对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线治疗标准方案，然而该方案治疗后的耐药问题仍是当前面临的重要难题。在这一背景下，通过基因检测探索FGFR通路、MAPK通路和PI3K/AKT/mTOR等通路激活在内的多种CDK4/6抑制剂耐药机制，并寻找适宜的靶向治疗方案成为突破治疗困境的关键。可喜的是，靶向如PI3K/AKT/mTOR等关键通路的新型疗法，与内分泌治疗联合，能够为经CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著的生存获益1，这为破解耐药困局提供了重要的方向与希望。基于此背景，医脉通特邀江苏省人民医院病理科张智弘教授回顾基因检测技术的发展历程，深入解读NGS与PCR在PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异检测中的临床意义，为HR+/HER2-乳腺癌患者带来更多治疗选择和希望。。
技术双璧，各擅胜场：NGS以精准制胜，PCR行快捷之效
随着越来越多靶向药物的获批上市，基因检测在乳腺癌精准诊疗中的作用也愈加凸显。选择适宜的基因检测技术以优化临床决策，仍是当前临床关注的热点议题。
21世纪初，NGS技术的突破进展，使基因组测序实现“大规模、高效率、低成本”的转变，重塑了肿瘤分子诊断的格局2-3。高通量NGS可同时对数百万DNA片段测序，揭示了肿瘤异质性对治疗耐药和疾病进展的影响，为精准诊疗提供依据2。既往多项研究通过NGS技术发现，我国约60%HR+/HER2-乳腺癌患者存在存在PI3K-AKT-mTOR通路基因变异，以PIK3CA基因为主，常见变异类型分别为：PIK3CA（31%-46.5%）、AKT1（3.2%-8%）、PTEN（4%-7.5%）3-9。
图1.中国乳腺癌的基因组图谱3-9
NGS技术驱动的基因医学加深了医生对乳腺癌等肿瘤的基因突变及耐药机制的理解，并驱动临床诊疗向精准靶向模式发展。随着检测技术的精进和更多平台与机构的大规模协作，越来越多成本较低的检测平台出现将逐渐解决NGS成本及操作问题10。当前，NGS检测国产化替代进程推进，仪器及试剂耗材成本已显著下降。未来，期待更便捷高效且经济的NGS检测实现医疗中心的“全覆盖”，让更多患者享受到基因检测的诊疗“红利”。
相比之下，PCR技术操作简便、成本低，适用于已知热点基因突变的快速筛查，是基层医疗机构基因检测或紧急检测的首选11。日本国家癌症中心和西班牙PETHEMA小组研究提示，从接收样本到出具报告，PCR检测需要的中位时间为5-7天，低于NGS组的14-28天12-13。对此，张智弘教授也表示，根据临床经验，PCR检测时间约3天，NGS约10天。这表明与NGS相比，PCR在检测时效性方面具有优势。但NGS能更全面的检测基因变异，包括未知突变或复杂变异（如多突变、共突变等）。乳腺癌常见致病基因PTEN的失活常由非热点变异（如移码突变、剪接位点突变）导致，这是PCR难以全面捕捉的变异类型之一14-15。对于乳腺癌另外一个常见致病基因PIK3CA，我国目前获批的PCR检测试剂盒仅能覆盖该基因的5个热点突变位点。有研究认为相对于NGS检测，PCR会遗漏约20%的PIK3CA突变16。
表1.乳腺癌PAM通路异常分子病理标记物及技术平台简析
PIK3CA/AKT1/PTEN精准捕捉：NGS聚焦核心靶点，实现高效锁定
随着靶向PAM通路药物获批，PAM通路相关基因变异检测已被逐渐纳入国内外乳腺癌诊疗指南。我国最新发布的《乳腺癌生物标志物临床应用指南》18和《乳腺癌分子病理检测临床实践指南》19均建议，乳腺癌基因检测需综合样本量、技术平台及临床需求，采取包括NGS及PCR等在内的多种检测方法，以指导精准治疗。《2025 v5 版美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南》则推荐PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变使用NGS及PCR检测20。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》推荐临床上可采用NGS对乳腺癌患者开展包括PIK3CA、AKT1、PTEN等多基因检测21。以上都提示，NGS能够更加精准识别出从靶向治疗中获益的人群。
Ⅱ期FAKTION研究22采用NGS的深度分析之后，在54%（vs PCR:42%）的HR+/HER2-患者中检测到PIK3CA/AKT/PTEN基因变异，最终证实提示卡匹色替联合氟维司群方案主要在通路改变亚组中获益，中位无进展生存期（mPFS）达12.8个月。这种疗效响应也明确了精准检测手段对于筛选靶向药物优势获益人群的重要价值。随后，全球多中心、随机、双盲Ⅲ期的CAPItello-291研究1旨在评估卡匹色替联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效，其结果显示基于NGS检测到PIK3CA/AKT/PTEN基因改变的患者，在接受卡匹色替联合氟维司群治疗后mPFS较氟维司群联合安慰剂组显著延长，而且在既往使用CDK4/6抑制剂同时合并PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，卡匹色替联合氟维司群组的mPFS也可得到改善。
基于CAPItello-291研究1结果，2025年4月18日，卡匹色替获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，为存在一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。
小结
PCR以“快、简、廉”助力已知热点基因突变的快速筛选，NGS则以“全、深、广”的特点实现多基因多变异类型的全面评估。未来，期待进一步提升基因检测普及性，让更多乳腺癌患者能尽早接受基因检测，并在精准检测指导下及时接受精准靶向治疗，将传统的“一刀切”转变为“对因施治”的精准模式，实现最大化治疗获益。
张智弘 教授
主任医师，博士生导师
南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院病理科主任
中华医学会病理学分会副主任委员
中国医师协会病理科医师分会常务委员
中国女医师协会病理专委会副主任委员
CSCO肿瘤病理专业委员会常务委员
江苏省医学会病理学分会主任委员
江苏省医师协会病理科医师分会候任会长
CNAS 医学实验室 ISO15189 技术评审员
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本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编码：CN-169993
过期日期：2026-10-30
撰写：Luna
审校：张智弘 教授
排版：Babel
执行：Aurora
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