2025年10月29日发表于JNCCN Spotlights

对于卵巢癌患者，一线铂类化疗方案通常疗效良好，但耐药性出现后，需要改用不含铂类药物的方案。研究表明，在不含铂类药物的化疗方案中加入贝伐珠单抗可以改善铂类耐药肿瘤患者的无进展生存期。然而，在总生存期方面获益甚微，这凸显了寻找其他治疗方案的必要性。

2022年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 Mirvetuximab soravtansine-gynx（Elahere）用于治疗既往接受过治疗的、叶酸受体α（FRa）阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者。靶基因表达（FRa）的鉴定和检测需使用配套的诊断试剂盒，该试剂盒也于2022年获批。

mirvetuximab soravtansine-gynx 的加速批准是基于 SORAYA 试验的结果。随后，MIRASOL 试验的验证性数据支持了其全面批准，该试验表明，对于 FRa 阳性、铂类耐药的卵巢癌患者，mirvetuximab soravtansine-gynx 可显著改善无进展生存期、总生存期和总缓解率。

FRa 表达频繁，尤其是在常见的、高级别、高分期的浆液性卵巢肿瘤和其他上皮性肿瘤中，这些肿瘤最容易复发。Mirvetuximab-gynx 是一种首创的抗体药物偶联物，它使用人源化单克隆抗体靶向 FRa，并在抗体内化后，通过可裂解的连接子递送强效的微管蛋白抑制剂美登素 DM4。

靶向叶酸受体α

根据美国食品药品监督管理局 (FDA) 对 mirvetuximab soravtansine-gynx 的标签说明，铂类耐药、高级别浆液性卵巢癌且肿瘤中 FRα 表达不高（定义为至少 75% 的肿瘤细胞染色强度至少为 2+）的患者不符合该药物的治疗条件。然而，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 卵巢癌临床实践指南® 进一步指出，对于 FRα 表达的肿瘤，mirvetuximab-gynx “在某些情况下可能有效”。俄克拉荷马大学妇科肿瘤学教授、俄克拉荷马大学健康中心斯蒂芬森癌症中心癌症治疗项目副主任/联合主任 Kathleen N. Moore 医学博士指出，这些建议使患者能够获得“在实际生活中可能获益”的治疗。

Mirvetuximab soravtansine…对所有 FRα 表达水平的肿瘤均有一定疗效，尤其对FRα高表达的肿瘤疗效最高，优于单药化疗。

据 MIRASOL 试验的主要研究者 Moore 博士称，“mirvetuximab soravtansine 对所有 FRα 表达水平的肿瘤均具有一定的疗效，尤其在 FRα 高表达的肿瘤中疗效最佳，优于单药化疗。” Moore 博士在接受 JNCCN 360 采访时表示，“区分高表达肿瘤有助于预测治疗获益。利用 PS2 评分识别 FRα 高表达肿瘤有助于指导治疗方案的选择，从而与其他治疗方案（包括每周一次的紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素和拓扑替康）以及治疗顺序的选择进行权衡。”

早期试验 FORWARD I 的分析表明，准确测量 FRa 水平至关重要。虽然该研究并未显示 mirvetuximab soravtansine-gynx 治疗总体上具有显著疗效，但 Moore 博士强调，“当我们重新评估参与者的肿瘤时，那些肿瘤表达水平明显较高的患者，其治疗反应与我们基于 MIRASOL 试验结果的预期一致。” 她还指出，那些被评为“中等表达”的肿瘤，其对 mirvetuximab-gynx 的反应率（28%）仍然高于标准治疗方案（18%），“但无进展生存期并没有显著改善。” 此外，在那些肿瘤被重新评为“低表达”（<50% 2+表达）的患者中，其反应率与接受标准化疗的患者完全相同。 

“总而言之，”摩尔博士观察到，“FRa 表达水平有助于将 mirvetuximab soravtansine 在可用的治疗方案中定位——就预测价值而言——以及其他变量，例如患者已经接受的治疗和未来可用的治疗。”

抗体-药物偶联物的优势

摩尔博士表示，与全身化疗相比，抗体药物偶联物具有不同的安全性，并指出目前第二代、第三代甚至第四代分子都正在研发中。“我们希望抗体药物偶联物能更有效，因为这些分子中细胞毒性成分的剂量更高，能更直接地靶向肿瘤，”她说道。

然而，摩尔博士强调，抗体药物偶联物“仍然是全身给药的化疗药物。使用标准化疗药物，你无法真正达到最高的肿瘤杀灭剂量，因为对宿主的全身毒性太高。”摩尔博士警告说，“我们目前还无法在不造成任何副作用的情况下使用这些抗体药物偶联物……我们还没有找到灵丹妙药。”

在接受 JNCCN 360 采访时，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心急诊医学助理教授丹娜·米歇尔·马基德斯医学博士（Danna Michelle Markides, MD）阐述了标准化疗和抗体疗法的区别。“传统化疗的目标是控制细胞分裂的速度。当然，问题在于全身化疗也会影响所有快速分裂的细胞，包括非靶向细胞，例如皮肤、毛发和胃肠道细胞。而靶向疗法，”她继续说道，“抗体能够精准地作用于肿瘤细胞上过度表达的抗原。” 马基德斯博士重申了摩尔博士的观点，即这些药物并非完美无缺。她指出：“每个癌细胞仍然是自身细胞的‘变性’。有时毒素会泄漏出来。如果毒素能够击中肿瘤内一些不表达特定抗原的癌细胞，例如米尔维妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine）中的 FRa 抗原，那么这可能是一件好事。”另一方面，一些非肿瘤人类细胞也会有靶抗原，“所以靶向治疗永远不会完美”。

安全性概况和毒性管理

在 MD 安德森癌症中心的急诊科，马克迪斯医生主要接诊癌症患者。“由于癌症患者可能出现很多并发症，因此寻求紧急评估的门槛相当低，”马克迪斯医生评论道。她进一步解释说，“癌症治疗团队通常很难通过电话了解患者的病情或严重程度，所以如果拿不准，他们通常会建议患者紧急就诊，尤其是在晚上或周末。”

Markides 博士告诉 JNCCN 360，癌症患者通常对自身病情和治疗方案有充分的了解。然而，与 mirvetuximab soravtansine-gynx 相关的某些不良反应，例如眼部疾病，在肿瘤科并不常见。尽管肿瘤科医生熟悉如何预防和处理标准化疗方案的毒性反应，但处理眼部问题可能需要对医疗团队进行额外的培训。

为了帮助患者延长寿命，他们忍受了我们很多。但影响患者的视力是非常可怕的——对某些患者来说，这是无法接受的。

摩尔医生表示，FDA 的药品标签对 mirvetuximab soravtansin-gynx 治疗相关的眼部疾病的缓解策略和监测措施有非常明确的说明。她解释说：“我们医疗团队严格遵循这些指南，因为保护患者的视力对患者和我们来说都至关重要。为了帮助患者延长生命，他们承受了很多痛苦（例如神经病变、脱发、皮疹）。但影响患者的视力是非常可怕的——对某些患者来说，这是无法接受治疗的。”

预防和治疗眼部疾病

在 MIRASOL 试验中，除了可能包括对乙酰氨基酚、地塞米松和苯海拉明在内的标准方案外，最初还需每日 6 次（第 -1 至 4 天）预防性使用糖皮质激素滴眼液，之后每日 4 次（每个周期的第 5 至 8 天）。此外，还强制要求每日使用不含防腐剂的润滑性人工泪液。

“我的病人非常幸运，”摩尔医生说，“因为我们街对面就有一家杰出的眼科研究所（迪恩·麦基眼科研究所）。即使在一些没有眼科研究中心的地区，眼科专业人员（ECP）群体对使用 mirvetuximab soravtansine 引起的眼部副作用的认识也十分充分且令人印象深刻，并因此提高了患者获得这种治疗的机会。从更广泛的意义上讲，随着我们药物库的扩大，有时需要眼科方面的专业知识，肿瘤内科和眼科专业人员之间的合作也日益密切。此外，眼部疾病的症状并不完全相同。它们可能因后房/前房而异，毒性反应可能重叠但又有所不同。”

眼科专业界对使用 mirvetuximab soravtansine 引起的眼部副作用的认识非常充分且令人印象深刻，并因此提高了患者获得这种治疗的机会。

对于妇科肿瘤医生来说，眼部问题并非完全陌生。“例如，”摩尔医生告诉 JNCCN 360，“我们一直在使用 tisotumab vedotin 治疗宫颈癌患者。使用这种药物时，患者每个治疗周期都需要进行眼科检查。”她指出，尽管 tisotumab vedotin-tftv 的实际毒性和治疗方法有所不同，但处理眼部问题的需求并非新鲜事。治疗方法可能包括使用类固醇眼药水、收缩性眼药水和冷敷。

值得注意的是，摩尔博士观察到，生活质量评估表明，在 MIRASOL 研究中，出现眼部症状的患者与未出现眼部症状的患者在症状负担和幸福感方面没有显著差异。摩尔博士继续说道：“部分结果取决于我们询问患者这些症状的时间点。然而，这些问题持续时间很短；一旦得到治疗和解决，患者基本上就没事了。所以，这令人欣慰。”她告诉 JNCCN 360。

Markides 医生观察到，接受 mirvetuximab soravtansine-gynx 治疗晚期卵巢癌的患者很少因眼部问题就诊于急诊科。“这是因为预防措施通常执行良好且有效。患者了解并做好了应对干眼症、轻微视力模糊和/或刺激感的准备，”她说道。然而，角膜炎也可能发展严重，因此如果反应剧烈，眼睛高度发炎且疼痛，则应考虑前往急诊科就诊。“我会像处理其他角膜炎病例一样进行治疗。如果我发现深层溃疡、剧烈疼痛或眼压差异，则可能需要紧急或急诊会诊眼科医生。”她还建议可以在急诊科尝试使用类固醇滴眼液，“看看是否能改善症状”，并尽可能缓解症状，以便患者在眼科门诊开门后前往就诊。

其他不良事件

Markides 博士指出，接受 mirvetuximab soravtansine-gynx 治疗的患者很少出现血液系统不良反应（例如中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症），而且通常病情不严重，无需急诊就诊。间质性肺炎也不是常见的不良反应；发生率约为 10%，其中只有约 1% 的接受治疗的患者会出现 3 级或更高级别的病情。“1 级基本上可以通过计算机断层扫描 (CT) 发现，而 3 级则可能需要住院治疗，”她解释道。 

关键在于区分肺炎和放射性肺炎，因为治疗方法不同。“即使我意识到这可能是放射性肺炎，”马基德斯医生说，“我通常也会先按肺炎治疗，因为所有检查结果需要一段时间才能出来。如果我们不尽快给病人使用抗生素，她的病情可能会恶化；而如果开始使用抗生素后发现并不需要，我们可以停药。我们无法回到过去更早开始使用抗生素，”她强调说。一旦确诊为放射性肺炎，初始治疗将使用类固醇。

测序策略

摩尔医生说，治疗晚期恶性肿瘤患者的一般方法是“我们尝试交替使用不同的疗法，以便患者能够从某些类型的不良反应中恢复过来，并且避免患者在每个治疗周期中都承受相同的毒性。我们努力，”她强调说，“通过避免让患者反复遭受骨髓损伤等方式，来延长他们的健康寿命。”

“流失”现象

摩尔博士进一步探讨了治疗顺序问题，重点关注“疗效下降”现象。她解释说：“如果患者康复到足以接受后续治疗的可能性较小，那么我们或许应该优先使用最佳治疗方案，即使这会降低后续治疗方案的潜在疗效。换句话说，如果你试图将最佳治疗方案‘保留’到后续治疗，你可能永远也无法实现。”

最好的药先用？还是把最好的留到最后？

为了延长无进展生存期并帮助患者活得更久，摩尔博士在接受 JNCCN 360 采访时表示：“我们尽量遵循先用最佳药物的原则，这很有道理。然而，如果使用最佳药物治疗后肿瘤复发，意味着次佳药物也失效了，那么反过来用药是否会更好呢？”她问道。“那样的话，”她解释说，“两种药物都可以使用，并有可能延长患者的生存期。”摩尔博士总结道，治疗方案的优先顺序和先后顺序的关键在于“患者身体状况是否足以接受下一轮治疗”。

为了更好地了解测序，我们可能需要开始关注生物标志物、生物标志物水平、耐药机制以及不良事件概况、累积毒性和患者体验。

这些问题在妇科肿瘤学领域直到最近才变得至关重要，因为“我们以前从未有过对复发性疾病疗效显著的药物，而且无效药物无论用药顺序如何都无效。”如今，随着抗体药物偶联物和其他靶向疗法的出现，摩尔博士解释说，“耐药机制可能对我们如何安排这些药物的顺序至关重要，尤其是在我们开始将其中一些疗法应用于一线治疗和铂类敏感治疗时。”为了更好地理解用药顺序，“我们可能需要开始关注生物标志物、生物标志物水平、耐药机制以及不良反应谱、累积毒性和患者体验。”

最后，摩尔博士评论道：“晚期卵巢癌患者的未来前景更加光明。除了 mirvetuximab soravtansine 之外，还有许多新药正在研发中，这将促使我们真正弄清楚如何根据患者和肿瘤的特征来制定个体化的治疗方案。”