MTAP酶在人体细胞的蛋氨酸和嘌呤回收代谢通路中扮演着至关重要的角色。其正常功能是将代谢副产物甲基硫代腺苷（MTA） 催化生成甲硫氨酸和腺嘌呤，从而实现资源的循环利用，这是一个经典的“变废为宝”的过程。当MTAP缺失时，细胞内的MTA无法被有效代谢，导致大量堆积。同时，细胞不得不更加依赖“从头合成”途径来生成嘌呤，这是一个耗能且复杂的过程。这就为“合成致死”奠定了完美的理论基础。

合成致死（Synthetic Lethality）：是指两个基因同时失活会导致细胞死亡，但其中任何一个基因单独失活时，细胞仍可存活。就好比一张桌子的两条腿，单独断掉任何一条，桌子尚且能立；但若两条腿同时断掉，桌子必将轰然倒塌。

对于MTAP缺失的肿瘤细胞来说：

第一条“断腿”（Gene A）：就是它自身的MTAP基因缺失。

第二条“腿”（Gene B）：则是那些在嘌呤“从头合成”通路或与MTA代谢相关的其他通路中起关键作用的基因，例如PRMT5（蛋白质精氨酸甲基转移酶5）、MAT2A等。

对于MTAP缺失的肿瘤，可通过抑制MAT2A或PRMT5实现合成致死，从而实现精准狙杀肿瘤细胞，同时保护正常组织的理想效果。目前诊断上述靶点的临床试验也正开展的如火如荼。

靶向PRMT5抑制剂：从“不可成药”到“精准制导”

PRMT5（精氨酸甲基转移酶），通过对底物精氨酸的甲基化修饰参与DNA修复、细胞周期、转录调控，对各种细胞功能具有至关重要的影响。MTA与PRMT5 的辅助因子SAM竞争形成 PRMTS-MTA复合物，这种复合物创造了一种新的针对 MTAP 缺失肿瘤的特异性靶点。

2024年分子靶点和癌症治疗会议上，首次公布了BMS-986504（MRTX1719）人体试验的临床数据，并且该研究被大会选为LBA口头报告。

该研究是一项在晚期实体瘤纯合子MTAP缺失患者中的I/II期多重扩展队列研究结果，终点是安全性、药代动力学和临床活性。截至2024年5月15 日，共有125名患者入组（既往系统治疗1-9），其中包括胰腺导管腺癌
（36名）、非小细胞肺癌（24名）、胆管癌（10名）和间皮瘤（8名）。

结果显示：中位随访时间5.8个月，在多个剂量组中观察到抗肿瘤活性，最高至800 mg剂量组。在107名患者中总体客观有效率（ORR）为 19.6%（21/107），其中NSCLC患者ORR为30%（6/20）、胰腺癌患者ORR为 10%（3/30），间皮瘤患者ORR为42.9%（3/7），胆管癌患者ORR为22%（2/9）。所有患者的中位响应时间为 4.2 个月。

来源：Insight数据库

不良反应反面：74%的患者出现了TRAEs，其中≥3级TRAEs的发生率为12%。最常见的TRAEs（发生率≥10% 的患者）包括恶心、呕吐、疲劳、腹泻和食欲下降。

结论，BMS-986504（MRTX1719）在首次人体研究中，表现出良好的耐受性，在多种肿瘤中观察到抗肿瘤活性，疾病控制率达到72%。

AMG 193也是与PRMT5-MTA特异性结合，2024年ESMO大会上首次公布了其人体研究结果。该研究是一项I期临床研究，旨在探索AMG193的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量；次要研究目的包括药代动力学研究，以及依据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）衡量初步抗肿瘤活性。

截至2024年5月23日，剂量探索阶段的80名患者（CDKN2A 缺失和/或 MTAP 缺失实体瘤）接受了AMG 193， 40-1600mg 1/日或600mg 2/日治疗。接受有效且耐受剂量（800 mg 1/日、1200 mg 1/日或 600 mg 2/日，n = 42）。在鳞状/ 非鳞状非小细胞肺癌、胰腺腺癌和胆管癌等8种不同肿瘤类型中均观察到治疗反应。在≥480 mg 剂量下，配对的 MTAP 缺失肿瘤活检证实肿瘤内 PRMT5 被完全抑制，同时观察到分子反应（循环肿瘤 DNA 清除）。初步结果显示，在非小细胞肺癌（N=11）、PDAC（N=16）、BTC（N=11）中的 ORR 分别为 18.2%、12.5%、18.2%。没有出现第一代 PRMT5 抑制剂所观察到的临床显著骨髓抑制迹象。

同时该研究选取了3例典型案例：

①患者 女性 55岁 诊断：卵巢支持-间质细胞瘤女性患者，经 AMG193 800 mg 口服治疗后，靶病灶从8周时缩小13%到17周期时缩小80%，血清SDMA持续低位且耐受性良好。

②患者 女性 70岁 诊断：胰腺腺癌。经过AMG193 1200 mg剂量治疗，8周靶病灶缩小46%，CA19-9 从377降至37 kU/mL，SDMA 快速下降。

③患者 男性  52岁 诊断：肺鳞癌、使用AMG193 800 mg 治疗后16周靶病灶缩小35%，活检显示SDMA 水平100% 降低，血清SDMA和ctDNA/cTF 也随治疗下降。

不良反应方面：最常见的治疗相关不良事件为恶心(48.8%)、疲劳(31.3%)和呕吐(30.0%)，未出现具有临床意义的骨髓抑制。

TNG462 属于MTA协同的PRMT5抑制剂，可在抑制MTAP缺失细胞中PRMT5功能的同时，保留健康细胞中的PRMT5功能，从而选择性地杀死肿瘤细胞。截至2024年10月20日，共有59名患者入组，其中39名患者可评估，涵盖13种癌症类型。数据显示，TNG462在多种肿瘤类型中展现了抗癌活性且耐受性良好，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌。多种肿瘤类型的肿瘤体积随着持续治疗而缩小，约60%最初被评估为疾病稳定的患者在之后出现部分缓解。在已入组的7名胆管癌患者中，观察到其中3名患者获得确认缓解（ORR=43%）。4名胆管癌患者仍在治疗中，中位治疗时间为24周，并仍在增加。

TNG462治疗胆管癌患者的临床试验结果

安全性方面：TNG462在活性剂量下具有良好的安全性和耐受性，剂量限制性毒性为血小板减少。该药物的其他不良事件（如恶心、呕吐、腹泻和疲劳）发生率低于20%，且主要为1级。

数据来源：Insight 数据库

MTAP缺失可通过以下方式检测：

1. 基因测序

   全外显子或靶向测序确认基因突变或删除。1.

2. 免疫组化

   检测肿瘤组织中MTAP蛋白表达水平。2.

3. 3荧光原位杂交（FISH）

   观察染色体9p21区域是否发生缺失。

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主要排除条件

1、使用研究药物首次给药前4周内接受过重大手术的患者或研究期间需要进行重大手术者;

2、有严重的内科疾病，比如严重的心脏病，控制不稳定的高血压，不稳定的传染病（如乙肝)或主要器官功能异常。

※ 以上为受试者入选排除标准的部分主要内容，全面的入组判定标准由研究医生根据研究方案要求详细确认。

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1、研究期间所使用的试验药物和相关检查检验均免费;

2、根据完成的访视与采血提供一定的交通和营养补偿。

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