE。最常见的死亡原因是肝功能衰竭伴或不伴 HCC 进展（分别为 68.3% 和 12.1%），以及与 HCC 相关但既无 HCC 进展也无肝功能衰竭的死亡（4.5%）。我们没有发现任何与 3/4 级 TEAE 发生相关的显著因素（年龄、一般状况、肝硬化、肝功能、MASLD 和合并症、既往局部区域治疗、既往 SOR 不耐受或 IO 的使用）。

表2. CLERANCE 中接受治疗的 99 名患者发生的 3-4 级治疗相关不良事件（TRAE），按照 NCI-CTCAE v5 分级。

卡博替尼给药管理

遵循试验规则，患者应以 60 mg/天的剂量开始 CABO。在 99 名接受 CABO 的患者中，确实大多数（87 名患者，87.9%）以 60 mg/天开始，尽管有 8 名患者（8.1%）以 40 mg/天开始，4 名患者（4.0%）以 20 mg/天开始。CABO 治疗的中位持续时间为 5.2 个月（95% CI: 3.5, 6.0）。大多数患者（65 名，65.7%）需要调整剂量，中位剂量为 40 mg/天（95% CI: 32.3, 43.6），平均剂量为 38.2 mg/天（95% CI: 34.9, 41.4）（表3）。

关于 27 名（27.3%）以 60 mg/天开始 CABO 并在整个试验期间（直至试验退出）保持该全剂量的患者，中位治疗持续时间为 0.8 个月（95% CI: 0.5, 2.1）。只有 1 名患者在 12 个月随访结束时仍在接受 CABO 治疗（表3）。

相比之下，60 名（60.6%）以 60 mg/天开始 CABO 随后需要调整剂量的患者，中位治疗持续时间要长得多：6.5 个月（95% CI: 5.4, 8.7）。CABO 中位剂量为 28.9 mg/天（95% CI: 23.3, 31.2）。在 CABO 治疗期间，以 60 mg/天剂量治疗的平均时间百分比为 21.0%（95% CI: 15.9, 26.0），以 40 mg/天为 24.0%（95% CI: 17.1, 30.9），以 30 mg/天为 2.2%（95% CI: 1.0, 5.2），以 20 mg/天为 34.1%（95% CI: 25.6, 42.6），以 10 mg/天为 2.8%（95% CI: 0.0, 6.3），以 0 mg/天为 16.0%（95% CI: 12.0, 20.0）。减量或暂时停用 CABO 的主要原因（发生率>5%）是：一般状况改变（33.3%）、腹泻（21.3%）、乏力（18.1%）、手足皮肤反应（14.2%）和肝性脑病（5.5%）（表3）。

关于 87 名（87.9%）以 60 mg/天开始 CABO 的患者，12 名（12.1%）在 12 个月随访时仍在接受 CABO。在 12 个月随访期间永久停用 CABO 的原因为：53 名患者（53.5%）出现 HCC 进展（从首次服用 CABO 到因 HCC 进展永久停用 CABO 的中位时间为 5.3 个月 [95% CI: 3.7, 12.8]），15 名患者（15.2%）因 TEAE（从首次服用 CABO 到因 TEAE 永久停用 CABO 的中位时间为 2.6 个月 [95% CI: 1.5, 7.7]），以及 7 名患者（7.1%）因死亡（表3）。

表3. 卡博替尼给药和剂量管理。

卡博替尼疗效

99 名接受 CABO 治疗的患者进行了疗效评估。ORR 由研究者根据 RECIST v1.1 评估。值得注意的是，18 名患者（18.2%）在计划于 3 个月进行的首次影像学评估前因死亡、临床进展、不可接受的 TEAE 或患者本人决定而退出试验。只有 81 名患者（81.8%）可通过影像学评估，显示无 CR，7 名患者（7.1%）达到 PR，50 名患者（50.5%）达到 SD，因此得出 DCR 为 57.6%。疾病进展率（PD）为 24.2%（24 名患者）。HCC 的病因对 DCR 或 CABO 的安全性特征（以发生至少一次 3/4 级 TEAE 的患者比例衡量）均无显著影响，大多数发生 TEAE 的患者主要有一或两次 3/4 级 TEAE。

研究者根据 RECIST v1.1 评估的 TTP 和 PFS 分别为 8.0 个月（95% CI: 6.1, 9.0）和 6.2 个月（95% CI: 5.3, 8.2）（图2和3）。与 TTP 和 PFS 不同，OS 的记录超出了每位患者的 12 个月方案随访期，直至 2021 年 11 月 8 日数据库关闭。自开始 CABO 起的中位 OS 为 11.5 个月（95% CI: 9.6, 14.1）（图4）。

图2. 接受卡博替尼治疗患者的疾病进展时间（TTP）的 Kaplan-Meier 估计值，定义为从首次服用卡博替尼到研究者根据 RECIST v1.1 评估的影像学肿瘤进展的时间。在影像学进展前死亡或退出 CLERANCE 试验的患者在死亡或退出试验时被删失，直至 12 个月的方案随访期。未进展的患者在最后一次肿瘤评估日期被删失。

图3. 接受卡博替尼治疗患者的无进展生存期（PFS）的 Kaplan-Meier 估计值，定义为从首次服用卡博替尼到死亡或研究者根据 RECIST v1.1 评估的影像学肿瘤进展的时间。

图4. 所有分配的 99 名开始首次服用卡博替尼的患者的总生存期（OS）的 Kaplan-Meier 估计值。未死亡或失访的患者在已知存活的最后日期被删失。

研究了可能影响 OS 的不同潜在替代标志物，遵循 Cox 比例风险回归模型（表4）。在单变量分析中，关于肝功能，mALBI 分级 1+2a 对比 2b+3（中位 OS 16.4 个月 [95% CI: 12.3, 19.7] 对比 7.2 个月 [95% CI: 4.5, 9.9]；P<0.0001）（图5A和5B）似乎比 Child-Pugh A5 对比 A6（中位 OS 14.0 个月 [95% CI: 10.4, 19.9] 对比 7.6 个月 [95% CI: 5.9, 12.7]；P=0.0039）更具区分度。其他与较好结局相关的标志物包括：i) 既往索拉非尼停药原因为肿瘤进展对比索拉非尼不耐受（中位 OS 13.4 个月 [95% CI: 10.0, 19.7] 对比 9.2 个月 [95% CI: 6.3, 12.4]；P=0.02）；ii) MASLD 相关的基础肝病（中位 OS 14.1 个月 [95% CI: 8.3, 17.9]），与 HBV（9.7 个月 [95% CI: 2.6, 19.9]）、HCV（中位 OS 8.8 个月 [95% CI: 3.0, 10.6]）或 ALD（中位 OS 9.9 个月 [95% CI: 7.0, 13.4]；P=0.04）相比。关于肿瘤特征，虽然大多数患者（94.9%）为 BCLC-C 期 HCC，但开始 CABO 时 AFP 水平<400 ng/mL 对比≥400 ng/mL 与较好结局相关（中位 OS 14.8 个月 [95% CI: 11.4, 17.2] 对比 7.8 个月 [95% CI: 6.3, 11.5]；P=0.0032）。在 2L 对比 3L 使用 CABO 不影响 OS，而通过疾病控制率（DCR）评估的其疗效倾向于改善结局：中位 OS 14.0 个月（95% CI: 10.4, 17.6）对比疾病进展（PD）：中位 OS 10.0 个月（95% CI: 7.0, 14.6）；P=0.14（表4）。发生任何级别的手足皮肤反应（HFSR），或更严重的级别（2 或 3 级），与较好结局无关：中位 OS 13.0 个月（95% CI: 9.9, 17.6）对比 9.9 个月（95% CI: 6.4, 14.1）；P=0.19，以及 14.0 个月（95%CI: 9.0, 17.2）对比10.4 个月（95% CI: 7.8, 14.1）；P=0.39。存在转移灶，虽然不显著，但倾向于缩短 OS。在有转移灶的患者中，那些有肺转移以及在较小程度上有肾上腺转移的患者，与腹膜和骨转移相比，倾向于有更好的 OS（表4）。CABO 前使用免疫肿瘤（IO）治疗并未改善 OS：中位 OS 13.0 个月（95% CI: 5.3, 17.6）对比 11.4 个月（95% CI: 8.8, 14.1）。

表4.

在多变量分析中，考虑到肝功能（mALBI 分级 1+2a 对比 2b+3）、MASLD 作为基础肝病、既往索拉非尼停药原因为肿瘤进展对比索拉非尼不耐受，以及基线 AFP 水平<400 ng/mL，只有 mALBI 分级 1+2a 对比 2b+3 和 AFP<400 ng/mL 显著表现为较好结局的独立替代标志物，并且既往索拉非尼治疗中无不耐受显示出强烈的趋势（表4，图5A和5B）。

图5. 按基线改良 ALBI（mALBI）分级 1 级 vs 2a 级 vs 2b 级 vs 3 级（A）；分组 mALBI 1+2a vs 2b+3（B）；基线甲胎蛋白（AFP）水平<400 vs≥400（单位 ng/mL）（C）分层的总生存期（OS）的 Kaplan-Meier 估计值。缩写：HR，风险比；CI，置信区间。

关于从首次全身治疗开始的总生存期，总体中位 OS 为 23.2 个月（95%CI: 18.5, 28.8）（图6），这在很大程度上取决于 CABO 之前和之后的全身治疗线数。关于 CABO 之前的治疗线，当 CABO 前有两线治疗时，中位 OS 达到 28.2 个月（95% CI: 22.8, 34.1），而当 CABO 前仅有一线治疗时为 18.5 个月（95% CI: 13.9, 25.7）（图6B）。此外，从首次全身治疗开始的中位 OS 强烈依赖于 CABO 之后的治疗线，因为如果存在 CABO 之后的治疗线则未达到，而如果不存在则为 17.2 个月（95% CI:14.5, 23.4）。值得注意的是，在 CLERANCE 中停用 CABO 后，38.9% 的患者接受了后续的全身治疗线：28.3% 仅接受一线，5.1% 接受两线，4.0% 接受三线。

图6. 从首次全身治疗开始第一天起的总生存期（OS）的 Kaplan-Meier 估计值。计算：（A）所有分配的 99 名开始首次服用卡博替尼的患者；（B）按 CABO 用于三线（3L）或二线（2L）全身治疗分层。缩写：HR，风险比；CI，置信区间；CABO，卡博替尼。

讨论

尽管如今 IO 在一线兴起，但评估索拉非尼序贯治疗后使用 CABO 仍然具有意义。在 CLERANCE 研究中，我们证明了在真实世界环境中，索拉非尼治疗后使用 CABO 显示出与关键性 3 期 CELESTIAL 试验相似的安全性和有效性趋势。此外，我们更准确地探讨了既往索拉非尼治疗的特征，并详细说明了 CABO 的给药、剂量管理和停药原因。同时，我们确定了结局的替代标志物，并清楚地观察到能够接受不同后续全身治疗线的患者可以达到延长的 OS。此外，CLERANCE 的设计与最近的全球观察性 REFINE 试验相同，后者在真实世界实践中评估了瑞戈非尼的安全性和有效性。

基线特征显示 CLERANCE 人群与 CELESTIAL 人群接近，除了 BCLC-C 期患者的患病率在 CLERANCE 中（约 95%）倾向于高于 3 期试验，如 CABO 的 CELESTIAL、SOR 的 SHARP、LENV 的 REFLECT 和 REGO 的 RESORCE，这些试验中 BCLC-C 患者的患病率倾向于较低，范围在 80% 到 90% 之间，而在 4 期 REFINE 试验中则低得多（62%）。比较 CLERANCE 与上述试验，可以观察到许多相似之处：几乎所有患者一般状况良好（ECOG PS 0-1）且肝功能为 Child-Pugh A 级（尽管在 REFINE 中仅为 61%），其中 ALBI 1 级患者占少数（CLERANCE 约 32%，CELESTIAL 约 40%，RESORCE 约 44%，REFINE 约 32%）。

由于 CLERANCE 涉及法国人群，HCC 的病因主要与非病毒相关（约 76%），主要包括 MASLD 和/或 ALD，而 CELESTIAL 中为 36%，RESORCE 中为 49%，REFINE 中为 38%。既往索拉非尼治疗的中位时间在 CLERANCE 中为 4.2 个月（索拉非尼中位剂量 800 mg/天），然后使用 CABO，而在 CELESTIAL 中为 5.3 个月（CABO 前索拉非尼中位日剂量未知），在 RESORCE 中为 7.8 个月（瑞戈非尼前索拉非尼中位剂量 800 mg/天），需要意识到 RESORCE 中瑞戈非尼前使用索拉非尼的患者是索拉非尼耐受者，因此更有可能支持更长的索拉非尼治疗时间。在 CLERANCE 中，三分之二的患者因肿瘤进展停用既往索拉非尼治疗，三分之一因索拉非尼不耐受。这些数据迄今为止既未在 CABO 的 CELESTIAL 中也未在 REGO 的 RESORCE 中报告。然而，在 REGO 的 REFINE 中，只有 9% 的患者因不耐受停用既往索拉非尼治疗。

真实世界环境中 CABO 的安全性在 CLERANCE 中是主要终点。在 CELESTIAL 中，CABO 组中最普遍的 TEAE（列为不考虑因果关系的任何级别不良事件，在任一组中发生率至少 10%，CTCAE 4.0）是消化道症状、乏力、动脉高血压和手足皮肤反应。CLERANCE 强调了相同的任何级别 TEAE（CTCAE 5.0）：消化道（厌食、腹痛、腹泻）、乏力、动脉高血压、细胞溶解和手足皮肤反应。此外，我们在 CLERANCE 中强调了肝功能衰竭症状（如腹水和肝性脑病）的频率，而这在 CELESTIAL 中未报告。在 CELESTIAL 中，未报告 TRAE。在 CLERANCE 中，3-4 级 TRAE 被评估为 CABO 的归因性，由中央审查委员会评估，主要是手足皮肤反应、腹泻、乏力、厌食和动脉高血压。未观察到 5 级 TRAE。与使用 SOR 和 REGO 的其他研究相反，在 CLERANCE 中发生手足皮肤反应的 CABO 治疗患者亚组并未显示出更好的 OS 结局。根据年龄、肝功能和合并症进行分层的安全性分析，未显示任何耐受性差的替代标志物。

CLERANCE 中的 CABO 给药管理评估显示了真实世界环境中患者的治疗情况。他们中的大多数（约 88%）可以按照指南建议以 60 mg/天的最大剂量开始。然而，只有大约四分之一（约 27%）的患者能够在整个治疗期间保持该剂量，但 CABO 给药持续时间较短（中位数：0.8 个月），在该亚组中 CABO 停药的主要原因是 TEAE（63%）。

相比之下，在以 60 mg/天开始 CABO 并随后根据耐受性调整剂量（减量、暂时停药、重新给药、再次增加剂量）而不需要永久停用 CABO 的患者亚组中，治疗时间更长（中位数：6.5 个月），CABO 中位剂量为 29 mg/天。减量或暂时停药的主要原因是TRAE，如腹泻、乏力、手足皮肤反应，或由肝功能衰竭引起的 TEAE，如肝性脑病。对于该患者亚组，CABO 停药的主要原因是 HCC 进展（约 53%），而 TEAE 较少见（约 15%）。CABO 的 CELESTIAL 和 REGO 的 RESORCE 未提供此类数据。在 REFINE 中，31% 的患者因 TEAE 永久停用 REGO。

CABO 的疗效被评估为次要或探索性终点。根据 RECIST v1.1 的较低 ORR（<10%）与关于 TKI 的数据一致，来自 SOR 的 SHARP、CABO 的 CELESTIAL 和 REGO 的 RESORCE，而 REFLECT 显示 LENV 的 ORR 更好（约 20%）。不幸的是，CLERANCE 和 CELESTIAL 都无法提供按 mRECIST 评估的 ORR 数据。在 CLERANCE 中，CABO 的 DCR 约为 58%，而 CELESTIAL 中为 64%，RESORCE 中 REGO 为 66%，SHARP 中 SOR 为 71%，REFLECT 中 LENV 为 73%。CLERANCE 中 CABO 的 PFS 与 CELESTIAL 中 CABO 的 PFS 一致（6.2 个月 对比 5.2 个月），与另一种 TKI 如 REFLECT 中的 LENV（7.3 个月）一致。然而，它似乎高于 REFLECT 中 SOR 的 PFS（3.6 个月）（SHARP 中不可用），以及 RESORCE（3.4 个月）或 REFINE（3.9 个月）中 REGO 的 PFS。这些数据与 TTP 的数据相符，因为 CLERANCE 中 CABO 的 TTP 处于较高水平（8.0 个月），尽管在 CELESTIAL 中遗憾地缺失了，相比之下，SHARP 和 REFLECT 中 SOR 的 TTP 分别为 5.5 和 3.7 个月，RESORCE（3.9 个月）或 REFINE（4.1 个月）中 REGO 的 TTP。与 PFS 类似，REFLECT 中 LENV 的 TTP（7.4 个月）与 CLERANCE 中 CABO 的 TTP 几乎处于同一水平。

CLERANCE 中自开始 CABO 起的中位 OS 为 11.5 个月，与 CABO 在 CELESTIAL 中的数值（10.2 个月）以及其他 TKI 的数值非常相似：SHARP 中 SOR 为 10.7 个月（REFLECT 中 SOR 为 12.3 个月），REFLECT 中 LENV 为 13.6 个月，RESORCE 中 REGO 为 10.6 个月，REFINE 中 REGO 为 13.2 个月（亚洲患者为 15.0 个月，非亚洲国家为 11.4 个月）。在 CLERANCE 的多变量分析中确定了两个较长中位 OS 的独立替代标志物：mALBI 分级 1+2a 对比 2b+3（中位 OS：16.6 对比 7.2 个月）和基线 AFP<400 对比≥400 ng/mL（中位 OS：14.8 对比 7.8 个月）。尽管在 CLERANCE 中 CABO 的 DCR 在单变量分析中倾向于改善 OS，但在多变量分析中不显著，但众所周知，虽然 ORR 可能是 HCC 患者接受 LENV 或 IO 治疗（这些治疗提供高水平的 ORR）时 OS 的良好替代标志物，但相比之下，对于 ORR 水平较低的药物，如 SOR、REGO 或 CABO，它仍然更复杂、有争议且值得怀疑。AFP 水平先前已被证明是较差结局的替代标志物，例如通过 REACH 试验的数据，其中基线 AFP 被确认为一个连续和二分（≥400 对比<400 ng/mL）的预后因素。ALBI 分级 1 级对比 2-3 级先前也被描述为 HCC 患者较好结局的替代标志物，无论是自发性还是在基于 TKI 或基于 IO 的治疗中，并在 REGO 的 REFINE 中得到很好证实（20.2 对比 10.2 个月）。然而，mALBI 分级对肝脏储备功能的评估能力显示出更准确的评估，并在本 CLERANCE 研究中使用。

在 CLERANCE 中值得注意的是，在 2L 对比 3L 使用 CABO 不影响自开始 CABO 起的 OS，并且如果在 3L 对比 2L 使用 CABO，OS 没有缩短，这意味着在开始 CABO 时满足 Child-Pugh A 和 ECOG-PS 0-1 状态的患者，无论 CABO 用于 2L 还是 3L，都显示出相同的结局。这与 CLERANCE 的数据一致，表明能够接受多线全身治疗的患者，即在每线全身治疗开始时保持 Child-Pugh A 和 ECOG-PS 0-1 状态，能够获得延长的中位 OS。这一概念先前已在既往接受 SOR 治疗并随后能够在 RESORCE 中接受 REGO 治疗的患者中显示，然后达到 26.0 个月的中位 OS。在 REFINE 中，在接受 REGO 作为 2L 治疗的患者中，自开始既往 SOR 起的中位 OS 为 25.3 个月。此外，强调能够接受多线全身治疗的患者可以达到更长的 OS，在 CLEARANCE 中停用 CABO 后能够接受后续治疗的患者，无论是从开始 CABO 起还是从开始首次全身治疗起，都有更好的结局。

在本文中，CABO 的数据通过与来自 3 期随机试验（如 CELESTIAL）的结果进行比较来讨论。然而，超越先前发布的真实世界数据的新见解也很重要。迄今为止，只有少数论文发表了关于 HCC CABO 单药治疗真实世界环境的研究，这些研究涉及至少 50 名患者以获得最低稳健性。与作为前瞻性对照试验的 CLERANCE 相反，所有这些研究都来自回顾性队列，其中大多数缺乏如表3详述的 CABO 管理的所有细节，或如表2所示的 TEAE（TRAE）的 CABO 相关因果关系，以及对于在 CABO 后可能受益于多线全身治疗的患者可能的长期生存数据。在一项涉及 148 名在不同 1L 既往治疗（IO 单药或 IO-IO 组合、IO+非 IO 组合或 TKI 单药）后接受 2L CABO 治疗的真实世界美国索赔回顾性分析中，评估了真实世界治疗中止时间、至下次治疗或死亡时间、OS 和 CABO 剂量，这些指标根据既往 1L 策略按队列集体和分开评估。CLERANCE 部分重叠并带来了相当相同的数据，但增加了对 CABO 管理深入理解的更多见解，例如减量或停药或 CABO 中止的原因、在 CABO 策略期间减量剂量下的时间百分比、对可能受益于后续全身治疗线的患者可能延长生存期的益处，以及 OS 替代标志物的识别。在另一篇近期讨论 CABO 单药或与 IO 联合在重度预处理 HCC 中的真实世界疗效的论文中，纳入了 50 名既往接受过全身治疗线的患者，其中 30 名患者接受 CABO 单药治疗。超过一半的患者为 Child-Pugh B 或 C 级（52%）和 ALBI 2 或 3 级（68%），没有任何关于 ECOG PS 一般状况的数据，其中大多数患者至少处于第 5 线全身治疗（58%）。因此，关注 CABO 单药治疗的患者，PFS（3.2 个月）和 OS（4.3 个月）的结局数据令人失望。在多变量分析中，AFP 水平≥400ng/mL 和血清白蛋白<3.5mg/dl 仍然是独立的风险预测因子，如 CLERANCE 中 mALBI 评分和基线 AFP 所提示。相比之下，在 CLERANCE 中，我们有一个相当同质的前瞻性对照试验人群，具有明确特征的 ECOG-PS 0/1 患者，主要为 Child-Pugh A 级和 ALBI 1/2 级，在 2L 或 3L 使用 CABO，关于 CABO 疗效的数据在结局上更具说服力，并提供了更详细的 CABO 给药管理描述。在另一项研究中，对 110 名在其他全身治疗进展后接受 CABO 的患者进行了多中心回顾性分析，CABO 在大多数患者中用于 3L 之后的治疗，并且主要涉及 HBV 相关的 HCC，与主要患有非病毒相关 HCC 的 CLERANCE 患者有很大不同。结局数据令人失望，PFS（3.7 个月）和 OS（7.5 个月），即使在 Child–Pugh A 级队列中，PFS 和 OS 也相当低，分别为 4.3 个月和 9.0 个月。CABO 的剂量计划和根据 TEAE 的修改基于 CELESTIAL 试验的方案，但不像真实世界环境中那样务实，如 CELESTIAL 中所述，并且剂量修改的原因仍然未知。与 CLERANCE 类似，较差的肝功能（ALBI-3）和 AFP≥400 ng/mL 结局较差，尽管在 CLERANCE 中我们可以更精确地将患者分为 ALBI-1+2a 对比 2b+3。

总之，CLERANCE 是一项法国 4 期前瞻性真实世界环境试验，证实了从全球关键性 CELESTIAL 3 期试验获得的数据。此外，CLERANCE 强调了关于 CABO 治疗安全性、有效性和管理的额外数据，使得对这种 TKI 用于晚期 HCC 的使用有了更深入的理解，远比过去 5 年内发表的少数回顾性队列分析要好得多。