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一项比较三种Telisotuzumab Vedotin给药方案治疗既往接受过治疗的c-Met过表达、EGFR野生型、局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌受试者的2期开放、随机、全球研究。

c-Met蛋白是一种受体酪氨酸激酶，在大约25%的晚期EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中过度表达，并与预后不良相关。正在这些目前治疗选择非常有限的患者群体中评估Telisotuzumab Vedotin的有效性和安全性。

Telisotuzumab Vedotin（代号：ABBV-399）是一种靶向c-Met的人源化单克隆抗体，与单甲基auristatin E（MMAE）偶联。ADC被内化并已显示释放MMAE，MMAE与微管蛋白结合并通过抑制有丝分裂导致细胞死亡。此前，该药物已在MET扩增和c-Met过表达肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。

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输注用无菌冻干粉Telisotuzumab vedotin的规格：NA；用法用量：基于现有数据的专利申请；用药时程：每2周一次。

1、受试者或其法定授权代表在开始任何筛选程序或研究特定程序之前，必须自愿签署由独立伦理委员会 (IEC)/机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意书并注明日期。在确认为当地要求的情况下，受试者（非代表）必须提供知情同意。受试者不得受到人身自由限制，且必须自愿并能够提供知情同意（例如，接受法律保护措施[例如，在监护/监管下] 或无法表达其同意的成人，以及接受精神病治疗的选定成人将不符合本研究的资格标准）。研究者应酌情判断。

2、至少18岁的成人，且预期寿命至少为12周。

3、受试者必须为由艾伯维指定免疫组织化学（IHC）实验室使用VENTANA MET(SP44) RxDx测定法评估为c-Met过表达的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

4、在预筛选期间，必须提交存档或近期肿瘤材料，由艾伯维指定的IHC实验室评估c-Met蛋白水平。可以使用来自原发肿瘤部位和/或转移部位的肿瘤材料。如果存档组织c-Met蛋白过表达呈阴性，可提交新鲜的福尔马林固定及石蜡包埋组织（FFPE）活检材料以重新评估c-Met表达。

5、受试者具有充分的骨髓、肾和肝功能，具体如下：骨髓：中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,500/mm^3，血小板≥100,000/mm^3；血红蛋白≥9.0g/dL；肾功能：血清肌酐≤1.5×研究机构的正常值上限(ULN) 范围，或通过24小时尿液测量或根据Cockcroft-Gault公式估计的肌酐清除率 (CrCl) ≥50mL/分钟：CrCl（mL/分钟）=[（140-年龄 [岁]）×（体重 [kg]）/72×血清肌酐 (mg/dL)]（× 0.85 [如为女性]）；肝功能：胆红素≤1.5×ULN，天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤3.0×ULN，且白蛋白≥3.0g/dL。肝转移受试者的肝功能：胆红素≤1.5×ULN，AST和ALT≤5×ULN，白蛋白≥3.0g/dL。

6、受试者愿意并能够遵守本方案规定的程序。

7、受试者必须患有经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非鳞状细胞NSCLC。

8、受试者必须具有已知的表皮生长因子受体（EGFR）活化突变状态。

9、除EGFR之外的基因存在可靶向治疗突变的受试者允许入组本研究。

10、根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）第1.1版，受试者必须存在可测量病灶。

11、受试者的美国东部肿瘤协作组(ECOG) 体能状态评分必须为0至1分。

12、在局部晚期或转移性病况下，受试者不得接受超过1线的既往全身性细胞毒化疗。如果新辅助和辅助全身性细胞毒化疗治疗结束后6个月内出现进展，将被视为用于资格认定的既往治疗线。

13、受试者必须在既往至少接受一线药物治疗局部晚期或转移性NSCLC后出现疾病进展：

不存在可靶向治疗基因突变的受试者：受试者必须在含铂化疗和免疫检查点抑制剂（作为单药治疗或与化疗联合）治疗后出现疾病进展（或者认为不适合接受这些药物治疗）。

存在可靶向治疗基因突变且免疫检查点抑制剂治疗不是标准治疗（例如间变性淋巴瘤激酶 [ALK] 易位）的受试者：受试者必须在接受靶向作用于驱动基因突变和含铂化疗的抗癌治疗后出现进展（或者认为不适合接受这些药物治疗）。

存在可靶向治疗基因突变且免疫检查点抑制剂作为标准治疗的受试者也必须在接受免疫检查点抑制剂（作为单药治疗或与化疗联合）治疗后出现疾病进展（或者认为不适合接受这些药物治疗）。

14、根据主治医生的评估，受试者必须被认为适合接受多西他赛治疗。

15、对于所有具有生育能力的女性/个体，筛选访视时血清妊娠定量检测结果为阴性，且研究药物首次给药前的基线尿妊娠试验阴性。如果后续检查表明血清妊娠试验阳性的患者未怀孕，则在咨询艾伯维医学监查员/治疗领域医学总监后，研究者可酌情认定该受试者符合本研究的资格。

16、从研究第1天至研究药物末次给药后至少7个月，有生育能力的女性受试者/个人必须采取至少1种研究方案规定的有效避孕方法。

17、未处于妊娠期或哺乳期，且在研究期间和研究药物末次给药后约7个月内不考虑怀孕或捐献卵母细胞的有生育能力的女性/个体。

18、从研究第1天到研究药物末次给药后4个月，能够使有生育能力的女性/个体受孕的产生精子的男性/个体以及输精管结扎的个体必须同意采取研究方案规定的避孕措施。

19、在研究期间或研究药物末次给药后约4个月内，产生精子的男性/个体不得考虑使他人受孕或捐献精子。

1、具有腺鳞状或神经内分泌组织学特征或具有肉瘤样特征的受试者。

2、具有可靶向治疗EGFR活化突变的受试者。

3、接受过既往c-Met靶向抗体、既往Telisotuzumab Vedotin或既往靶向c-Met或由甲基澳瑞他汀E组成的抗体药物偶联物（ADC）的受试者。

4、既往接受过多西他赛治疗的受试者。

5、中枢神经系统(CNS) 转移的受试者。CNS转移的受试者只有在接受充分治疗（诸如手术、放疗或药物治疗）后且符合以下条件时才有资格参与研究：在随机分配前至少2周内，无症状且未接受全身性类固醇或正在接受稳定或减少剂量的全身性类固醇（不超过10mg 每日一次（QD）泼尼松或等效药物）和/或稳定或减少剂量的抗惊厥药。没有证据表明存在新的、未经治疗的CNS转移或进展性CNS转移。没有脑膜疾病的证据。

6、有其他恶性肿瘤病史的受试者，以下情况除外：恶性肿瘤经过根治性治疗，且在研究药物首次给药前≥2年内无已知的活动性疾病， 且研究者认为复发风险较低。此外，受试者在随机分配前不得接受任何持续的抗癌治疗，包括维持治疗。 

经充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣。经充分治疗且当前无疾病证据的原位癌。

有其他恶性肿瘤病史的受试者，以下情况除外：恶性肿瘤经过根治性治疗，且在研究药物首次给药前≥2年内无已知的活动性疾病，且研究者认为复发风险较低。经充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣。经充分治疗且当前无疾病证据的原位癌。

7、有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或筛选胸部计算机断层扫描 (CT) 显示活动性非感染性肺炎证据的受试者。允许放疗区域既往有放射性肺炎（纤维化）病史。

8、既往抗癌治疗导致未消退、有临床意义且≥2级的不良事件 (AE) 的受试者，脱发或贫血除外。既往抗癌治疗导致激素缺乏症，但无症状且接受稳定剂量的替代激素的受试者有资格参加本研究。

9、随机分配前21天内接受过大型手术治疗的受试者。

10、有以下情况的受试者：已知的人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染。注：除非当地监管机构或伦理委员会/机构审查委员会强制要求，否则本研究方案的资格标准不要求进行 HIV 检测。活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染，定义为HBV脱氧核糖核酸（DNA）≥500国际单位（IU）/mL或乙型肝炎表面抗原（HBsAG）阳性伴HBV DNA≥500 IU/mL。对于已知有HBV感染的受试者，必须在当地检测是否存在活动性感染。如果HBV状态未知，如果当地监管机构或伦理委员会/机构审查委员会要求，则必须在筛选时在当地进行检测。活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染，定义为HCV核糖核酸（RNA）阳性。HCV感染治愈的受试者可入选本研究。对于已知有HCV感染的受试者，必须在当地检测是否存在活动性感染。如果HCV状态未知，如果当地监管机构或伦理委员会/机构审查委员会要求，则必须在筛选时在当地进行检测。未控制的自身免疫性疾病。

11、患有具有临床意义的疾病的受试者，包括但不限于以下情况：有临床意义的血管疾病，包括：研究药物首次给药前1年内发生心肌梗死或6个月内发生卒中，或出现与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不受控的疾病/病况（例如，不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、纽约心脏协会心功能分级III-IV级）、心脏心律失常（不良事件通用术语标准[CTCAE] 第5版≥2级）或有临床意义的心电图(ECG)异常。筛选期12导联ECG显示采用Fridericia公式校正的基线QT间期 (QTcF) > 470msec。具有临床意义的肝病，包括肝炎、当前酗酒或肝硬化。 ≥2级水肿或淋巴水肿。≥2级腹水或胸腔积液。≥2级神经病变。未控制的活动性细菌或病毒感染。活动性角膜疾病。

12、存在会限制研究依从性的精神疾病/社会状况的受试者。

13、对任何含免疫球蛋白 G (IgG) 的药物有重大免疫反应史的受试者。

14、患有研究者或医学监查员/治疗领域医学总监认为会使受试者处于不可接受的高毒性风险的任何病况的受试者。

15、有已知活动性严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染的受试者。如果受试者有提示SARS-CoV-2感染的体征/症状，则受试者的分子（例如聚合酶链反应[PCR]）检测结果必须为阴性，或至少间隔24小时的两次抗原检测结果为阴性。注：应按照当地要求/建议进行SARS-CoV-2诊断检测。受试者在过去6个月内不得有任何需要机械通气/气管插管或体外膜肺氧合 (ECMO) 支持的严重SARS-CoV-2感染，或在预筛选时有尚未消退的SARS-CoV-2感染长期并发症。

16、符合SARS-CoV-2感染排除标准的受试者不能通过筛选，只有在符合以下SARS-CoV-2感染病毒清除标准后才能重新参加本研究筛选：在无症状患者中在首次阳性检测结果后至少10天，或在恢复后至少10天，定义为在不使用退热药的情况下发热消退，且症状改善。

17、在研究药物首次给药前30天内接种任何活疫苗的受试者。

18、受试者在随机化前的规定时间期限内不得接受以下任何治疗：2周（14天）内：不涉及肺部的放疗。4周（28天）或5个半衰期内（以较短者为准）：全身细胞毒化疗；小分子靶向药物；单克隆抗体、ADC、放射免疫偶联物或T细胞或其他细胞疗法。

19、以下任何治疗均不需要洗脱期：10次或10次以下针对骨、皮肤或皮下转移的姑息性放疗。

20、在研究药物首次给药前6个月内直至永久停用研究药物为止接受过肺放疗的受试者。

21、在研究药物首次给药前30天内或药物的5个半衰期内（以较短者为准）接受任何试验用药物治疗，或既往在本研究中接受过随机化。

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