当前泌尿肿瘤领域正迎来精准医学驱动与个体化临床实践的变革时期，抗体偶联药物（ADC）作为创新疗法的代表，显著延长了患者生存。2021年，我国首个自主原研抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗获批用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC），开启了精准治疗新篇章。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，其一线治疗la/mUC的III期注册研究RC48-C016研究作为突破摘要入选大会主席论坛，并同步全文在线发表于《新英格兰医学杂志》，荣获国际学术界的双重认可。为此，医脉通聚焦泌尿肿瘤领域ADC药物的前沿进展，推出“大咖评述”栏目。本期特邀江西省肿瘤医院涂新华教授、湖北省肿瘤医院崔殿生教授和北京大学肿瘤医院云南医院杨勇教授围绕la/mUC诊疗现状、ADC药物的重磅研究成果及其未来探索方向进行深入探讨。

对于病变局限于浅肌层的尿路上皮癌，多数患者可通过根治性手术等局部治疗获得良好疗效。而对于已发生转移的尿路上皮癌患者，传统上以顺铂为基础的化疗方案是主要选择。随着免疫治疗的兴起，化疗联合免疫治疗已成为新的治疗趋势。然而，这类联合治疗也带来了不容忽视的不良反应。化疗常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应等；而免疫治疗则可能引发多种免疫相关不良反应。这些不良反应在高龄或体质差的患者中尤为突出，常导致治疗中断，进而影响整体疗效。如今，ADC药物正引领la/mUC的治疗进入新时代。纵观当前临床可选方案，进口ADC药物虽疗效确切，但其高昂的费用为普通患者带来了较重的经济负担。值得欣喜的是，维迪西妥单抗作为我国自主研发的ADC药物，在疗效与可及性方面展现出独特优势。

上尿路淋巴血管丰富、输尿管管径较细，肿瘤易穿透管壁发生周围侵犯及淋巴结转移，即便部分患者接受了根治性肾输尿管切除术，仍有不少患者在术后半年至一年内出现广泛复发与转移，导致临床中UTUC的预后显著差于膀胱癌。近期公布的RC48-C016研究为UTUC的治疗带来了重要突破。研究对总计811例患者进行了入组筛选，其中765例患者有明确HER2病理学检测结果，632例患者（82.6%）具有HER2表达的特征（IHC 1+/2+/3+）。试验组入组243例，包含UTUC患者111例，下尿路尿路上皮癌（LTUC）患者130例，采用维迪西妥单抗（DV）联合特瑞普利单抗（T）的双周方案，不设治疗周期数上限；对照组入组241例患者，包含UTUC患者122例，LTUC患者119例，采用吉西他滨联合顺铂或卡铂的三周治疗方案，最多进行6个周期的治疗。

研究结果显示，DV+T联合治疗方案相较于含铂化疗取得了显著的疗效优势。在无进展生存期（PFS）方面，DV+T组的中位PFS达到13.1个月，显著优于化疗组的6.5个月，中位PFS与化疗相比翻倍，疾病进展或死亡风险降低64%（HR=0.36，P<0.0001）。总生存期（OS）数据同样令人振奋，DV+T组的中位OS为31.5个月，相较于含铂化疗组的16.9个月也实现近乎翻倍的获益，死亡风险降低46%（HR=0.54，P<0.0001）。更重要的是，无论是UTUC或是LTUC，DV+T均带来一致的PFS和OS显著改善。这一结果不仅对中国UTUC患者具有深远意义，也为临床医生提供了开拓性的国产创新治疗选择。

UTUC发病部位位于上尿路，早期症状隐匿，远不如膀胱癌容易被发现。且上尿路上皮组织薄弱，许多患者出现症状时已处于局部晚期或已发生转移。根治性肾输尿管切除术是UTUC的标准手术方式，术后患者仅保留单侧肾脏，肾小球滤过率约为正常人的一半，肾功能显著受损。由于传统含铂化疗对肾功能有一定要求，这使得UTUC患者应用化疗受限。研究数据也表明，中国UTUC患者的整体生存预后普遍较UBC患者更差，UTUC的临床预后面临极大挑战。

近年来，UTUC发病率呈明显上升趋势，但相关临床研究多为小样本探索，缺乏充分的循证医学证据支持，导致治疗策略多参照膀胱癌的经验，临床存在一定争议。在此背景下，RC48-C016研究具有重要临床价值，研究中入组UTUC患者占比高达45.7%，显著高于国际上同类研究UTUC患者的入组比例，极大填补了UTUC临床数据的空白。更关键的是，DV+T方案在UTUC和LTUC患者中均展现出一致且显著的PFS和OS获益，不仅为UTUC治疗提供了高质量、大样本的循证医学证据，也进一步增强了临床医生的治疗信心，无疑是中国UTUC治疗领域的重大突破。

RC48-C016研究纳入了高达45.7%的局部晚期或转移性UTUC患者，这一设计高度契合中国临床实际。与欧美国家UTUC仅占尿路上皮癌5%–10%不同，我国UTUC发病率更高，约占尿路上皮癌的17.9%。加之其起病隐匿、早期症状不典型，且公众就医意识相对滞后，许多患者确诊时已处于中晚期，因而预后普遍较差，整体治疗形势严峻。

RC48-C016研究首次在大样本中国UTUC人群中验证了DV+T作为一线治疗的显著疗效。在UTUC亚组中，DV+T组的中位OS高达31.5个月，较含铂化疗组的16.9个月近乎翻倍；中位PFS为13.1个月，是化疗组（5.9个月）的两倍以上，疾病进展或死亡风险下降64%。此外，RC48-C016研究还提示，在HER2表达（IHC 1+/2+/3+）的患者中，DV+T展现出显著OS和PFS获益。这一结果为基于分子分型的个体化治疗提供了重要依据，有助于临床医生对超过80%的HER2表达患者制定更精准、更有效的治疗策略。

总而言之，RC48-C016不仅填补了UTUC领域高级别中国循证证据的空白，对于中国临床实践具有重要的指导意义，也为UTUC保肾治疗、精准治疗以及未来指南更新奠定了坚实基础。

la/mUC患者治疗方案的制定应以MDT为核心，实施个体化策略。这一过程需综合考虑患者的年龄、器官功能、靶点表达状态、耐受性及个人意愿等多维度因素，进行精准分层与决策。

在当前靶向治疗领域，我国自主研发的抗HER2 ADC维迪西妥单抗在HER2表达患者中已展现出显著疗效。同时，靶向Nectin-4的ADC和针对FGFR3变异的FGFR抑制剂等进口药物也带来了可观的生存获益。从临床实践出发，维迪西妥单抗在疗效、安全性、经济性和可及性等方面具有明显优势，已成为当前晚期尿路上皮癌治疗体系下的优选药物。值得期待的是，维迪西妥单抗有望加速获批用于la/mUC一线治疗，从而为更多患者提供强效、安全且可负担的治疗新选择，进一步推动中国la/mUC治疗格局的优化。

近年来，ADC在尿路上皮癌治疗领域取得了突破性进展，显著改变了la/mUC的治疗格局，也成为当前该领域研究热点。ADC药物的临床应用核心在于靶点的精准识别，唯有精准结合肿瘤细胞，才能有效提升抗肿瘤效果，同时减少因脱靶效应引发的不良反应。

目前临床上常见的ADC靶点包括Nectin-4、HER2、TROP2等，所携带的载药涵盖微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶抑制剂等。此外，同时靶向EGFR/HER3的双特异性ADC也正处于研发和早期临床探索阶段。值得注意的是，部分ADC所针对的靶点虽在肿瘤细胞中高表达，但在正常组织中亦有一定程度表达。若未对患者进行有效筛选，可能增加药物对正常细胞的杀伤，进而导致不良反应风险上升。

在当前国内已获批用于尿路上皮癌治疗的ADC药物中，维迪西妥单抗已上市4年，积累了丰富的临床应用经验，并凭借其纳入国家医保目录的优势，在药物可及性与经济性方面表现突出。尤其是基于近期RC48-C016惊艳的疗效数据，对于HER2表达的la/mUC患者的一线治疗，维迪西妥单抗应作为首选；而对于维迪西妥单抗治疗失败或HER2零表达的la/mUC患者，可考虑其他无需靶点筛选的ADC药物，或参与新型ADC的临床试验。