2025年11月5日发表于

International Journal of Molecular Sciences

摘要

胆管癌（CCA）是一种胆道癌，约占所有胃肠道癌症的3%。CCA是一种“沉默的”疾病，长期未被发现，往往在晚期才被发现，此时治疗选择有限，预后不良。晚期CCA大多无法手术切除，吉西他滨联合顺铂（GemCis）化疗仍然是该病患者的标准治疗方案。目前迫切需要新的治疗选择，大量研究正在进行中，以填补这一空白。靶向治疗是癌症治疗领域一个快速发展的分支，目前正在CCA的研究中积极探索。近年来，FDA已批准靶向治疗药物ivosidenib、pemigatinib、infigratinib 和 futibatinib，以及免疫疗法药物 durvalumab 用于治疗CCA患者。目前仍有多种其他治疗策略正在研究中，这些策略靶向包括p53/MDM2、JAK/STAT、KRAS、HER2、VEGFR、PDGFR、MET、ALK、MAPK、PI3K/AKT、BRAF和DNA损伤修复信号通路在内的分子通路。尽管已取得一些令人鼓舞的进展，但仍需进一步研究以改善胆管癌患者的预后。本综述对目前已获批准的胆管癌靶向疗法以及正在研究中的疗法进行了最新、全面的概述。

1. 引言

胆管癌（CCA）是一种胆道癌，其特征是胆道系统内形成恶性肿瘤。它是第二常见的原发性肝癌。约占所有胃肠道癌症的3%，全球胆管癌发病率在西方国家相对较低，低于每10万人2例，但在泰国和其他东方国家则明显较高，发病率超过每10万人6例。尽管已知有多种风险因素，但其在东方的流行主要归因于由肝吸虫（Opisthorchis viverrini）和中华肝吸虫（Clonorchis sinensis）引起的肝吸虫感染，这与卫生条件差以及食用传统菜肴中的生鱼有关。

根据肿瘤在胆道树内的位置，胆管癌可分为肝内型（iCCA，10-20%）、肝门部型（pCCA，50-60%）或远端型（dCCA，10-20%）。iCCA 起源于二级胆管上方，pCCA 发生于二级胆管与胆囊管和胆总管交界处之间，dCCA 起源于该交界处下方（图1），肝门部和远端胆管癌统称为肝外胆管癌（eCCA）。由于胆管癌早期无症状，常被称为“沉默的”疾病，导致诊断延迟和治疗选择有限。由于复杂的肿瘤微环境（TME）和多样化的遗传表现等因素，该疾病表现出高度的治疗耐药性，导致预后不良，五年总生存率仅为15-30%，对于无法切除的胆管癌患者，中位总生存期（mOS）约为一年，五年生存率不超过10%。

图1. 胆管癌的解剖和分子图谱及关键致癌信号通路：该图展示了胆管癌（CCA）的解剖学分类，包括肝内型（iCCA）、肝门部型（pCCA）和远端型（dCCA）三种亚型，以及每种亚型中常见的代表性基因改变。图中还展示了与CCA发病机制相关的主要致癌信号通路，包括RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路，这些通路调控细胞增殖、凋亡和存活。酪氨酸激酶受体改变（例如FGFR2、HER2、EGFR、VEGFR、PDGFR）及其下游突变（KRAS、BRAF、PTEN）均会导致异常信号传导。IDH1和IDH2基因突变会导致癌代谢产物 2-羟基戊二酸 (2HG) 的积累，从而促进表观遗传失调。已获批准的靶向治疗药物以绿色字体标示，包括 FGFR 抑制剂（培米替尼、福巴替尼、英菲格替尼）、IDH1 抑制剂（伊沃西尼）和免疫检查点阻断剂（度伐利尤单抗，靶向 PD-L1）。此外，图中还列出了其他潜在的治疗靶点以及正在评估中的研究药物。

手术仍然是唯一的根治性治疗选择，但通常在确诊时不可行。即使可以切除，第一年内的复发率也接近 50%。吉西他滨联合顺铂（GemCis）化疗是晚期、不可手术的胆管癌的标准治疗方案，研究表明，与最佳支持治疗相比，该方案可延长中位总生存期（12.8个月 vs. 6.1个月）。基于ABC-06试验，FOLFOX方案（5-氟尿嘧啶加奥沙利铂）已被批准作为吉西他滨顺铂治疗后疾病进展患者的二线治疗方案，该试验表明，FOLFOX 方案在6个月和12个月生存率方面具有临床意义的改善。最近，TOPAZ-1试验促成了度伐利尤单抗（一种抗PD-L1抗体）联合吉西他滨顺铂（GemCis）获批作为晚期或转移性胆管癌的一线治疗方案，与单独使用吉西他滨顺铂相比，可提高总生存期（中位总生存期：12.9个月 vs. 11.3个月），与此同时，KEYNOTE-966 试验在类似人群中评估了帕博利珠单抗（一种人源化抗PD-1抗体）联合吉西他滨顺铂的疗效，结果显示其生存获益与帕博利珠单抗相当（中位总生存期：12.7个月 vs. 10.9个月），且未引入新的安全性问题（NCT04003636）。这两项关键的III期研究共同确立了化疗免疫疗法作为目前晚期或转移性胆管癌一线治疗的标准方案。

鉴于胆管癌预后不良且治疗选择有限，迫切需要为罹患此致命疾病的患者开发新的治疗方法。本文全面概述了胆管癌研究的现状，并重点介绍了可能提供潜在新治疗途径的新兴靶向疗法。

2. 靶向治疗在胆管癌治疗中的最新成功：酪氨酸激酶抑制剂

尽管化疗长期以来一直是不可切除或转移性胆管癌的标准治疗方法，但其临床获益受到毒性和生存获益有限的限制。

基因组分析技术的进步揭示了一系列可操作的分子改变，为精准医疗方法铺平了道路。TP53 和 KRAS 突变是最常见的，在 iCCA 中，常见的改变包括 IDH1/2突变（10-20%）、FGFR2 融合/重排（10-15%）、KRAS 突变（15-25%）、TP53 突变（15-20%）、BAP1 功能丧失（15-20%）、ARID1A 突变（10-15%）、PIK3CA 突变（5-10%）、SMAD4 突变（5-10%）、ATM 突变（5-10%）和 BRCA1/2 改变（5-7%）（图1）。在eCCA中，常见的基因改变包括TP53突变（40-50%）、KRAS 突变（20-40%）、SMAD4失活（15-20%）、CDKN2A/B缺失（15-25%）、ARID1A突变（10-15%）、ERBB2（HER2）扩增/突变（10-15%）、PIK3CA 突变（5-10%）、BAP1 改变（5-10%）、ATM 突变（5-8%）和 BRCA1/2 改变（3-5%）（图1），在两种类型的胆管癌（eCCA）中，KRAS 和 TP53 突变在乳头状胆管癌（pCCA）中占主导地位，而 SMAD4 和 ERBB2 扩增/突变（约占 10-15%）在深部胆管癌（dCCA）中更为常见。这些分子差异凸显了 pCCA 和 dCCA 在肿瘤生物学和治疗敏感性方面的潜在差异。

识别可靶向突变，特别是 IDH1 和 FGFR2 改变，使得靶向治疗能够改善患者预后，如下文所述。目前已获批准的药物包括 IDH1 抑制剂 ivosidenib 和FGFR2抑制剂 pemigatinib、infigratinib 和 futibatinib，这些进展为胆管癌患者提供了更有效、更个性化的治疗策略的希望。

2.1. FGFR 抑制剂

FGFR2 基因融合发生于约 10-15% 的 iCCA 病例中，这使得 FGFR2 成为一个极具吸引力的治疗靶点，多种FGFR 抑制剂已在 iCCA 中显示出临床疗效。选择性FGFR1-3 抑制剂 Pemigatinib 在I/II期 FIGHT-101试验（NCT02393248）中显示出对既往接受过治疗的实体瘤患者（无论是否存在FGFR异常）的疗效。随后，II期 FIGHT-202 试验（NCT02924376）纳入了既往接受过治疗的胆管癌（CCA）患者，这些患者携带 FGFR2基因融合或重排、其他 FGFR 异常或无 FGFR 异常。该试验显示，携带 FGFR2 融合或重排的患者疗效显著，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，中位总生存期（mOS）为21.1个月。基于这些发现，FDA于2020年批准 pemigatinib 用于治疗既往接受过治疗的、不可切除的、晚期或转移性胆管癌患者，这些患者携带 FGFR2 融合或其他改变。 2024 年 6 月公布的 FIGHT-202 试验最终结果显示，中位无进展生存期 (mPFS) 为 7.0 个月（95% CI：6.1–10.5），中位总生存期 (mOS) 为 17.5 个月（95% CI：14.4–22.9）（表1）。目前正在进行一项 III 期研究 (NCT03656536)，比较 pemigatinib 与 GemCis 在未接受过治疗的不可切除或转移性胆管癌 (CCA) 患者中，且这些 CCA 携带FGFR2融合或重排。

同样，另一种 FGFR1-3 抑制剂 infigratinib 在 II 期研究中显示出 7.3 个月的 mPFS 和 12.2 个月的 mOS，并于 2021 年获得 FDA 批准用于治疗 FGFR2 融合或改变的患者。2024年5月16日，由于无法完成确证性研究，申办方要求撤销FDA对 infigratinib 的批准（表1）。近期，不可逆 FGFR1-4 抑制剂 futibatinib 在一项II期研究中显示出8.9个月的中位无进展生存期（mPFS）和20.0个月的中位总生存期（mOS），并于2022年获得FDA批准，用于治疗携带FGFR2融合或其他改变的iCCA患者（表1）。

除了直接的致癌信号传导外，激活的 FGFR 通路还通过上调 PD-L1 等免疫检查点分子、抑制T细胞功能以及促进肿瘤相关巨噬细胞极化，从而导致免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成。这些发现为评估FGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合用于FGFR改变的癌症（包括胆管癌）提供了强有力的理论依据。一项 I/II 期试验研究了 pemigatinib 联合 pembrolizumab 的疗效，结果表明该疗法对晚期恶性肿瘤患者（包括 FGF/FGFR 改变的患者）具有良好的耐受性和初步的抗肿瘤活性。

表1. FDA 批准的用于治疗胆管癌 (CCA) 的小分子靶向疗法列表，按分子靶点和临床适应症分类。

2.2. IDH1抑制剂

IDH1/2突变在 10-30% 的 iCCA 病例中存在，在 eCCA 中较少见（约 7%）。IDH1突变占主导地位，占IDH突变的 90%，其余为IDH2突变。 Ivosidenib/伊沃西尼是一种特异性针对突变型IDH1的抑制剂，可抑制癌代谢物2-羟基戊二酸的生成，从而发挥抗肿瘤作用。在一项III期随机试验中，与安慰剂相比，伊沃西尼显著改善了既往接受过治疗的局部晚期或转移性IDH1突变型胆管癌患者的无进展生存期（PFS）（2.7个月 vs. 1.4个月）和总生存期（OS）（10.3个月 vs. 7.5个月）。常见的治疗相关不良事件（AE）包括恶心、腹水、贫血、高胆红素血症和低钠血症。基于这些发现，FDA于2021年批准 ivosidenib 用于治疗IDH1突变型胆管癌（CCA）成人患者（表1），尽管关于抗药机制的数据有限，体外研究表明，突变型IDH1和IDH2之间的亚型转换可能导致潜在的耐药性。

考虑到IDH1突变可促进免疫抑制性肿瘤微环境，IDH1 抑制剂与免疫检查点抑制剂之间可能存在协同作用[49一项针对晚期或难治性IDH1突变实体瘤（包括胆管癌）患者的 ivosidenib 联合 nivolumab（一种全人源抗PD-1抗体）的II期试验（NCT04056910）表明，所有4例iCCA患者的病情均稳定（SD）。此外，一项 I/II 期研究 (NCT05921760) 正在进行中，旨在评估 ivosidenib 联合 nivolumab 和 ipilimumab 治疗既往接受过治疗的不可切除或转移性IDH1突变型 CCA 患者的安全性、耐受性和初步疗效。

总体而言，来自 II 期和 III 期临床试验的累积证据表明，FGFR2 和 IDH1 抑制剂是晚期胆管癌 (CCA) 中最具验证性的分子靶向治疗方法。这些疗法为经生物标志物筛选的患者带来显著的临床获益，标志着精准医疗范式的转变。然而，要将这些获益扩展到特定基因组亚组之外，还需要继续研究耐药机制和联合治疗策略。

3. 胆管癌的免疫疗法

免疫疗法已成为胆管癌（CCA）的一种很有前景的治疗方法，但其成功受到肿瘤微环境（TME）独特特征的限制。在胆管癌中，肿瘤微环境包含多种免疫细胞，例如B淋巴细胞、细胞毒性CD8+ T细胞、调节性T细胞（Tregs）、自然杀伤（NK）细胞和肿瘤相关巨噬细胞。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）取得了显著进展，特别是靶向PD-1/PD-L1轴的ICIs，已显示出改善胆管癌（CCA）患者临床疗效的潜力，但由于免疫微环境的抑制作用，其单药治疗的疗效受到限制。

多项研究探索了免疫检查点抑制剂（ICIs）作为晚期胆管癌（CCA）二线治疗方案（表2）。II期KEYNOTE-158试验评估了帕博利珠单抗单药治疗晚期或转移性实体瘤（包括胆管癌）患者的疗效，这些患者具有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤，且既往治疗失败。该研究报告的客观缓解率（ORR）为5.8%，中位无进展生存期（mPFS）为2.0个月，中位总生存期（mOS）为7.4个月。同样，在 II 期试验中，纳武利尤单抗单药治疗的客观缓解率 (ORR) 为 10.9%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 3.7 个月，中位总生存期 (mOS) 为 14.2 个月，PD-L1 阳性与疗效改善相关。在 CA209-538 II 期试验中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（一种全人源抗 CTLA-4 抗体）的客观缓解率 (ORR) 为 23.1%，疾病控制率 (DCR) 为 44%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 2.9 个月，总生存期 (OS) 为 5.7 个月。一项评估度伐利尤单抗（一种人源抗PD-L1抗体）联合曲美木单抗（一种人源抗CTLA-4抗体）治疗铂类化疗后疾病进展患者的II期试验（NCT03704480）报告称，客观缓解率（ORR）为9.7%，疾病控制率（DCR）为40.8%，中位无进展生存期（mPFS）为2.5个月，中位总生存期（mOS）为8.0个月。

表2. 评估免疫疗法（作为单药疗法或与化疗联合疗法）治疗胆管癌 (CCA) 的 II 期和 III 期临床试验总结。

在胆管癌免疫治疗中，最显著的成功案例是将免疫检查点抑制剂（ICIs）与一线化疗联合应用（表2）。临床前研究表明，吉西他滨联合顺铂（GemCis）方案可增强肿瘤微环境（TME）内的免疫原性，这为在该治疗方案中加入免疫检查点抑制剂提供了理论依据。一项 II 期 BilT-01 试验评估了吉西他滨联合纳武利尤单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期/转移性胆管癌的疗效。化疗免疫治疗组的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为 6.6 个月和 10.6 个月，而双免疫检查点抑制剂（ICI）治疗组的 mPFS 和 mOS 分别为 3.9 个月和 8.2 个月。两种方案的 PFS 均未显著超过历史对照组的阈值，表明在标准化疗中加入纳武利尤单抗并未带来明显的获益，而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效更差。另一项 II 期临床试验 (NCT03046862) 研究了吉西他滨顺铂 (GemCis) 序贯吉西他滨顺铂联合度伐利尤单抗和曲美木单抗、吉西他滨顺铂联合度伐利尤单抗以及吉西他滨顺铂联合度伐利尤单抗和曲美木单抗的疗效。客观缓解率 (ORR) 分别为 50.0%、72.3% 和 70.2%；中位无进展生存期 (mPFS) 分别为 6.6 个月、11.8 个月和 12.3 个月；中位总生存期 (mOS) 分别为 15.0 个月、20.2 个月和 18.7 个月。这些结果表明，在治疗早期启动免疫治疗是有益的，而与单药治疗相比，联合使用两种免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的额外获益甚微。

将免疫检查点抑制剂（ICIs）整合到一线治疗中最显著的成功体现在 III 期 TOPAZ-1 试验中，该试验显示吉西他滨联合度伐利尤单抗显著改善了吉西他滨单药治疗的疗效（客观缓解率：26.7% vs. 18.7%；中位无进展生存期：7.2 个月 vs. 5.7 个月；中位总生存期：12.9 个月 vs. 11.3 个月），最终促成了 FDA 于 2022 年 9 月批准吉西他滨联合度伐利尤单抗方案。度伐利尤单抗组（75.7%）和安慰剂组（77.8%）的 3 级或 4 级不良事件发生率相似（表2）。同样，KEYNOTE-966试验显示，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合吉西他滨顺铂可改善疗效（中位无进展生存期：6.5个月 vs. 5.6个月；中位总生存期：12.7个月 vs. 10.9个月）（表2）。

目前正在进行的一线试验仍在探索各种免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗的疗效。一项 III 期试验（NCT03478488）正在研究皮下注射的抗 PD-L1 抗体 envafolimab 联合吉西他滨/奥沙利铂（GEMOX）的疗效。目前还有几项 II 期试验正在进行中，包括 NCT04191343（toripalimab 加 GEMOX）、NCT03796429（toripalimab 加吉西他滨和 S-1）和 NCT04172402（nivolumab 加吉西他滨和 S-1）。

尽管免疫检查点阻断疗法（尤其是PD-1/PD-L1抑制剂）改善了部分患者的预后，但其疗效仍受限于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。为了拓展免疫疗法和现有FGFR2及IDH1抑制剂之外的治疗选择，目前的研究正在探索驱动胆管癌（CCA）进展的其他分子靶点。以下章节将重点介绍这些新兴的靶向治疗及其重塑治疗模式的潜力。

4. 胆管癌的靶向治疗研究

基于靶向FGFR和IDH致癌信号通路的小分子抑制剂在胆管癌（CCA）治疗中取得的积极成果和获批，目前正在探索针对不同致癌通路的其他多种治疗策略，用于治疗晚期胆管癌。一些最具治疗潜力的信号通路包括：

4.1. P53-MDM-2信号通路

MDM2-p53 拮抗剂主要在血液系统恶性肿瘤中进行研究。然而，像 idasanutlin（一种选择性MDM2拮抗剂）和ALRN-6924（一种双重MDM2/MDMX抑制剂）这样的药物已在晚期实体瘤患者中显示出良好的耐受性和有希望的疗效。这些拮抗剂也正在与免疫检查点抑制剂联合使用进行评估，因为它们可能促进促免疫原性肿瘤微环境的形成，并在临床前模型中与抗PD-1抗体表现出协同作用。

Milademetan (RAIN-32) 是一种 MDM2-p53 拮抗剂，已在包括胆管癌 (CCA) 在内的实体瘤中进行评估，I 期试验显示其安全性良好，且具有一定的抗肿瘤活性。在一项 II 期研究中，研究人员评估了米拉德美坦在晚期或转移性实体瘤患者（包括胆管癌）中的疗效，这些患者的肿瘤携带MDM2基因扩增和野生型p53。在胆管癌患者中，该治疗显示出约 29% 的肿瘤消退率。所有肿瘤类型的客观缓解率 (ORR) 为 19.4%（补充表S1）。目前，另一种强效的MDM2-p53拮抗剂brigimadlin（BI 907828）正在开发用于治疗胆管癌（CCA）患者（表3）。该化合物在MDM2扩增的去分化脂肪肉瘤的临床前模型中显示出令人鼓舞的抗肿瘤作用，并且在结肠癌小鼠模型中与 PD-1 检查点抑制剂联合使用时显示出协同疗效。

表3. 针对胆管癌 (CCA) 的靶向治疗的 II 期和 III 期临床试验，这些试验显示出临床疗效或适度活性，可作为单药治疗或与化疗和/或免疫疗法联合使用。

评估布吉马德林单药治疗或联合PD-1抑制剂依扎贝利单抗治疗胆管癌患者的Ia/Ib期试验初步数据显示，疗效令人鼓舞。在接受治疗的患者中，6例达到部分缓解（PR），4例病情稳定（SD）。疗效持久，未报告意外毒性，但部分患者出现3/4级治疗相关不良事件，如中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。基于这些令人鼓舞的结果，目前正在进行一项针对晚期胆管癌 (CCA)、胰腺导管腺癌 (PDAC) 或其他实体瘤患者的 brigimadlin IIa/IIb 期试验 (NCT05512377) 

4.2. ErbB抑制剂

ErbB家族由受体酪氨酸激酶ErbB1（EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3和ErbB4组成，表皮生长因子受体（EGFR）和HER2激活多种通路，刺激细胞增殖和分化，在iCCA中，约10-32%的病例表现出EGFR和/或HER2/neu过表达。

针对 EGFR 靶向治疗，一项随机 III 期试验研究了在 GEMOX 化疗方案中加入 EGFR 抑制剂厄洛替尼的效果。GEMOX 组和 GEMOX + 厄洛替尼组的客观缓解率 (ORR) 分别为 15.8% 和 29.6%，中位无进展生存期 (mPFS) 分别为 4.2 个月和 5.8 个月，两组的中位总生存期 (mOS) 均为 9.5 个月，表明加入厄洛替尼并未带来总生存期获益 (NCT01149122)（表3）。一项 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗联合吉西他滨/莫西林方案的 II 期研究显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性（ORR：23%）（NCT01216345）。然而，另一项评估吉西他滨联合西妥昔单抗和不联合西妥昔单抗的 II 期研究报告称，中位无进展生存期 (mPFS) 有所改善，但治疗组之间的中位总生存期 (mOS) 无显著差异 (NCT01267344)（表3）。其他ErbB抑制剂，例如EGFR抑制剂帕尼单抗和EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼，均未能显示出对胆道癌患者的显著临床获益（补充表S1）。

一项回顾性研究发现，针对 HER2 靶向治疗的 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗在 HER2/neu 过表达的胆囊癌中具有临床获益，但在胆管癌中则没有获益。在一项 II 期研究中，HER2 抑制剂凡德他尼未能提高胆管癌患者的无进展生存期 (NCT00753675)（补充表S1）。在 II 期 SUMMIT 篮式试验 (NCT01953926) 中，泛 HER 抑制剂奈拉替尼在 HER2 突变型胆道癌中显示出一定的活性，其 PFS 和 OS 结果与标准疗法相当，表明其在特定患者中具有有限但潜在的治疗价值（表3）。

4.3. VEGFR 和 PDGFR 抑制剂

靶向酪氨酸激酶受体 VEGF 和 PDGF 可能为胆管癌患者带来治疗益处，因为这些 RTK 通常过度表达。在一项 II 期研究中，VEGFR 抑制剂贝伐单抗联合吉西他滨-卡培他滨未能显示出胆管癌患者有显著的临床改善（中位无进展生存期：8.1 个月，中位总生存期：10.2 个月）（补充表 S1）。然而，一项早期的 II 期研究显示，贝伐珠单抗联合吉西他滨（GEMOX）方案在胆管癌（CCA）患者中具有抗肿瘤活性（中位无进展生存期：7.0 个月；中位总生存期：12.7 个月）（表3）。

索拉非尼是一种靶向VEGFR、PDGFR和Raf的多激酶抑制剂，已在胆管癌（CCA）的临床试验中进行了广泛评估，但无论是单药治疗还是联合治疗，均未能产生显著疗效。在一项II期试验中，研究人员评估了索拉非尼单药治疗晚期CCA患者的疗效，结果显示疗效有限，中位无进展生存期（mPFS）为2.3个月，中位总生存期（mOS）为4.4个月（表3）。SWOG 0514 II期试验纳入了未经化疗的不可切除或转移性胆囊癌或胆管癌患者，单药索拉非尼治疗未获得确认的客观缓解，中位无进展生存期（mPFS）约为3.0个月，中位总生存期（mOS）约为9.0个月（补充表S1）。SWOG II期试验研究了索拉非尼联合厄洛替尼治疗晚期胆囊癌或胆管癌的疗效。该方案疗效有限，中位无进展生存期（mPFS）为2个月，中位总生存期（mOS）为6个月（表3）。雷莫芦单抗（一种VEGFR2抗体）在一项单臂II期试验中显示出令人鼓舞的结果，其无进展生存期（PFS）与目前的化疗方案相当（中位PFS：3.2个月；中位总生存期：9.5个月）（表3）。另一种有前景的 VEGF 抑制剂瑞戈非尼（一种口服的多激酶抑制剂，可抑制 VEGFR、PDGFR 和 RAF 激酶）在一项针对化疗难治性晚期胆管癌患者的 II 期研究中，显示出 3.6 个月的中位无进展生存期 (mPFS) 和 7.3 个月的中位总生存期 (mOS) (NCT02053376)，凸显了其作为未来晚期胆管癌患者治疗药物的潜力（表3）。

4.4. MET抑制剂

MET（另一种RTK）的过度表达与CCA预后不良相关，并且在大约35-50%的iCCA中检测到，使其成为一个有前景的治疗靶点。然而，评估 MET 抑制剂的临床试验结果却不尽相同（表3）。

卡博替尼是一种双重MET/VEGFR2抑制剂，在CCA患者的II期临床试验中进行了评估，但显示出显著的毒性，并且未能显示出有意义的抗肿瘤活性（mPFS：1.8个月，mOS：5.2个月）（补充表S1）。一项 II 期临床试验表明，雷莫芦单抗联合 MET 抑制剂美瑞替尼和吉西他滨联合用药耐受性良好，但 CCA 患者的中位无进展生存期 (mPFS) 未见改善（补充表S1）。MET抑制剂替万替尼联合吉西他滨在晚期胆管癌患者的I期临床试验中显示出低毒性和潜在的抗肿瘤活性。Tepotinib 是一种选择性 MET 抑制剂，在针对携带MET外显子 14 突变的非小细胞肺癌患者的 II 期 VISION 试验 (NCT02864992) 中显示出良好的临床活性。VISION 试验的长期随访再次证实了替泊替尼在该患者群体中的疗效，获得FDA批准后，替泊替尼可能成为携带MET突变的胆管癌患者的一种可行治疗选择。

4.5. ALK抑制剂

受体酪氨酸激酶ALK和ROS1在约1.1%–8.8%的iCCA病例中发生改变，由于ALK和ROS1蛋白的结构相似，ALK抑制剂已被研究作为ROS1突变型胆管癌患者的潜在治疗方法。在一项针对携带ALK突变的非小细胞肺癌患者的 III 期试验中，ALK 抑制剂色瑞替尼与化疗相比显著改善了无进展生存期，这表明其对ROS1突变型胆管癌患者也可能有效。Ceritinib 曾被用于ROS1或ALK过表达的胆管癌（CCA）患者的研究（NCT02374489），但由于患者招募不足，该试验终止。另外两种ALK抑制剂 Alectinib 和 crizotinib 已在ALK突变的非肺实体瘤中进行过评估。结果显示，阿来替尼（alectinib）以及克唑替尼（crizotinib）可能对这些患者有益，提示其对携带ROS1突变的胆管癌（CCA）患者具有潜在的治疗价值。恩曲替尼/Entrectinib 是一种ALK和ROS1抑制剂，已在两项I期临床试验中对包括胃肠道肿瘤在内的实体瘤患者进行了测试。这些试验表明，恩曲替尼耐受性良好，并在多种肿瘤类型中表现出良好的抗肿瘤活性。恩曲替尼目前正在一项 II 期篮式研究中进行实体瘤的试验，包括携带 ROS1、ALK或 NTRK1/2/3 突变的胆管癌 (NCT02568267)。

4.6. MAPK信号通路抑制剂

RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) 信号通路的致癌激活是由RAS基因的特定突变驱动的，导致 RAS 蛋白的组成性激活，进而导致不受控制的增殖、分化、迁移和转移。MAPK通路成分是许多癌症中已知的致癌驱动因素，因此它们是有吸引力的治疗靶点吗，BRAF突变仅在 3.3% 的 iCCA 病例中发现。Vemurafenib 是一种 BRAF V600 特异性抑制剂，已在 8 例携带BRAF V600突变的胆管癌 (CCA) 患者中进行了测试，但仅观察到 1 例部分缓解。然而，一项病例研究报告称，一名携带 BRAF V600 突变的胆管癌患者接受维莫非尼、帕尼单抗和伊立替康治疗后获得了完全缓解。下一代 BRAF 抑制剂 PLX8394 也已在BRAF突变型实体瘤（包括胆管癌）中进行了评估。一项 II 期试验评估了 MEK1/2 抑制剂 selumetinib 在既往接受过化疗的转移性胆管癌患者中的疗效，结果显示其临床活性有限，中位无进展生存期 (mPFS) 为 3.7 个月，中位总生存期 (mOS) 为 9.8 个月，表明其在二线治疗中获益甚微（表3）。一项针对未经化疗的晚期胆管癌患者的 1b 期试验表明，selumetinib 联合 GemCis 具有良好的疗效，中位无进展生存期 (mPFS) 为 6.4 个月。然而，一项随机 II 期研究显示，与吉西他滨单药治疗相比，selumetinib 联合吉西他滨单药治疗晚期胆管癌患者的疗效并未提高，毒性反而增加（中位无进展生存期：6.0–7.0 个月 vs. 6.3 个月；中位总生存期：11.7 个月 vs. 12.8 个月）（补充表S1）。另一种 MEK 抑制剂曲美替尼在日本进行了一项针对胆管癌患者的 II 期试验，结果显示 65% 的患者病情稳定 (SD)，35% 的患者病情进展 (PD)，中位无进展生存期 (mPFS) 为 10.6 周，1 年总生存率 (OS) 约为 20%（表3)。一项比较曲美替尼与化疗（5-氟尿嘧啶或卡培他滨）治疗难治性胆管癌患者的II期试验未能证实曲美替尼优于化疗（客观缓解率：0% vs. 5%；中位无进展生存期：1.5个月 vs. 3.3个月；中位总生存期：4.3个月 vs. 6.6个月）（补充表S1）。在对标准治疗方案无效或拒绝接受标准治疗的晚期胆管癌（CCA）患者中，曲美替尼联合 VEGF 受体抑制剂帕唑帕尼的治疗显示出一定的疗效，客观缓解率（ORR）为 5%，疾病控制率（DCR）为 75%，中位无进展生存期（mPFS）为 3.6 个月，中位总生存期（mOS）为 6.4 个月。这些结果表明，虽然联合治疗显示出一定的临床活性，但总体疗效有限，且未在无进展生存期（PFS）方面带来统计学意义上的显著改善（表3）。相比之下，在BRAF V600突变型胆管癌患者的 II 期试验中，达拉非尼（一种 BRAF 抑制剂）联合曲美替尼显示出良好的疗效和较低的毒性（ORR：47%；mPFS：7.2 个月；mOS：11.3 个月）（表3）。一项针对胆管癌（CCA）患者的 II 期临床试验，比较了阿特珠单抗（抗 PD-L1 抗体）联合或不联合 MEK 抑制剂考比替尼的疗效，结果显示联合用药组的无进展生存期（PFS）较单药组有所改善（3.65 个月 vs. 1.87 个月）。然而，两组的低缓解率凸显了胆管癌的免疫耐药性（表3）。同样，一项随机 II 期研究评估了阿特珠单抗联合 CD27 免疫激动剂 varlilumab (CDX-1127)，加或不加 cobimetinib 的疗效，但由于缺乏临床获益而提前终止（ORR：0% vs. 4%；mPFS：2.2 个月 vs. 1.8 个月）（补充表S1）。

4.7. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂

PI3K/AKT/mTOR 通路是细胞生长和存活的关键调节因子，在胆管癌（CCA）中经常失调。PI3K突变发生于约6%的肝外胆管癌（eCCA）和4%的肝内胆管癌（iCCA）肿瘤中，而PTEN缺失或突变在4-5%的病例中被检测到。在大多数胆管癌样本中观察到磷酸化AKT的过度激活，这凸显了该通路在治疗中的重要性。

在一项 II 期试验中，mTOR 抑制剂依维莫司对既往接受过治疗的胆管癌患者显示出一定的疗效（mPFS：3.2 个月；mOS：7.7 个月）。另一项评估依维莫司单药治疗晚期胆道癌一线治疗的 II 期试验报告称，中位无进展生存期 (mPFS) 为 5.5 个月，中位总生存期 (mOS) 为 9.5 个月，但未能达到其主要终点（补充表S1）。PI3K 抑制剂 copanlisib 联合GemCis 的客观缓解率（ORR）为17.4%，而 AKT 抑制剂 MK2206 在一项纳入 8 名患者的小型试验中未显示出临床活性（ORR：0%；mPFS：1.7 个月；mOS：3.5 个月）（补充表S1）。

总体而言，虽然临床前理论依据充分，但 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂在 CCA 中的临床获益仍然有限，这凸显了需要更好地选择患者和制定联合治疗策略。

4.8. JAK/STAT通路抑制剂

JAK/STAT通路，特别是STAT3，调节细胞增殖、分化和凋亡，并且在胆管癌中经常通过细胞因子（例如IL-6）和RTK信号传导被激活，持续的 STAT3 激活促进肿瘤生长，并且在 iCCA 组织中已证实 STAT3 表达升高。AZD9150 是一种新型靶向药物，已在多种临床前癌症模型中显示出降低 STAT3 表达的疗效。目前正在胰腺癌中进行评估（NCT02983578），其他STAT3抑制剂，例如用于治疗肝细胞癌的OPB-31121（NCT01406574）和用于治疗结直肠癌的BBI608（NCT01830621），正在进行临床研究，尽管JAK/STAT抑制剂在机制上很有前景，但它们在胆管癌的评估中仍处于早期阶段，需要进一步的临床前和转化研究。

4.9. PARP抑制剂

BRCA1相关蛋白1 (BAP1) 作为一种肿瘤抑制因子，调控细胞周期进程、分化、细胞死亡和DNA损伤反应。BAP1功能缺失突变会使癌细胞对PARP抑制剂(PARPi)敏感，类似于BRCA突变型癌症。在胆管癌中，BAP1突变仅发生在 iCCA 患者中（约 15-20%）。尽管有些系列报告的频率高达 35%。

一份病例报告描述了一例难治性转移性胆管癌患者，该患者携带一种新的BAP1突变，对 PARP 抑制剂奥拉帕尼的反应持续时间较长（>11 个月）。一项回顾性研究纳入了既往接受过至少一线顺铂类化疗的IDH1突变型iCCA患者，结果显示PARPi单药治疗的PFS为1.4至18.5个月，OS为2.8至42.4个月。目前有多项试验正在研究PARPi联合ICI治疗晚期胆管癌的疗效。评估rucaparib（一种PARPi）联合 nivolumab 作为一线铂类化疗后维持治疗的II期BilT-02试验未达到其主要终点（4个月的无进展生存期），但显示出较高的疾病控制率（DCR）为77%，初步中位无进展生存期（mPFS）为4.6个月，总生存期（OS）为15.9个月（表3）。一项针对晚期胆管癌患者的 II 期试验表明，奥拉帕尼（一种 PARP 抑制剂）联合帕博利珠单抗治疗具有可接受的安全性，但并未显著改善疗效（客观缓解率：15.4%；中位无进展生存期：5.45 个月；中位总生存期：7.2 个月）（表3）。同样，一项针对IDH突变型胆管癌的奥拉帕尼和度伐利尤单抗的II期研究，由于疗效不佳（无完全或部分缓解；中位无进展生存期：1.97个月），在第一阶段结束后即终止（补充表S1）。然而，一份病例报告描述了一名携带BRCA2突变且 PD-L1 阳性的复发性 iCCA患者在接受铂类诱导化疗后，使用奥拉帕尼联合帕博利珠单抗治疗后获得完全缓解。

尽管从生物学角度来看，PARPi 在 CCA 中的应用仍处于探索阶段，未来的研究应该根据 BAP1 或 BRCA 改变等分子特征来完善患者选择。

5. 靶向KRAS治疗胆管癌 的潜力

KRAS基因的功能获得性突变是胆管癌中最常见的基因改变之一，约占iCCA病例的15-25%，以及pCCA和dCCA病例的40%左右。这些突变导致 MAPK 和 PI3K/AKT/mTOR 信号通路持续激活，促进癌细胞增殖和存活。KRAS突变与胆管癌(CCA) 更具侵袭性的肿瘤表型和较低的生存率相关，突显了突变型KRAS作为治疗靶点的潜力。

从历史上看，直接靶向KRAS一直具有挑战性。然而， KRAS G12C特异性抑制剂（例如索托拉西布）的开发为治疗提供了一条新的途径。不同KRAS错义突变的发生率因癌症类型而异。例如，KRAS G12C突变在胰腺癌（占所有KRAS突变的2-3%）和胆管癌（8%）中较为罕见，但在非小细胞肺癌中却是主要的KRAS突变亚型（39-42%）。因此，像索托拉西布和阿达格拉西布这样专门靶向KRAS G12C突变的KRAS抑制剂，在肺腺癌亚型中比在胆管癌中更有效。在胆管癌中，最常见的KRAS突变是G12D（约48%）、G12V（约18%）和G12S（约12%）。因此，开发针对KRAS G12D、KRAS G12V或KRAS G12S突变等位基因的特异性抑制剂，或广谱泛 KRAS 抑制剂，对 CCA 具有重要的治疗前景。

目前，多种 KRAS 抑制剂正在针对携带KRAS突变的肿瘤进行临床试验评估。在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的 adagrasib II 期研究 (NCT03785249) 中，8 例胆管癌 (CCA) 患者亚组的客观缓解率 (ORR) 为 50.0%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 11.3 个月，中位总生存期 (mOS) 为 15.1 个月（表4）此外，TOPAZ-1试验的一项探索性分析（该试验评估了化疗联合免疫疗法）发现，KRAS突变型胆管癌在随机分组后存活超过18个月的长期生存者中更为常见。一项正在进行的 I 期研究 (NCT06607185) 正在评估泛 KRAS 抑制剂 LY4066434 在KRAS突变型晚期或转移性实体瘤（包括胆管癌）患者中的安全性和耐受性（表4）。此外，一项KRAS G12D抑制剂 MRTX1133 在KRAS G12D突变型实体瘤（包括胆管癌）中的 I/II 期研究已启动，但该试验在进入 II 期之前提前终止 (NCT05737706)（表4）。

表4. KRAS 抑制剂作为单药疗法和联合疗法治疗胆管癌 (CCA) 的正在进行的临床试验。

总体而言，针对胆管癌（CCA）的在研靶向疗法涵盖多种信号通路，包括p53/MDM2、ErbB、VEGFR/PDGFR、MET、ALK、MAPK、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT、PARP和KRAS信号通路。尽管临床前和早期临床数据显示出令人鼓舞的活性，但大多数此类药物仍处于探索阶段，缺乏来自随机试验的证据。值得注意的是，近年来利用泛KRAS抑制剂和亚型选择性抑制剂直接靶向KRAS的进展是一个重要的里程碑，将治疗潜力扩展到先前已验证的FGFR2和IDH1通路之外。这些进展，以及新兴的联合疗法和生物标志物驱动的试验设计，凸显了CCA精准治疗领域正在快速发展，并可能重新定义CCA的精准治疗模式。

6. 治疗方式的比较分层

鉴于胆管癌（CCA）治疗领域的不断拓展，对疗效、安全性和患者选择的比较研究至关重要。在已获批准的治疗方案中，FGFR2抑制剂（培米替尼、福巴替尼、英菲格替尼）和IDH1抑制剂 ivosidenib 在分子分型明确的亚组中获益最大，且毒性可控。对于无靶向突变的患者，化疗联合免疫疗法（吉西他滨、顺铂联合度伐利尤单抗）仍然是首选的一线治疗方案，在未筛选的患者群体中可带来最佳的总生存期改善。包括KRAS、MDM2和PARP抑制剂在内的在研药物展现出初步的疗效，但仍需进行III期临床试验验证。

治疗方案的选择应以全面的基因组分析、既往治疗史和患者个体因素为指导。在实践中，FGFR2或IDH1基因改变应提示靶向治疗，而对于生物标志物阴性的疾病，化疗联合免疫疗法仍然是标准治疗方案。将靶向药物与免疫疗法或化疗进行合理联合，可能进一步提高疗效并克服耐药性。

预测性临床基因组学参数对于优化患者选择至关重要。FGFR2融合和IDH1突变可预测靶向抑制剂的疗效；MSI-H/dMMR状态、PD-L1阳性以及高肿瘤突变负荷与免疫治疗疗效的改善相关；BAP1或BRCA1 /2改变则提示对PARP抑制剂的敏感性。将这些生物标志物纳入常规诊断将是实现胆管癌真正个体化治疗的关键。

7. 结论与未来展望

胆管癌（CCA）仍然是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，治疗选择有限，总体预后较差。近年来，分子靶向治疗的出现为改善临床疗效提供了新的契机。可靶向的基因改变的发现已转化为获批的治疗方案，包括IDH1抑制剂 ivosidenib和 FGFR2 抑制剂 pemigatinib、infigratinib 和 futibatinib，这些药物代表了CCA精准医疗的第一步。此外，免疫疗法的整合，例如 durvalumab 联合化疗的获批，凸显了利用免疫系统对抗该疾病的巨大潜力。

除了这些已有的治疗方法外，其他一些分子靶点也正在被积极研究，例如p53/MDM2轴、VEGFR、MET、ALK、MAPK、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT以及BAP1相关通路。KRAS曾被认为是一种“不可成药”的癌基因，但由于近年来选择性KRAS抑制剂的研发进展，它现在已成为一个极具前景的靶点。继续探索这些以及其他通路有望拓展胆管癌的治疗手段。

胆管癌（CCA）治疗的未来在于整合全面的基因组分析、生物标志物驱动的临床试验以及克服耐药性的合理药物组合。根据肿瘤异质性和分子特征，整合靶向治疗、免疫治疗和化疗策略，将是实现持久疗效的关键。适应性强且基于平台的试验设计将进一步加速新兴疗法的评估，并实现实时学习。

将这些进展转化为临床实践仍然面临挑战。诸如下一代测序技术普及率低、生物标志物检测不一致、治疗费用高昂以及医疗基础设施不均衡等障碍阻碍了精准肿瘤学在全球范围内的推广应用。通过合作研究网络和数据共享来克服这些限制，对于确保患者公平地获得新兴疗法至关重要。

展望未来，胆管癌的治疗应优先考虑诊断时的分子分层、联合靶向致癌信号通路和免疫逃逸的治疗方案，以及能够快速纳入新型生物标志物的适应性临床试验平台。这种综合性方法将优化治疗方案的选择，加速开发持久有效的个体化疗法，并最终提高罹患这种致命疾病的患者的生存率和生活质量。