2025年10月30日发表于 JCO Precision Oncology

引言

由 EGFR 基因经典突变驱动的肺癌可通过奥希替尼（一种第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 [TKI]）有效治疗。然而，获得性耐药仍然是不可避免的临床挑战。在肿瘤进展时进行组织活检显示，高达 15% 的奥希替尼耐药肿瘤患者会出现组织学转化为小细胞肺癌 (SCLC)。

转化型 SCLC (t-SCLC) 患者预后极差，一项研究显示，在接受标准铂类-依托泊苷化疗后疾病迅速进展，从转化时起计算的中位无进展生存期 (PFS) 为 3.4 个月，中位总生存期 (OS) 为 10.9 个月。尽管临床数据缺乏，但专家共识建议对 t-SCLC 患者采用与初治 SCLC 相同的化疗方案进行治疗，疗效同样有限。

近期，Tarlatamab（一种靶向 Delta 样典型 Notch 配体 3 [DLL3] 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接器）的加速批准，为铂类耐药 SCLC 患者提供了一种机制新颖且具有临床影响力的疗法。然而，评估 Tarlatamab 的注册 II 期试验排除了 t-SCLC 患者。

在此，我们报告了一个多机构队列中接受 Tarlatamab 治疗的 EGFR 突变 t-SCLC 患者的临床结局。

方法

这是一项回顾性病历审查研究，涵盖美国六个学术机构。符合条件的患者患有携带经典 EGFR 突变的肿瘤，并且有病理学证实的 SCLC 证据。患者至少接受了一剂 Tarlatamab。患者特征通过各机构的病历审查提取，这些机构遵循其机构审查委员会批准的方案，该方案包括豁免知情同意和发布去识别化患者数据的同意。

结果

患者特征

共确定了 16 名患者（表1）。诊断 EGFR 突变肺癌时的中位年龄为 54 岁（范围 36-77），SCLC 转化时的中位年龄为 56.5 岁（范围 42-83）。14 名（88%）为女性，大多数患者（n=15, 94%）无吸烟史。9 名患者（56%）为白人，7 名（44%）为亚裔。12 名患者（75%）在治疗开始时美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体力状态评分为 0 或 1，其余患者 ECOG 体力状态评分为 2。在 Tarlatamab 治疗前，患者针对 SCLC 接受了中位 1-2 线治疗（范围 1-6）。在最接近 Tarlatamab 开始时进行的影像学评估中，八名患者（50%）存在脑转移，其中 7 名（87.5%）接受了放疗。

表1. 患者和肿瘤特征

EGFR 突变肺癌

大多数患者（n=14, 88%）在诊断 EGFR 突变肺癌时为 IV 期疾病。十名患者（62.5%）的肿瘤携带 EGFR 外显子 19 缺失，其余患者（n=6, 37.5%）携带 EGFR L858R 突变。三名患者的肿瘤存在复合 EGFR 突变（E709Q 和 L838V 伴 L858R；T790M 伴外显子 19 缺失）。在 15 名拥有完整二代测序数据的患者中，8 名（53%）同时存在 TP53 和 RB1 改变；另有 5 名（33%）存在 TP53 突变而无 RB1 突变。所有 16 名患者均接受了奥希替尼治疗，其中 8 名（50%）针对 EGFR 突变腺癌接受了超过一线治疗。

转化为 SCLC

从初始腺癌诊断到转化的中位时间为 23.5 个月（范围 0-110 个月），其中包括两名初治即为混合组织学 EGFR 突变 SCLC 和非 SCLC (NSCLC) 的患者。所有患者在开始 Tarlatamab 前均接受了铂类化疗。七名患者的肿瘤样本通过免疫组织化学检测了 DLL3 表达，表达水平从 10% 到 100% 不等（图1）。

Tarlatamab 的疗效

患者病程总结见图1。七名患者（44%）在 Tarlatamab 治疗期间继续使用奥希替尼；六名接受奥希替尼 80 mg 每日一次，一名接受 40 mg 每日一次。第八名患者最初未继续使用奥希替尼（40 mg 每日一次），但在 Tarlatamab 治疗第 2 周期第 15 天恢复使用。总体人群的 Tarlatamab 治疗中位持续时间为 1.45 个月（范围 0.2-8 个月），对于联合使用 Tarlatamab 和奥希替尼的患者，中位治疗持续时间为 1.5 个月（范围 0.2-8 个月）。仅有一名患者在数据截止时仍在接受治疗。十四名患者可评估疗效；根据临床评估的最佳反应为：一名患者（7%；95% CI, 1.3 至 31.5）部分缓解 (PR)，三名患者（25%）混合反应 (MR；定义为同时存在肿瘤缩小和生长)，一名患者（8%）疾病稳定 (SD；定义为肿瘤大小无变化或变化极小)，九名患者（64%）疾病进展 (PD)。在七名接受 Tarlatamab 和奥希替尼联合治疗的患者中，六名可评估。根据临床评估的最佳反应为：一名患者（16%）PR，一名患者（16%）SD，一名患者（16%）MR，三名患者（50%）PD。从开始 Tarlatamab 治疗起的中位 OS 为 2.7 个月（范围 0.75-8），中位随访时间为 4 个月。所有达到 PR 或 MR 的患者（n=4）在数据截止时均存活，该亚组的中位治疗时间为 2.5 个月。达到 SD 或 PD 的患者（n=10）的中位 OS 为 1.95 个月。

Tarlatamab 的安全性

九名患者（57%）在第 1 周期第 1 天经历了细胞因子释放综合征 (CRS)，多数为 1 级（5/9, 56%）或 2 级（3/9, 33%），有一例 4 级事件（11%）。在第 1 周期第 8 天，三名患者（19%）经历了 CRS，其中 2/3 为 1 级，1/3 为 3 级。该队列中没有患者经历免疫效应细胞相关神经毒性。两名患者经历了其他 ≥3 级事件（一名患有复发性肺炎，该症状在先前治疗中已出现；一名患有低钠血症）。对于接受 Tarlatamab 联合奥希替尼治疗的患者，尽管该队列中同时使用两种药物的绝对时间有限，但未观察到明显的毒性增强。

图1. 详细描述每位患者临床病程的游泳图。描绘了患者的生存期和对治疗的最佳反应。PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定。

对 Tarlatamab 反应的特征

我们分析了队列中对 Tarlatamab 反应的临床特征。在三名似乎获得临床获益（定义为 PR 或 MR；图1）的患者中，DLL3 表达较高。一名初治为混合组织学 EGFR 突变 SCLC 的患者出现了显著的治疗反应（图2），正电子发射断层扫描计算机断层扫描显示大部分骨和肝脏病变消退。初始肝脏肿瘤活检显示 DLL3 阳性（表达率 100%），第二次残留淋巴结活检显示持续存在 SCLC，DLL3 表达率为 90%。该患者对残留的氟脱氧葡萄糖 (FDG) 高摄取的纵隔淋巴结进行了放疗，随后对 FDG 高摄取的寡进展肾上腺病变进行了放疗，并在 8 个月后仍继续接受 Tarlatamab 治疗。

讨论

总计 3%-15% 的经典 EGFR 突变患者在接受 EGFR TKI 治疗后会发生向 SCLC 的转化；初治混合组织学 EGFR 突变 NSCLC 和 SCLC 也有报道。转化后的预后仍然很差，临床管理也各不相同。常规治疗决策，例如转化后是否继续使用 EGFR TKI，由个体医生自行决定。铂类双药化疗后治疗选择很少，即使在初治 SCLC 中单药活性有限的检查点抑制剂，在转化后通常也无活性。因此，迫切需要新的疗法并更深入地了解针对这种实体的治疗选择。

自 2024 年 5 月 Tarlatamab 获批用于治疗复发或难治性广泛期初治 SCLC 以来，临床医生已超适应症使用该药物治疗其他表达 DLL3 的神经内分泌癌，病例报告显示有反应。在先前一项针对 EGFR 突变 t-SCLC 肿瘤样本的研究中，包括 DLL3 在内的潜在治疗靶点有表达，表明针对该靶点的疗法在 t-SCLC 中可能也有效。

据我们所知，在这个首个关于 Tarlatamab 治疗 EGFR 突变转化型和初治 SCLC 患者的多机构真实世界病例系列中，我们发现虽然 Tarlatamab 的安全性与注册试验中观察到的相似，但抗肿瘤疗效有限。与初治 SCLC 中 40% 的客观缓解率和 4.9 个月的中位 PFS 相比，我们观察到的临床反应率显著较低（7%）（尽管置信区间很宽），治疗时间仅为 1.5 个月。在一名初治混合型 EGFR 突变 SCLC 患者中，在数据截止时出现了持续的良好反应。

图2. 患者对 Tarlatamab 的例外反应。患者 1 在铂类化疗进展后接受了 Tarlatamab 治疗。(A) 基线和 (B) 8 周时的 PET CT 比较显示显著的治疗反应，FDG 高摄取的肝脏和骨骼病变消退。(C) 原始肝脏活检的苏木精-伊红染色和 (D) DLL3 IHC 显示肿瘤细胞中强 DLL3 表达。(E) 和 (F) 对残留的 FDG 高摄取纵隔区域进行重新活检，显示 DLL3 染色细胞减少但仍然存在。DLL3，Delta 样典型 Notch 配体 3；FDG，氟脱氧葡萄糖；IHC，免疫组织化学；PET CT，正电子发射断层扫描计算机断层扫描。

这种差异的原因可能既有临床因素，也有生物学因素。临床上，这些患者针对 NSCLC 和 SCLC 都接受了深度治疗。体力状态也普遍低于试验入组患者，并且从 Tarlatamab 开始治疗起较低的中位 OS 可能表明真实世界队列对治疗的反应性和基线健康状况均存在差异。

生物学因素也可能在降低对 Tarlatamab 的反应性中起作用。EGFR 突变 SCLC 转化的机制仍知之甚少，有证据支持既存在 TP53 和 RB1 的预先存在的克隆性突变，也存在治疗压力下的选择作用。t-SCLC 的肿瘤微环境和免疫相互作用可能与初治 SCLC 不同。值得注意的是，本队列中观察到的显著反应发生在一名初治混合型 SCLC/NSCLC 患者身上，虽然初治 EGFR 突变 SCLC 肿瘤已与 t-SCLC 一起被分析，但它们的相对罕见性意味着这些组之间的生物学差异仍然未知。最后一个生物学因素是混合组织学肿瘤的异质性。大多数患者最多只能获得混合反应，而不是疾病的广泛消退。Tarlatamab 和奥希替尼的联合方案，或许旨在解决生物学异质性疾病，鉴于接受联合治疗的队列规模有限，值得进一步的专门研究。

尽管本研究是一个小型回顾性队列研究，但它为 Tarlatamab 在目前仍然有限的 EGFR+t-SCLC 管理策略中的潜力提供了有价值的见解；对于一小部分患者，Tarlatamab 可能诱导持久的反应。然而，尚不清楚应针对哪些患者采用 DLL3 靶向治疗。随着转录亚型等预测性生物标志物正在研究中，研究转化样本的肿瘤特征以确定其对新型疗法可能产生的反应将至关重要。

进一步研究其他新型治疗策略（如抗体药物偶联物）在此背景下的应用，为了解更全面的潜在反应生物学预测因子提供了重要机会。合作研究对于为这一罕见但重要的患者群体制定个性化治疗方法至关重要。