2025年8月30日 发表于

Current Treatment Options in Oncology 

胰腺腺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管部分患者可以通过手术治愈，但五年总生存率仍然不足 15%。尽管胰腺癌的分子特征已得到广泛研究，但细胞毒性化疗仍是其治疗的主要手段。胰腺腺癌的主要驱动因素是 KRAS 基因突变，超过 90% 的病例存在该基因突变。然而，过去通过丝裂原活化蛋白激酶通路的上游和下游靶点抑制KRAS的尝试均未成功。尽管如此，多种 KRAS 抑制剂近期已进入临床试验阶段，并显示出良好的疗效。这些抑制剂有可能显著改变治疗格局。与此同时，利用疫苗和双特异性抗体的免疫疗法也正在临床开发中。鉴于这些快速发展的进展，胰腺癌治疗的未来很可能取决于靶向治疗和免疫治疗的合理组合。

介绍

胰腺癌目前是全球第七大常见癌症，也是全球第四大癌症死亡原因。在美国，预计到 2030 年，胰腺癌将成为继肺癌之后第二大癌症死亡原因。尽管过去 10 年胰腺癌的 5 年生存率已从 5% 上升至 13%，但总体死亡率仍然很高。

在胰腺癌中，胰腺导管腺癌 (PDAC) 占大多数（约 85% 至 90%），我们将在讨论中主要关注这一亚型。尽管晚期患者生存率仍然较低，但 KRAS 抑制剂和免疫治疗方法的开发有望成为 PDAC 治疗的重大进展。在本综述中，我们将重点介绍近年来改善 PDAC 生存率的新型治疗方法（图1）。

图1 胰腺腺癌新疗法靶向的主要通路

当前管理面临的挑战

目前，细胞毒性化疗在 PDAC 的所有阶段中都起着关键作用。表1列出了主要的 III 期试验。尽管使用吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇 (G/A) 和改良 FOLFIRINOX/NALIRIFOX （5 -FU、奥沙利铂、伊立替康/脂质体伊立替康）强化化疗方案，但如果无法手术切除，PDAC 仍然是一种无法治愈的疾病。然而，局限性疾病占患者的不到 30%，而且并非所有患者都具有可切除的潜在疾病。对于无法切除的局部晚期疾病，化疗和放疗在转化为可切除方面效果有限，随后符合切除条件的患者比例不到 10%。

表1 PDAC的III期临床试验

人们提出了几种因素来解释治疗面临的挑战。从生物学角度来看，即使在局部阶段，胰腺癌也常常是一种全身性疾病。因此，即使进行了手术，复发率仍然很高。胰腺内 PDAC 的肿瘤微环境以独特的纤维化基质为特征，据推测，这种基质限制了药物输送和 CD8 + T 细胞的浸润。支架引起的胆管炎、恶病质和恶性腹水等临床并发症也增加了治疗的复杂性。尽管使用了强化多药化疗方案，但总体有效率 (ORR)和生存率 (OS) 仍然很低，这表明需要新的方法。

基于基因组突变的靶向治疗

测序技术的进步使我们对包括胰腺导管腺癌 (PDAC) 在内的所有癌症有了更深入的了解。PDAC 的大规模基因组分析一致显示 KRAS (> 90%)、TP53 (~70–80%)、CDKN2A (~10–40%) 和 SMAD4 (~ 20–40%) 存在变异。鉴于KRAS突变的高发生率，靶向KRAS及其调控因子和效应因子一直是胰腺癌治疗的目标。然而，直到最近几年，直接抑制 KRAS 和靶向治疗才在 PDAC 中取得成功（图1）。

利用转录组学进行的基因组研究也发现了 PDAC 的不同亚型，最常见的类型是经典亚型和基础亚型。根据目前的数据，这些亚型似乎具有不同的预后和对化疗的反应。基于评估转移性癌症中一线化疗的 COMPASS 试验，经典亚型的中位 OS (mOS) 为 10.0 个月 (95% CI, 7.5–14.9)，而基础亚型的中位 OS (mOS) 为 6.3 个月 (95% CI, 4.4–未达到) (HR 0.39；95% CI, 0.18–0.86；p=0.02)。此外，经典型与基础型胰腺癌的中位无进展生存期 (mPFS) 存在显著差异，mPFS 为 8.5 个月（95% CI，6.5-未达到），而 PFS 为 2.7 个月（95% CI，2.1-未达到）。尽管取得了这些令人瞩目的成果，但胰腺癌的分子亚型分析尚未转化为切实可行的治疗策略。鉴于我们将在此讨论的靶向治疗方案，基于分子亚型预测疗效仍将是一个重要问题。

KRAS 突变的 PDAC

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路是癌症生物学中的关键信号通路。在该通路中，已发现 RAS 蛋白（同工型KRAS、NRAS、HRAS）存在显著突变。以往，由于突变的 RAS 蛋白在其光滑表面缺乏结合位点，因此靶向该蛋白一直较为困难。然而，在 KRAS G12C 突变体中发现了一个新的变构口袋，这预示着开发出能够与 GDP 结合（失活）状态下的 KRAS G12C 结合的共价小分子。

KRAS G12C 抑制剂最初在 NSCLC 中进行临床开发，目前有两种已获得 FDA 批准：sotorasib 和 adagrasib。在胰腺癌中，尽管 79% 的患者已经接受过至少两线治疗，sotorasib 的 ORR 仍为 21%。在 II 期试验 KRYSTAL-1 中，adagrasib 治疗的 10 名患者中有 5 名 (50%) 出现部分缓解，其余 5 名患者病情稳定，显示出 100% 的良好总体疾病控制率。由于这些结果，KRAS G12C 抑制剂治疗现已被列为 NCCN 胰腺癌指南中的一种选择。多种替代性 KRAS G12C 抑制剂正在开发中，包括靶向 GTP 结合（活化）状态的抑制剂，例如 RMC-6291 (NCT05462717)（表2）。

表2 RAS 抑制剂

尽管 KRAS G12C 抑制剂代表了治疗领域的重大进步，但在胰腺癌中，KRAS G12C 突变的发生率为 1-2%，这表明有必要靶向其他KRAS突变。然而，KRAS G12C 抑制剂的药理特性并非都能轻易转移到其他等位基因突变上。KRAS G12C 的一个相当独特的特性是，它在 GDP 状态下停留的时间足够长，因此可以被 sotorasib 和 adagrasib 抑制，这两种药物都靶向无活性的 GDP 结合构象。此外，蛋白质结构中半胱氨酸的变化也允许共价抑制，这在其他等位基因突变中是不可行的。尽管存在这些结构挑战，KRAS 突变体特异性抑制剂和泛 RAS/KRAS 抑制剂均处于临床开发阶段。

临床开发进展最快的是泛 RAS 抑制剂 RMC-6236 (Daraxonrasib)。从机制上讲，RMC-6236 与分子伴侣蛋白环孢素 A 结合，与 RAS 形成三重复合物。在 PDAC 的 I 期试验中，对于二线治疗中的 KRAS G12 突变患者，ORR 为 29%，DCR 为 91% 。二线治疗中的 mPFS 为 8.5 个月，mOS 为 14.5 个月，与历史数据（使用 NALIRI 的 mPFS 为 3.1 个月，mOS 为 6.1 个月）相比更为有利。基于这些数据，一项 III 期试验 (RASolute 302) 已启动，该试验将评估 RMC-6236 与化疗在 PDAC 二线治疗中的疗效。多 KRAS 靶向抑制剂目前也在临床评估中（表2）。

针对 KRAS G12D（PDAC 中最常见的 KRAS 突变）的突变特异性抑制剂也正在临床开发中。RMC-9805 是一种 KRAS G12D 抑制剂，通过与 RMC-6236 类似的机制靶向 GTP 结合状态。其 I/Ib 期试验结果显示，PDAC 患者的缓解率为 30%，DCR 为 80%。计划进一步探索其单药治疗以及与 RMC-6236 联合治疗。HRS-4642 的临床数据也已公布，它可与 KRAS G12D 的 GDP 和 GTP 形式结合。然而，18 名患者中只有 1 名出现 PR（PDAC 入组仅限于 1 名患者）。另一种 KRAS G12D 抑制剂是 MRTX1133，它是一种非共价抑制剂，靶向 KRAS G12D 的 GDP 结合状态。在具有免疫功能的 PDAC 基因工程小鼠模型（带有小鼠 Kras G12D 和 Trp53 突变）中，MRTX1133 治疗在两周时产生了接近完全的缓解。MRTX1133 的作用似乎部分依赖于 CD8+T 细胞，表明与免疫疗法具有潜在的协同作用（见下文）。MRTX1133 最近进入了 I/II 期临床试验（NCT05737706）。除了小分子抑制剂外，KRAS G12D降解剂也已被开发出来。利用 E3 连接酶系统进行蛋白水解的 ASP3082 正在进行 I 期临床试验。从剂量递增阶段来看，所有肿瘤的 ORR 为 33.3%，其中 3/7 的 PDAC 在最高剂量水平下出现 PR。针对 KRAS G12V（PDAC 中第二常见的KRAS突变）的抑制剂也正在开发中（表2）。

针对胰腺癌中 KRAS 的其他策略包括 KRAS 靶向疫苗（见下文免疫疗法部分）和针对 G12D 突变的局部递送洗脱装置。使用 RNA 抑制 KRAS G12D 和 KRAS G12V 的可生物降解植入装置 (LODER) 在小鼠模型中显示出临床前活性。一项针对 48 名局部晚期 PDAC 患者的 II 期试验采用 siG12D/V-LODER 系统联合化疗，结果 ORR 为 56%，可切除性提高 67%。该系统的下一代版本正在计划用于未来的试验。此外，针对 KRAS 的物理设备之外的更广泛的 siRNA 方法也在开发中。目前还在研究使用特殊的纳米颗粒递送系统通过外泌体递送 siRNA。

尽管对于大多数 PDAC 患者来说，抑制 KRAS 可以改变临床结果，但使用 KRAS G12C 抑制剂进行的肺癌和结直肠癌临床试验不可避免地表明，继续治疗会产生耐药性。已报道的耐药机制多种多样，包括 KRAS 的新突变和 MAPK 通路的下游激活以及 AKT 等替代通路的激活。在 PDAC 中，从治疗后和临床前模型中已经发现了类似的机制，KRAS、MYC、CDK6和EGFR均有扩增。值得注意的是，PDAC 基底亚型似乎对 KRAS 抑制剂更敏感，这表明针对亚型进行特异性靶向治疗可能有助于对抗耐药性。与 SHP2 和 SOS1 的上游组合也可能有效（表3）。

表3 MAPK通路抑制剂

最后，抑制 KRAS G12C 与促炎性肿瘤微环境有关，因此可能与免疫检查点抑制剂产生协同作用。虽然现有的 KRAS G12C 抑制剂和 PD-1 的临床试验正在进行中，但最近有报道称，索托拉西布联合帕博利珠单抗或阿特珠单抗治疗 NSCLC 的 3-4 级肝毒性发生率高达 40%，令人担忧。所有队列的 ORR 均为 29%。在一项 Ib/II 期试验中，阿达格拉西布与帕博利珠单抗联合使用时，肝毒性似乎较低，3 级肝毒性发生率为 8%-9%。目前尚不清楚联合治疗是否可能使 KRAS G12C 的胰腺癌患者受益。在 KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133 的临床前研究中，体内数据也显示，肿瘤微环境中的 CD8+T 细胞增加，而癌细胞上 FAS 表达增加的治疗有助于促进 T 细胞的细胞毒性。除了考虑与检查点阻断相结合之外，有新证据表明 KRAS G12C 抑制剂本身可以产生新的颗粒，这些颗粒被加载到 MHC I 类上，然后可以被表面抗体靶向。这种方法是否可以应用于其他 KRAS 抑制剂类别尚未得到证实。

非 KRAS 突变的 PDAC

在没有 KRAS 突变的 PDAC 中，多项研究发现了反复出现的替代性变异，其中许多是可以靶向的。这些变异包括替代性 MAPK 通路激活、基因融合和微卫星不稳定肿瘤（见下文免疫部分）。

据报道，胰腺癌中存在多种基因融合，包括：NTRK、NRG1、ROS1、ALK、BRAF、RET、MET和FGFR2/3 ，这些融合可作为治疗靶点，这凸显了检测KRAS野生型肿瘤中融合的重要性。最近， zenocutuzumab 已获得 FDA 批准，用于治疗带有 NRG1 融合的 PDAC。NRG1 之前被确定为胰腺癌中的一种新型致癌融合，可作为 CD74、ATP1B1、CDH1 和 VTCN1 等几种基因的融合伴侣。NRG1 与ERBB3 结合，而 ERBB3 与 ERBB2 形成异二聚体以激活下游通路。Zenocutuzumab 是一种针对 NRG1+ 癌症中 ERBB2/ERBB3 融合的双特异性抗体。在一项 II 期试验中，36 名患者的 ORR 为 42%，mPFS 为 9.2 个月。PDAC 中的其他融合（例如NTRK和ROS1）对恩曲替尼和拉罗替尼的反应与其他癌症亚型相似，尽管由于这些变异的患病率低，数据仅限于病例报告。MET 和 ALK 融合对胰腺癌中克唑替尼等抑制剂的反应也有报道。鉴于这些结果，可能有必要同时使用 RNA 和 DNA 测序来识别患者的融合。

除了基因融合之外，即使在非 KRAS 突变癌症中，MAPK 通路改变仍然是一条关键的信号通路。支持这一观察结果的是，最近的一项 III 期试验评估了在非 KRAS 突变癌症中，将尼妥珠单抗（一种 EGFR 抗体）添加到吉西他滨中，与单独使用吉西他滨相比，其总生存期有所改善（18.05 个月对 11.14 个月，使用 RMST 模型p=0.036）。除了KRAS之外， MAPK 通路中改变最多的是 BRAF 突变（和融合），约占 10-17%。BRAF 和 KRAS 突变在不同癌症类型中几乎互斥。BRAF 和 MEK 抑制剂可以成功靶向黑色素瘤中的 BRAF V600E 突变。在胰腺癌中，少量报告表明 BRAF 和 MEK 抑制具有潜在的临床信号。达拉非尼和曲美替尼用于 BRAF 和 MEK 抑制已被批准用于所有携带 BRAF V600E 突变的肿瘤，尽管其在胰腺癌 (PDAC) 中的总体疗效尚不清楚。针对 MAPK 通路下游蛋白（例如 MEK 和 ERK）的新型药物临床试验正在进行中，这些试验可能对非 KRAS 突变肿瘤有效（表3）。

DNA 损伤和同源修复途径

最近的研究表明，在 PDAC 中，DNA 修复途径突变患者的临床患病率约为 13–17%。尽管对于什么才算是该途径中的明确突变尚不确定，但初步研究集中于BRCA1/2的种系突变，这种突变会导致 DNA 同源重组缺陷 (HRD)。对携带这些突变的 PDAC 患者的回顾性研究表明，他们对铂类药物的敏感性增加，这可能是由于对 DNA 损伤的敏感性增加。基于合成致死概念（同时针对单链和双链 DNA 修复），PARP 抑制剂的临床试验已将这一人群作为目标人群，最初用于卵巢癌，后来扩展到其他癌症亚型。

在 DAC 中，POLO 试验是一项评估奥拉帕尼 PARP 抑制剂疗效的国际III期临床试验。对于携带 BRCA1/2 种系突变的转移性 PDAC 患者，与安慰剂相比，奥拉帕尼维持 PARP 抑制剂（在接受铂类化疗至少16周且无进展后）可延长PFS（7.4个月 vs. 3.8个月；HR=0.53；95% CI，0.35-0.82；p=0.004）。然而，该研究中两组的中位OS（mOS）无差异（18.9个月 vs. 18.1个月；HR=0.91；95% CI，0.56-1.46；p=0.68），这引发了一个问题：PARP 抑制剂的显著获益是否足以抵消其潜在的毒性和成本？一项 II 期临床试验在携带 BRCA1/2 和 PALB2 突变的晚期 PDAC 患者中开展，该试验使用鲁卡帕尼作为铂类化疗后的维持治疗。46 例患者的 PFS 为 13.1 个月（95% CI，4.4 至 21.8）。与 POLO 试验相比，PFS 的改善可能部分归因于纳入了 LAPC 患者。

相关临床试验集中于对携带 BRCA1/2 和 PALB2 突变（体细胞和种系）的患者进行 PARP 抑制联合化疗和免疫治疗（包括作为辅助治疗）。迄今为止，这些联合治疗的报道结果好坏参半。在一项 II 期试验中，PARP 抑制剂 velparib 与 FOLFIRI 联合用于二线治疗，对所有患者（无论 HRD 突变如何）均进行治疗，与单独使用 FOLFIRI 相比，联合治疗并未改善生存期。然而，联合组中只有 12 名患者患有 HRD，尽管与没有 HRD 的患者相比，他们的生存期并未改善，分别为 7.4 个月 vs. 5.1 个月（HR 1.78，95% CI 0.89–3.55，p=0.10）。

在免疫治疗和 PARP 抑制方面，一项Ib/II期试验比较了尼拉帕利联合纳武利尤单抗（46例患者）或尼拉帕利联合伊匹单抗（45例患者）作为维持治疗的效果，这些患者在接受16周铂类化疗后病情未进展。试验无需分层，也无需评估HRD突变的存在情况，但两组最终BRCA1/2 和 PALB2 突变患者数量相同（每组7例）。在该试验中，尼拉帕利联合伊匹单抗组的6个月 PFS 为59.6%，而尼拉帕利联合纳武利尤单抗组为20.6%。这些结果究竟是由于患者因素还是真实的生物学变化所致尚不清楚。另一项名为 II 期 POLAR 试验的研究在 3 个不同队列中评估了奥拉帕尼联合帕博利珠单抗维持治疗的效果。A 组：BRCA1/2 和 PALB2 基因型突变，铂类治疗缓解超过 4 个月；B 组：其他 HRD 基因型突变，铂类治疗缓解超过 4 个月；C 组：非 HRD 基因型突变，但铂类治疗缓解超过 6 个月。A 组 6 个月的疾病控制率 (DCR) 为 90% (26/29)，B 组为 47% (7/15)，C 组为 20% (3/15) 。目前，一项针对携带BRCA1/2基因型突变的奥拉帕尼联合帕博利珠单抗的随机 II 期试验正在进行中。值得注意的是，最近一项单机构病例系列研究报告了12例胰腺癌（10例）和胆道癌以及 HRD 种系变异患者，这些患者接受了伊匹单抗和纳武单抗联合治疗。总体缓解率为42%，其中2例PDAC 患者获得完全缓解，且缓解持续时间超过24个月。

除了 BRCA1/2 和 PALB2 突变外，关于什么算作 HRD 存在很大争议。目前文献报道的突变包括ATM、ATR、CHEK2、RAD51和 FANC 基因。然而，并非所有突变都能预测对 PARP 抑制的反应，这与前列腺癌中的结果类似。具体而言，最近的一项研究表明， ATM 和 CHEK2 突变并未表现出 HRD 特征。除了并发突变外，肿瘤外部因素（例如周围微环境）很可能也发挥了作用。

目前，针对 HRD 的新方法包括抑制 DNA 损伤通路中的其他关键参与者。在胰腺癌的 HRD 相关基因中，患病率最高的是 ATM（2-5%）。尽管尚未证实这种突变对 PARP 抑制剂有持续反应，但临床前试验表明，ATR 抑制与 PARP 抑制剂和化疗联合使用会增加肿瘤的敏感性 。ATR 在单链 DNA 修复中发挥作用，而ATM 作用于双链断裂，这表明 ATR 抑制可以使肿瘤对DNA 损伤敏感。目前正在进行 ATR 和 PARP 抑制剂联合用药试验（表4）。已经开发出 PARP1 的选择性抑制剂，以最大限度地降低同时抑制 PARP1 和 PARP2 的毒性。目前正在进行早期临床试验的其他靶点包括 DNA 聚合酶θ、PARG 和端锚聚合酶（表4）。这些药物作为单一疗法或联合疗法是否具有足够的治疗窗口将至关重要。

表4 DNA修复通路抑制剂

PDAC的肿瘤和免疫微环境

PDAC 肿瘤微环境的特点是癌细胞周围有致密的促纤维增生基质。该基质由广泛的细胞外基质 (ECM) 构成，ECM 由胶原蛋白和透明质酸组成。基质的细胞成分包括癌相关成纤维细胞 (CAF)、胰腺星状细胞 (PSC)、浸润性免疫细胞和内皮细胞（图2）。CAF 和 PSC 通过与免疫细胞和肿瘤细胞相互作用促进基质形成。这些过程创造了一个高压、缺氧的环境，其特点是免疫抑制增强、代谢改变和药物渗透性潜在降低，这些都导致了 PDAC 的临床侵袭性。

图2 胰腺腺癌的肿瘤微环境。

基质靶点

胰腺癌独特的促纤维增生基质是 PDAC TME 中多细胞相互作用的结果。特别是 CAF 在肿瘤进展和肿瘤抑制中都起着关键作用。在 PDAC TME 中已鉴定出几种CAF 亚型：炎性 CAF、肌成纤维细胞 CAF、抗原呈递CAF 和间充质干细胞 CAF。尽管它们曾被推测仅来源于 PSC，但最近的研究表明，它们只占 CAF 的一小部分。无论来源如何，这些细胞都会对趋化因子作出反应，并通过与癌细胞的复杂相互作用促进 TME。

针对 PDAC 特征性基质，已开展多项研究（表5）。先前分别通过使用 PEGPH20 靶向 ECM 中的透明质酸和通过使用 NIS739 靶向 TGFβ 信号（推测其影响CAF分化）的研究，在III期研究中并未改善临床结果。最近完成的试验以摘要形式报告了使用单克隆抗体pamrevlumab 在转移性和局部晚期环境中评估结缔组织生长因子(CTGF)抑制作用的情况。尽管II期数据令人鼓舞，但 pamrevlumab 在局部晚期或转移性环境中并未显示出优于单独化疗的改善效果。

表5 PDAC 基质靶向试验

目前正在进行的针对基质的试验正在探索的通路包括抑制肾素-血管紧张素通路（使用氯沙坦）、维生素D受体通路和FAK。透明质酸也正在通过溶瘤病毒策略（NCT05673811）成为靶点。值得注意的是，迄今为止，所有已报道的针对这些通路的药物的III期研究都未能重现临床前模型和早期试验中所见的益处。CAFs 和 TME 的双重作用可能比文献中目前描述的更为复杂，操纵信号通路可能无法产生预期的结果。然而，当前的研究和来自患者样本的生物学相关性将极大地指导未来的方法。

TME 中的免疫靶点

传统上，胰腺癌对免疫检查点阻断通常没有反应，除非肿瘤是微卫星不稳定的，而微卫星不稳定仅占所有 PDAC 的 1-2%。在 II 期 KEYNOTE-158 患者中，有 22 例微卫星不稳定 PDAC 患者入组，并在二线治疗中接受了派姆单抗治疗，ORR 为 18%。尽管本次试验的 ORR 较低，但在现实世界中，免疫疗法已报告较高的 ORR（>50%）和延长的生存期。鉴于微卫星不稳定 PDAC 肿瘤的比例较低，有必要采取其他策略来促进胰腺癌的免疫激活。包括双特异性抗体在内的新型检查点阻断剂正在临床试验中进行研究（表6）。

表6 基于免疫的 TME 靶向试验

PDAC 的免疫抑制环境部分与其促纤维增生性 TME 相关。TME 中分泌的细胞因子导致免疫抑制细胞的募集，例如肿瘤相关 M2 巨噬细胞 (TAM)、调节性 T 细胞和髓系抑制细胞 (MDSC) 。对促成这种环境的趋化因子的表征已确定了当前和未来临床试验的几个潜在靶点。已证明在 PDAC TME 中发挥作用的细胞因子和受体包括 Il-1、CSF-1、CCR2/5、CXCL12/CXCR4 和 CD40。下面，我们将讨论几种旨在调节 PDAC 免疫 TME 的药物。

GSK-3β 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，已被证明在 PDAC 中过度表达。临床前研究表明，它具有多种免疫调节特性，包括调节 PD-1 和 LAG-3 表达。Elraglusib 是一种 GSK-3β 抑制剂，最近在一项随机 II 期临床试验中作为一线治疗转移性 PDAC 进行了研究。在试验中，elraglusib 与 G/A 联合使用达到了 1 年 OS 的主要终点，生存率为 43.6%，而单独使用 G/A 的生存率为 22.5%。中期分析还显示，elraglusib 组的 mOS 为 9.3 个月，化疗组为 7.2 个月，研究组的 PFS 为 5.6 个月，化疗组为 4.9 个月。计划在未来进行 III 期试验。

临床前模型已证明 IL-1β 可导致炎性 CAF 分化和免疫抑制细胞募集。在小鼠模型中，联合抗 IL-1β 和抗 PD1 治疗可导致 CD8+T 细胞增加和肿瘤重量减轻。卡那奴单抗是一种抗 IL-1β 抗体，之前已在心脏炎症中进行了研究，目前正与抗 PD-1 联合用于以吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇为骨干的化疗方案 (NCT05984602, NCT04581343)。另一种潜在的 IL-1 治疗药物是纳度诺利单抗，它是一种通过抗体依赖性细胞毒性靶向白细胞介素-1 受体辅助蛋白 (IL1RAP) 来阻断 IL-1α 和 IL-1β 信号传导的抗体。一项II期临床试验显示，纳度诺利单抗联合G/A用于一线治疗，总生存期为13.2个月，较历史数据略有改善。IL1RAP 水平较高者生存期延长14.2个月，而 IL1RAP 水平较低者生存期延长10.6个月。进一步探索该通路，选择IL1RAP水平较高的患者，可能会获得更好的疗效。

已证明 CSF-1 可诱导巨噬细胞极化为促进肿瘤发展的 M2 表型。在 PDAC 的临床前模型中，抑制 CSF-1 已证明可减少 TAM 并增加 PD-L1，尽管临床试验尚未证明抑制该途径是成功的。在最近的一项 I 期研究中，CSF-1R（培昔达替尼）和 PD-L1（度伐利尤单抗）的抑制被证明可通过 FLT3 拮抗作用损害树突状细胞，这可能解释了临床疗效有限。CCR2 也参与了 TAM 运输。在之前使用 CCR2 抑制剂 PF-04136309 的 Ib 期试验中，与 G/A 联合使用时没有明显的临床益处，并且存在毒性担忧。尽管有一项 Ib 期临床试验将 PF-04136309 与 FOLFIRINOX 联合使用，结果很有希望，该试验显示 ORR 为 49% (n=33)，而 FOLFIRINOX 组的 ORR 为 0% (n=5)，尽管该研究并非随机的。然而，CCR2/5 双重拮抗剂 BMS-813,160 已在多项研究中完成患者招募，结果尚待公布。

抑制 CXCR4/CXCL12 也被证明可以增加 PDAC TME 中的 T 细胞并提高对 PD-1 阻断的反应性。一项 II 期试验评估了在既往化疗进展后，派姆单抗联合 CXCR4 抑制剂 (motixafortide) 和 NALIRI 的疗效。ORR 为 21.1%（已确认 13.2%），mPFS 为 3.8 个月，mOS 为 6.6 个月。另一项 II 期试验目前正在进行中，该试验将 motixafortide 与抗 PD1 (cemiplimab) 和 G/A 联合用于一线治疗。CD40 是另一个靶点，已被证明可以通过 PDAC TME 内的树突状细胞活性来促进 T 细胞活性并减少肿瘤基质。在一项 II 期研究中，CD40 激动剂索替加利单抗作为单药添加到 G/A 方案或与纳武单抗联合使用时，与对照组相比，并未改善 1 年总生存率：索替加利单抗/化疗（48.1%，P=0.062，n=36）或索替加利单抗/纳武单抗/化疗（41.3%，P=0.223，n=35）。然而，在一项 II 期试验中，另一种 CD40 激动剂米塔扎利单抗与 FOLFIRINOX 联合使用，ORR 为 40%，达到了主要终点。一项更大规模的 III 期试验正在计划进行。

新型抗体和双特异性抗体

除了直接免疫调节外，还有几种抗体-药物偶联物 (ADC) 和双特异性抗体正在 PDAC 中进行测试。表7列出了 PD-L1 和 CTLA-4 等传统靶点。除了这两个靶点之外，紧密连接蛋白 18.2 已成为药物靶向的重要受体，并已在胃癌治疗中显示出良好的效果（表8）。佐妥昔单抗已获批用于治疗胃癌，目前也在 PDAC 研究中（NCT03816163）。IBI343 是一种靶向紧密连接蛋白 18.2的ADC ，带有拓扑异构酶有效载荷，在难治性 PDAC 患者的 I 期试验中显示出 40% 的 ORR。 IBI389 是一种 Claudin 18.2 和 CD3 双特异性抗体，据报道，其在难治性 PDAC 中的 ORR 为 30.4%。PT886 是另一种与 CD47 结合的 Claudin 18.2 双特异性抗体，CD47 在肿瘤细胞中过表达并调节吞噬作用。

表7 正在开发的双特异性抗体、抗体药物偶联物和 CAR-T

表8 Claudin 18.2 靶向试验

ADC 的其他靶点包括间皮素、c-MET、MUC1 和 CEACAM5/6，它们已与各种有效载荷偶联（表7）。值得注意的是，靶向组织因子并与 MMAE 偶联的 ADC MRG004A 最近在 I/II 期试验中证明，在 PDAC 中 4/5 的患者获得了部分缓解 (PR)。同样，双特异性抗体也有多种靶点，例如 VEGFA、4-1BB 和 DLL3。鉴于可用的靶点种类繁多，确定哪些靶点具有最高的疗效以及哪些靶点可以最大限度地减少脱靶效应（例如 ADC 引起的细胞因子释放综合征）将是关键。此外，与化疗或检查点阻断的联合策略也可能提高疗效。

疫苗和细胞疗法

疫苗在 PDAC 和癌症治疗中的成功率总体有限。成功治疗的障碍包括识别免疫原性抗原、设计合适的递送系统以及克服肿瘤介导的免疫抑制。首批针对胰腺癌的一些疫苗基于 GM-CSF (GVAX)。GVAX 是一种同种异体疫苗，通过转染两种原代人胰腺细胞系以表达 GM-CSF 而产生。临床前模型表明，GM-CSF 可通过影响抗原呈递细胞和 T 细胞活化来引发全身免疫反应。在单臂研究中，GVAX 显示出良好的活性，尤其是与检查点阻断等其他药物联合使用时。然而，在转移性癌症的随机 II 期试验中，它并未显示出疗效改善。目前正在评估 GVAX 治疗在新辅助/辅助治疗中是否可能产生有益结果，早期结果显示，当与 PD-1 阻断剂和 CD137 激动剂联合使用时，肿瘤内细胞毒性 T 细胞增加（NCT02451982）。

在 COVID-19 大流行中使用 mRNA 疫苗引起了人们对 mRNA 疫苗治疗癌症的兴趣。目前有几种疫苗正在进行试验，重点是利用 mRNA 疫苗靶向突变的KRAS以及个体化新抗原。在最近的一项 I 期试验中，16 名患者在胰腺癌切除术后接受了个体化 mRNA 新抗原疫苗联合阿替利珠单抗和 mFOLFIRINOX 治疗。接种疫苗后，50% 的患者 (n=8) 的新抗原特异性 CD8+ T 细胞从检测不到的水平增加到中位数的 2.9%。在中位随访 3.2 年时，应答者的无复发生存期比无应答者更长（中位数未达到 vs. 13.4 个月，HR 0.08，95% CI 0.01–0.5，P=0.007）。这种个体化方法将在一项大型随机II期临床试验（NCT05968326）中进行测试。表9还列出了采用其他策略的疫苗，包括树突状细胞疫苗和KRAS靶向疫苗。最近的一项树突状细胞疫苗报告称，28例患者的2年无复发生存率为64%。同样，一项针对肿瘤标志物阳性患者的KRAS疫苗研究也证实了早期概念验证，20例患者的中位无复发生存期为15.3个月。

表9 胰腺癌疫苗

与其他实体瘤类似，过继性T细胞疗法也正在开发用于治疗胰腺癌。最近的一份报告显示，一名难治性胰腺癌患者的自体T细胞被改造，使其在 HLA-C*08:02 配体上呈递时靶向 KRAS G12D。在这份单例病例报告中，患者获得了显著的临床获益，部分缓解率达到 72%，且在6个月时仍持续存在。尽管这种方法前景光明，但能否大规模推广以及是否适用于该特定 HLA 类型以外的人群，仍是重要的考量因素。其他针对 KRAS 突变的工程化T细胞试验也在进行中（表10）。

表10 自体T细胞产品

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在血液系统恶性肿瘤中取得成功后，也成为一个新兴的研究领域。与ADC类似，靶向间皮素、紧密连接蛋白18.2和CEA等标志物的CAR-T的开发仍在进行中，CT041（一种紧密连接蛋白特异性CAR-T）的早期结果已公布（表7和8）。最大限度地降低脱靶毒性的策略将非常重要。一种利用HLA-A*02区分肿瘤细胞和正常细胞以限制毒性的CAR-T目前正在进行I期试验（NCT06051695、NCT05736731）。

代谢调节剂

已证明PDAC 基质的缺氧环境和KRAS突变会导致几种具有临床意义的代谢途径发生变化。已证明 PDAC 对溶酶体清除途径的依赖性增加、糖酵解增加以及对非经典谷氨酰胺代谢的依赖性。尽管存在这些关键差异，但在临床实践中调节代谢一直具有挑战性。最近一项 III 期试验采用了 demvistat（一种靶向 TCA 循环中丙酮酸脱氢酶 (PDH) 和 α-酮戊二酸脱氢酶 (α-KGDH) 的线粒体代谢调节剂）与 FOLFIRINOX 化疗联合使用，但未能显示生存期改善。

多项临床前研究表明 PDAC 的自噬依赖性发生了改变。自噬增加与 MHC I 表达减少和随后的免疫抑制有关。然而，由于缺乏针对自噬的药物，以自噬为目标的临床研究成功率有限。羟氯喹已在之前的试验中使用，但它不是纯粹的自噬抑制剂。在两项不同的随机 II 期试验中，分别在术前或晚期疾病环境中使用羟氯喹联合 G/A，添加羟氯喹并未显示生存率增加，尽管手术时的病理反应和总体反应率有所增加。几项即将进行的试验将羟氯喹与其他疗法相结合（表11）。一种通过 ULK1/2 激酶起作用的新型自噬抑制剂 DCC-3116 也最近进入了 I/II 期临床试验（NCT04892017）。

表11 代谢靶向策略

PDAC 肿瘤还表现出 CD73 表达增加，这是一种催化细胞外腺苷形成的胞外核苷酸酶。临床前研究表明，CD73 增加与肿瘤样本中 CD4+ 和 CD8+T 细胞减少相关。腺苷已被证明可通过降低 T 细胞增殖和活化来促进免疫抑制。在一项使用 quemliclustat、CD73 抗体联合 G/A 的 I/Ib 期试验中，未经治疗的转移性患者的 ORR 为 41%，mOS 为 21 个月。目前正在进行一项评估将 quemliclustat 添加到 G/A 中的 III 期双盲试验 (NCT06608927)。 TTX-030是一种抗CD39抗体，也是另一种腺苷靶向药物，在G/A方案中添加或不添加抗PD1药物时，中位OS（mOS）可达19.1个月，前景看好。一项随机Ⅱ期临床试验正在计划中。

另一个值得关注的途径是甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 缺失导致的甲硫氨酸补救途径改变。MTAP 通过催化 2-甲硫腺苷 (MTA) 的分解，在甲硫氨酸补救途径中发挥关键作用。由于 MTAP 与9号染色体上的CDKN2A位置接近，因此在 PDAC 中经常同时缺失。总体而言，约 20%–30% 的 PDAC 有 MTAP 缺失。MTAP 缺失导致甲硫腺苷积累，从而导致蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 受到抑制。在某些 PDAC 临床前模型中，进一步抑制 PRMT5 表现出协同致死性。该通路的另一个靶点是MAT2A，它作用于PRMT5的上游，催化其底物S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的形成。多种 PRMT5 和MAT2A 抑制剂正在进行临床试验，包括联合用药，早期结果显示疾病控制率分别为43.8%和73%。未来还计划开展 PRMT5 和 KRAS 抑制剂联合用药的试验。

临床机会领域

除了新的全身目标外，如何利用现有的治疗方式和治疗顺序仍存在重要的临床问题。虽然新辅助治疗似乎对边缘可切除的 PDAC 有用，但对于可切除疾病，关于是进行初次手术还是进行新辅助化疗联合或不联合放疗仍存在争议。最佳方案和放疗的作用仍在研究中。对于可切除患者，已有几项单独进行随机化疗的研究，包括 PREOPANC-3 和 ALLIANCE-A021806 研究。PREOPANC-2 试验目前正在评估新辅助 FOLFIRINOX 与新辅助吉西他滨和 CRT 对可切除和边缘可切除患者的疗效对比。除了新辅助放疗外，PDAC 放疗的总体益处仍存在争议。虽然放疗可以改善局部控制，但它并未明确显示出总体生存率的改善。然而，停止化疗的时间可能是患者有意义的临床终点。此外，随着正在进行的临床试验对全身治疗的改进，局部控制在未来可能会发挥更大的作用。

对于无法切除的患者，正在测试现有化疗组合的最佳顺序。目前尚无随机试验比较 FOLFIRINOX G/A 在一线治疗中的作用，但 NAPOLI-3 试验的数据清楚地表明，对于转移性患者，NALIRIFOX 比 gem/nab-p 具有适度但显著的生存获益。此外，是否在疾病进展前的某些时间点同时使用这两种方案是一个活跃的研究领域。从生物学角度来看，使用交替方案可能会增加 PDAC 的分子亚型数量。在 ASCO 2022 上发表的一项最新试验中，II 期 SEQUENCE 试验比较了吉西他滨/nab-紫杉醇联合 FOLFOX 治疗与单独使用吉西他滨/nab-紫杉醇的疗效。结果显示，G/A/FOLFOX 组的 12 个月 OS 为 55.3%，而达到主要终点的 OS 为 35.4%。这种疗法是否会对那些能够耐受 FOLFIRINOX 的患者有益仍是一个悬而未决的问题。

虽然大多数不可切除的 PDAC 患者最终会在治疗中取得进展，但少数患者会经历长期稳定，并且考虑到继续化疗的副作用，这些患者的最佳维持策略尚不清楚。降低化疗强度（卡培他滨/5-FU 或 FOLFIRINOX 的 FOLFIRI，吉西他滨作为单药）和减少给药频率目前是 NCCN 指南的 2B 级建议。如前所述，POLO 试验在化疗后对具有种系BRCA1/2突变的患者使用了 PARP 抑制剂。在 II 期 PANOPTIMOX-PRODIGE 35 试验中，在一定时期的 FOLFIRINOX 治疗后，将 5-FU 作为维持治疗进行了测试，与 6 个月的初始 FOLFIRINOX 治疗和 FOLFIRI 与吉西他滨交替治疗进行了比较。 5-FU作为维持治疗的PFS生存率与FOLFIRINOX相似（42.9% vs 47.1%），尽管接受5-FU维持治疗的组最终奥沙利铂累积剂量增加，并由此导致神经毒性。靶向治疗或免疫治疗是否有助于最大限度地降低化疗毒性是维持试验中正在探讨的重要问题。

结论和未来方向

PDAC 仍然是一种难治性癌症，过去几十年来，生存期的改善有限，尽管对部分患者意义重大。目前，转移性患者的主要治疗手段仍然是多药化疗，靶向药物和免疫疗法的作用有限。然而，近期针对 KRAS 的靶向治疗取得了令人鼓舞的临床成果，如果得到证实，将带来治疗领域的深刻变革。此外，KRAS 与免疫疗法或肿瘤微环境靶点的联合治疗或许可以揭示新的协同效应，补充或取代目前的化疗方案。KRAS 抑制可能有助于逆转 PDAC 的纤维化基质，并改善其他潜在疗法的药物输送。与其他癌症类似，新型抗体和 T 细胞疗法正在开发中，并可能显示出临床疗效。鉴于治疗方法众多，未来的挑战将是确定合理的组合方案和合适的临床应用。