智读指南 | 涂海燕教授解读《可切除间变

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智读指南 | 涂海燕教授解读《可切除间变性淋巴瘤激酶融合非小细胞肺癌围手术期管理中国专家共识》

前言

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合突变是非小细胞肺癌(NSCLC)重要的驱动基因突变之一。针对ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）疗效显著，已成为一线标准治疗。对于早期可切除患者，手术是主要治疗手段，然而，即便接受了根治性切除手术，早期患者仍然面临复发和转移的风险。因此，ALK-TKI的应用正从晚期逐渐前移至早期阶段，深入探索围术期（包括辅助和新辅助治疗）的布局价值。

近日，《Lung cancer》杂志发表了《可切除ALK融合非小细胞肺癌围手术期管理中国专家共识》，该共识以改变临床实践的ALINA研究结果为基础，整合最新循证证据，围绕生物标志物检测、辅助/新辅助治疗及长期监测等关键临床问题提出了规范化建议。医脉通特邀共识执笔专家之一、广东省人民医院涂海燕教授，就共识的制定背景与核心要点进行深入解读。

- 涂海燕教授 -

肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师
广东省人民医院肿瘤医院肺内三科主任
美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者
广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省医师协会肿瘤重症分会副主任委员
广东省临床医学会真实世界研究专委会副主任委员
广东省临床医学学会肿瘤支持与康复治疗专业委员会副主任委员
广州抗癌协会肺癌专委会副主任委员
擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌精准治疗，新药临床试验，HER2阳性肺癌
科研论文：包括以第一或者共同第一作者的论文发表在Nature Medicine, Annals of Oncology, European Journal of Cancer, Molecular Oncology, Lung cancer, 国家科技重大专项的骨干人员

共识推荐要点

对于确诊早期NSCLC患者，驱动基因检测的最佳时机和目标人群是什么？推荐哪些具体检测项目？此外，应使用何种样本类型和检测方法？

[共识推荐1.1]建议接受手术切除的非鳞状NSCLC患者常规进行基因组检测（至少涵盖EGFR、ALK和PD-L1），以指导个体化治疗策略（1，A）。
[共识推荐1.2]建议所有II-III期潜在可切除的非鳞状NSCLC患者在术前评估基因突变状态和PD-L1蛋白表达水平，并根据检测结果制定个体化治疗方案（1，A）。
[共识推荐1.3]早期NSCLC的分子检测主要依赖组织学或细胞学样本，液体活检由于敏感性不足，应仅用于术前无法获得足够组织样本的情况（1，A）。
[共识推荐1.4]免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）和二代测序（NGS）是检测ALK融合的标准方法，优先推荐使用Ventana ALK（D5F3）检测法。平台和方法的选择应基于可及性、样本类型和质量、周转时间及成本等因素。必要时，应结合补充方法进行结果验证，以提高准确性和可靠性（2，A）。

对于完全切除的IB-IIIA期或IIIB期（T3-4，N2）（UICC/AJCC第8版）ALK融合阳性NSCLC患者，手术切除后是否仍需进行辅助化疗？

[共识推荐2]推荐阿来替尼作为所有肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的完全切除的ALK融合阳性NSCLC患者的辅助治疗(1，A)。目前尚无证据支持在这些情况下使用辅助化疗（1，A）。

ALK融合阳性NSCLC患者的辅助ALK-TKI治疗持续时间是否应延长至当前的两年方案以上？

[共识推荐3.1]对于接受辅助阿来替尼治疗的ALK融合阳性NSCLC患者，推荐治疗持续时间为2年(1，A)。
[共识推荐3.2]目前尚无明确证据支持将辅助阿来替尼治疗延长至2年以上，建议开展进一步的临床试验以评估最佳治疗周期（3，B）。

诊断为IA至IB期（UICC/AJCC第8版；T<4cm）的ALK融合阳性NSCLC患者是否应接受辅助靶向治疗？

[共识推荐4]目前尚无临床证据支持在手术切除后对IA~IB期（T<4cm）（UICC/AJCC第8版）ALK融合阳性NSCLC患者使用辅助靶向治疗(1，B)。

对于接受辅助TKI治疗的ALK融合阳性NSCLC患者，应如何制定肿瘤复发管理策略？

[共识推荐5.1]对于在辅助ALK-TKI治疗期间或治疗完成后出现肿瘤复发的患者，后续治疗应基于再次活检的结果进行指导（3，A）。
[共识推荐5.2]对于在辅助治疗完成后出现肿瘤复发的患者，若再次活检结果未发现耐药突变或组织学转化，则建议考虑晚期ALK融合阳性NSCLC的一线治疗方案(2，A)。

可切除ALK融合阳性NSCLC患者的新辅助治疗策略？

[共识推荐6.1]目前缺乏随机对照试验（RCT）证据支持ALK融合阳性NSCLC患者使用新辅助免疫治疗联合化疗方案（3，B）。
[共识推荐6.2]对于潜在可切除的ALK融合阳性NSCLC患者，可考虑在根治性切除术前采用ALK-TKIs进行新辅助治疗（3，A）。治疗周期应为8-12周，且需充分告知患者获益风险并签署知情同意书（3，B）。

如何评估和监测ALK融合阳性NSCLC围手术期靶向治疗的疗效？

[共识推荐7]接受ALK-TKI治疗辅助治疗的患者需要定期监测，包括体格检查和胸部及上腹部（包括肝脏和肾上腺）CT扫描。建议在术后前3年每6个月进行一次评估，此后每年进行一次评估。此外，如临床需要，建议每年进行一次脑部MRI（3，A）。

专家解读

涂海燕教授

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤及癌症相关死亡的首要原因。ALK 融合基因见于2%-7%的NSCLC患者，其生物学行为具有侵袭性。随着ALK-TKIs的快速发展与不断迭代，晚期ALK阳性NSCLC患者已进入“慢病化”管理时代。然而，早期可切除的 ALK阳性NSCLC的围术期治疗仍依赖化疗，患者获益有限。免疫治疗在ALK阳性NSCLC围术期中的疗效尚存争议。借鉴EGFR-TKI辅助治疗的经验，当前正开展多项ALK-TKI围术期疗效评估的研究，以期为临床决策提供高级别的证据。本共识的制定旨在填补早期ALK阳性NSCLC管理空白，优化诊疗路径。

本共识针对当前ALK阳性NSCLC围术期管理提出了多项具有实践指导意义的关键推荐。首先，共识强调了基因组检测的重要性，建议对接受手术切除的非鳞状 NSCLC 患者常规进行基因组检测，至少应包括 EGFR、ALK 和 PD-L1，以指导个性化治疗策略。其次，基于 ALINA 研究结果，共识推荐对于完全切除的肿瘤 ≥4cm 或淋巴结阳性 ALK阳性NSCLC 患者使用阿来替尼辅助治疗。此外，共识提出，对于潜在可切除的 ALK 融合 NSCLC 患者，可以考虑在手术前进行 8 至 12 周的新辅助 ALK-TKI 治疗，患者需充分了解益处和风险，并在知情同意的情况下进行。在监测方面，共识规范了术后随访体系，建议接受辅助 ALK-TKI 治疗的患者定期监测，包括体格检查和胸部及上腹部（包括肝脏和肾上腺）CT 扫描。这些推荐为临床实践提供了明确的指导，有助于优化 ALK 阳性 NSCLC 患者的围术期管理。

尽管共识已针对 ALK 阳性NSCLC的临床诊疗提出诸多明确推荐，但临床实践中仍存在若干待解问题，包括辅助或新辅助治疗的最佳持续时长，以及辅助ALK-TKIs治疗后复发患者的最优治疗方案选择与治疗序贯策略等。共识的发布为后续的研究探索奠定了基础，未来将聚焦优化治疗策略、挖掘可靠生物标志物、拓展跨驱动基因的围术期策略以及提升MRD检测的临床价值等重点研究方向，逐步推动ALK阳性NSCLC患者预后实现阶梯式改善。

编辑：Faline

审校：涂海燕教授

排版：Faline

执行：Aurora

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