当前泌尿肿瘤领域正迎来精准医学驱动与个体化临床实践的变革时期，抗体偶联药物（ADC）作为创新疗法的代表，显著延长了患者生存。2021年，我国首个自主原研HER2 ADC药物维迪西妥单抗获批用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC），开启了精准治疗新篇章。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，其一线治疗la/mUC的III期注册研究RC48-C016研究作为突破摘要入选大会主席论坛，并同步全文在线发表于《新英格兰医学杂志》，荣获国际学术界的双重认可。为此，医脉通聚焦泌尿肿瘤领域ADC药物的前沿进展，推出“大咖评述”栏目。首期特邀北京大学第一医院何志嵩教授与张崔建教授，深入探讨UC领域ADC药物的重磅研究成果及其在临床实践中的重要价值。

RC48-C016研究是国际上首个HER2 ADC药物在晚期一线尿路上皮癌的III期临床试验，也是一项入组100%中国患者的开放标签、多中心、随机对照研究。该研究旨在头对头比较维迪西妥单抗联合免疫与标准含铂化疗作为一线治疗，在未经系统治疗的HER2表达la/mUC患者中的疗效与安全性。作为该研究的参与者，我们共同见证了其从方案设计、临床实施到取得显著成果的全过程。

RC48-C016研究筛选的患者数量多达811例，其中有765例患者有明确的HER2病理检测结果，HER2表达（IHC 1+/2+/3+）患者占比高达82.6%。排除HER2状态以外的其他因素后，最终484例患者纳入研究，1:1进行随机分组。研究预设了分层因素，包括是否耐受顺铂治疗、HER2表达状态（IHC 1+ vs IHC 2+/3+）及是否存在内脏转移。

RC48-C016研究的入组人群充分体现了中国晚期UC人群特征，患者基线较差、上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者占比较高。在试验组的243例患者中，UTUC患者有111例，占比约46%。在治疗方案方面，试验组接受维迪西妥单抗（DV）2mg/kg联合特瑞普利单抗（T）3mg/kg的双周方案，并且不设治疗周期上限；对照组接受吉西他滨联合顺铂或卡铂的三周治疗方案，最多6个周期。研究采用双重主要终点，包括盲态独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性以及生活质量等。在刚刚落幕的ESMO会议上，RC48-C016研究重磅结果荣登主席论坛环节，研究全文也同步发表于The New England Journal of Medicine。这是由中国学者主导的首个发表于该顶尖期刊的泌尿系统肿瘤治疗临床研究，既体现了国际学术界对研究的充分肯定，也是对中国学者、特别是中国泌尿肿瘤领域学者学术成果的高度认可。

RC48-C016研究结果显示，DV+T联合方案相较于传统化疗的疗效优势非常明显，PFS、OS几乎都是翻倍的；且亚组分析显示，无论是否耐受顺铂、HER2表达状态（IHC 1+或2+/3+）、是否有内脏转移以及肿瘤原发部位，PFS和OS均达到了显著的改善，也就是所有亚组都能显著一致获益。在研究次要终点方面，DV+T组的ORR为76.1%，远超化疗组的50.2%；此外，DV的中位治疗周期数长达14个周期（两周为一个治疗周期），且DV+T组肿瘤缓解持续时间（DOR）显著延长，中位DOR达14.6个月，而化疗组仅5.6个月，实现了超过两倍的获益。由此可以看出，维迪西妥单抗在晚期UC的一线治疗中展现出了强劲的疗效获益，患者治疗耐受性好、缓解持续时间长。

值得一提的是，中国学者最先在国际上发现HER2 ADC对于HER2表达晚期UC患者具有很好疗效。在此之前进行的RC48-C005、C009、C014研究的基础上，我们进一步开展了RC48-C016随机对照III期临床研究，该研究结果再现了既往II期研究亮眼的数据。尤其是超过80%的中国尿路上皮癌患者存在HER2表达，为今后临床的广泛应用奠定了非常好的基础。

相信随着RC48-C016研究结果的问世，维迪西妥单抗将会改写la/mUC治疗的现状。更值得期待的是，随着临床研究的进一步深入，其临床应用还会从晚期逐步拓展至肌层浸润性及非肌层浸润性膀胱癌。总之，RC48-C016研究取得了令人瞩目的结果，也预示着中国晚期尿路上皮癌治疗领域将迎来里程碑式的重大变革。

事实上，在RC48-C016研究中，无论患者为HER2 IHC 1+、2+还是3+，各亚组在生存终点上均显著获益。HER2 IHC 1+亚组中DV+T和化疗组的中位OS分别为26.2和16.1个月，HR=0.55；HER2 IHC 2+/3+亚组中DV+T和化疗组的中位OS分别为31.5和18.2个月，HR=0.54。这表明，不仅是过去认为可获益的HER2过表达患者，即使是HER2 1+患者，在RC48-C016研究中也展现出显著的生存获益。该结果将DV+T治疗的获益人群进一步扩展至HER2表达（IHC 1+/2+/3+）患者，显著拓宽了治疗适用人群，这意味着更多患者能够从这一联合方案中获益。

在既往RC48系列研究中，入组患者主要为HER2过表达人群。而RC48-C016研究则进一步拓展了人群范围，纳入了HER2 1+的患者。最终研究结果令人鼓舞，无论HER2表达状态高低，均呈现出一致的生存获益趋势。这一发现显著拓宽了维迪西妥单抗的适用人群。此外，RC48-C016研究中并未把HER2低表达人群排除在外，且无需像乳腺癌行FISH检测，充分体现了DV+T方案良好的普适性与临床可操作性，具有重要的临床意义和应用价值。

维迪西妥单抗在国内上市已近四年，我国泌尿肿瘤领域学者在该药的临床应用中已积累了丰富且成熟的经验。实践表明，其疗效显著，安全性总体可控。尽管RC48-C016研究也观察到部分≥3级治疗相关不良事件（TRAE），但DV+T组的≥3级TRAE发生率仍显著低于化疗组。

值得注意的是，有相当数量的晚期UC患者受困于肾功能不全无法耐受含铂化疗，而DV+T方案对肾功能影响小，不受肾功能状况的限制，为广泛的晚期UC患者带来了有效且可耐受的新选择。此外，由于维迪西妥单抗不良反应较轻，临床上也积累了相当多的高龄患者的应用经验，国内已有96岁高龄患者安全有效接受治疗的报道。这些真实世界经验表明，我们已在维迪西妥单抗长期用药的安全管理方面摸索出了足够的临床经验，能够有效预防和控制严重不良反应。RC48-C016研究作为一项严格的随机、对照III期临床试验，其结果进一步验证了国内临床实践中的观察，有力证实了维迪西妥单抗的良好安全性，为未来大规模的应用增强了信心。

药物治疗的安全性对于其临床应用至关重要。化疗作为传统治疗手段，不良反应发生率较高，本研究中化疗组≥3级TRAE发生率高达87%，严重影响患者的生活质量和治疗耐受性。相比之下，DV+T组≥3级TRAE仅为55%，显示出更优的耐受性，有助于提升患者的治疗依从性、优化治疗体验，减少因严重不良反应而停药的可能，也有助于维持治疗的连续性，从而可能进一步改善疗效。

此外，化疗组的主要不良反应集中于血液学毒性及消化道反应，符合传统铂类化疗的典型毒性谱，需定期监测血常规并给予对症支持治疗。DV+T方案需关注的不良事件主要包括转氨酶升高和周围神经病变，多为1-2级，如出现3级及以上或进行性加重的情况，临床应及时干预。

总体而言，从安全性和耐受性角度考虑，DV+T方案优于化疗，更易被患者接受。在我们中心，为更好地管理不良反应，成立了专门针对不良反应的多学科协作组，通过联合神经科、消化科等相关科室会诊，实现不良反应早期评估与及时干预，以提升患者生活质量，保障治疗安全。

目前，维迪西妥单抗在国内已积累了丰富的临床应用经验，同时HER2免疫组化检测也趋向常规化。在此基础上，基于RC48-C016研究的强阳性结果，国家药品监督管理局也有望在明年上半年批准其一线治疗适应症申请，这将使我国临床医生能够在HER2表达人群中安全、有效地应用该方案。RC48-C016研究结果不负众望提供了高级别循证依据，无疑将推动我国UC诊疗指南的更新。预计在明年的CSCO UC指南修订中，针对HER2表达的晚期UC患者，将新增维迪西妥单抗联合免疫治疗作为一线标准治疗最高等级证据和最高级别推荐方案。

一种药物要在临床广泛应用需满足几个关键条件：首先是疗效确切，即具备可靠的高级别证据，能够为患者带来明确的生存获益；其次是可及性，确保患者能够实际用上药；第三是可负担性，即便药物有效且可获得，若价格过高超出患者承受范围，也难以实现广泛使用；最后是安全性，治疗方案必须具备良好的安全性和耐受性。

RC48-C016研究结果充分证实了DV+T方案在晚期UC一线治疗中，同时满足了上述四个条件——疗效确切、供应可及、价格可负担、安全性良好。因此，这一结果具有突破性意义。展望未来，RC48-C016研究的公布也必将推动晚期UC一线诊疗格局变革，使DV+T方案成为各大指南推荐的一线标准治疗方案。

编辑：Abby

审校：Kristen

排版：Jean

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