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山西太原

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一项评价LK101注射液联合PD-1单抗或PD-L1单抗治疗肺癌的安全性、耐受性和初步有效性的临床研究。

LK101注射液是立康完全自主研发的首条核心管线，这是一款个性化肿瘤新生抗原疫苗，采用mRNA-DC疫苗形式，通过将编码数十个基于患者自体肿瘤突变信息设计的个性化肿瘤抗原靶点的mRNA转导入树突状细胞，从而兼具mRNA疫苗和DC疫苗的优势。

LK101注射液通过激活患者体内肿瘤特异性免疫反应，诱导更广泛肿瘤抗原的免疫应答，发挥全面抗肿瘤作用。在早期探索性临床研究中未发现2级以上不良反应，具有较好的安全性和耐受性。大部分患者在接受治疗后产生了针对肿瘤新生抗原的特异性免疫应答，并显示出生存获益趋势。

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1、自愿签署书面知情同意书。

2、在签署知情同意书时年龄≥18岁，男女均可。

3、队列1：经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性NSCLC；

队列2：经组织学或细胞学确诊的广泛期小细胞肺癌(按照美国退伍军人肺癌协会Veterans Administration LungStudy Group,VALG分期)；

队列3：经组织学或细胞学确诊的不可手术切除或放化疗的局部晚期，或转移性NSCLC，鳞癌或非鱗癌。无EGFR突变/ALK融合/ROS1融合/BRAF V600E突变/NTRK融合/MET14外显子突变/RET融合/HER2突变或扩增，且TPS/TC评分≥1%。确诊时患者应未接受过系统性治疗。

4、队列1：针对局部晚期或转移性NSCLC，经PD-1/PD-L1单抗单药或其联合治疗后疾病进展/复发，且针对复发转移的系统性治疗≤3线；

队列2：针对ES-SCLC至少经一线PD-L1单抗联合化疗标准治疗后进展/复发；

队列3：针对不可手术切除或放化疗的局部晚期或转移性NSCLC，接受含铂双药化疗联合抗PD-1单抗治疗4-6个周期（其中抗PD-1单抗联合治疗不少于4个周期），未发生疾病进展。允许的含铂双药化疗方案包括：顺铂/卡铂联合培美曲塞，顺铂/卡铂联合紫杉醇/紫杉醇脂质体/白蛋白紫杉醇。

5、预期生存期≥3个月（由研究者判断）。

6、东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或1。

7、至少有一个可测量病灶作为靶病灶（RECIST v1.1标准），如果受试者基线仅存在1个可测量病灶，则该病灶区域既往必须没有接受过放疗或其他局部治疗，或者有证据表明该病灶在放疗结束后明确进展。脑转移灶不可作为靶病灶。允许达到CR的患者无可测量靶病灶。

8、肿瘤新生抗原筛选合格。

9、队列1和队列2：经研究者判断静脉血管条件好，能满足单核细胞采集需求；队列3：筛选期完成单采，且单采血符合LK101制备要求。单采前研究者应根据筛选期检查评估受试者是否适合接受单采。

10、通过筛选期实验室检查结果提示受试者有良好的器官功能。

11、未患2型糖尿病患者空腹血糖≤126mg/dL或≤7.0mmol/L，2型糖尿病患者空腹血糖≤167mg/dL或≤9.3mmol/L；或糖化血红蛋白(HbA1c)≤8%。

12、有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性受试者，试验过程中使用有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器或屏障避孕法结合杀精剂），且在治疗结束后继续避孕6个月。

13、依从性好，配合随访。

1、混合型肿瘤将按主要细胞类型进行分类;如果存在小细胞成分，则受试者不合格。

2、已知对任何疫苗和/或抗PD-1/PD-L1制剂成分严重过敏;或既往对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应；既往因“输注反应”或免疫相关AE终止抗PD-1/PD-L1治疗的受试者。

3、既往接受过治疗性肿瘤疫苗产品（包括多肽疫苗、mRNA疫苗、DC疫苗等）治疗。

4、既往5年内患有除研究疾病外的其它恶性肿瘤病史，但除外经治疗后可预期痊愈的恶性肿瘤（包括但不限于经充分治疗的甲状腺癌、宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤病或根治性手术治疗的乳腺导管原位癌）。

5、队列1和队列2：筛选前14天内接受过抗肿瘤药物系统性治疗【包括化疗、小分子靶向药物治疗、免疫治疗（包括抗体治疗和细胞治疗）、内分泌治疗等】，或接受临床研究性药物或器械治疗。

队列3：单采前14天内接受过抗肿瘤药物系统性治疗【包括化疗、小分子靶向药物治疗、免疫治疗（包括抗体治疗和细胞治疗）、内分泌治疗等】，或接受临床研究性药物或器械治疗。

6、队列1和队列2：在单采前2周内接受过治疗性放疗，或受试者仍未从所有放射相关毒性中恢复至1级，或仍需使用皮质类固醇治疗放射相关毒性，或伴有放射性肺炎；队列3：在单采前2周内接受过治疗性放疗，或受试者仍未从所有放射相关毒性中恢复至1级，或仍需使用皮质类固醇治疗放射相关毒性，或伴有放射性肺炎。

7、既往治疗引起的不良反应未恢复至CTCAE（5.0版）1级及以下（除外脱发及外周神经病变）。

8、伴肿瘤压迫周围重要脏器，压迫上腔静脉，或侵犯纵隔大血管、心脏等。

9、既往接受过异体造血干细胞移植或实体器官移植。

10、有可能诱发癫痫发作（需要抗癫痫药物治疗）的疾病史；脑动静脉畸形；或颅内肿块，如引起水肿或占位效应的颅神经施万细胞瘤和脑膜瘤。

11、患有中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。曾接受过脑转移治疗的受试者可考虑参与本研究，前提是在筛选前4周内经影像学检查确定未发生疾病进展或无证据表明新发或脑转移灶扩大，且所有神经系统症状已恢复至基线水平，并且在筛选前7天停止使用类固醇治疗。

12、患有或可疑存在活动性自身免疫性疾病，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病等，除外：仅通过替代治疗可以控制的I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病（如银屑病、白癜风）。

13、存在控制不佳的胸腔积液、心包积液、或需要反复引流的腹水，或既往3个月内进行过抽胸水、腹水治疗。存在仅通过影像学检出的少量胸水、腹水的受试者可以入组。

14、筛选前6个月内发生过重大心脑血管疾病（如充血性心力衰竭、急性心梗、不稳定心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作、深静脉血栓或肺栓塞），或存在下列任一异常：QTc间期>470毫秒；左室射血分数（LVEF）<50%；美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级≥2级；严重的心律失常；控制不佳的高血压；其他严重的心脏疾病。

15、既往或目前患有间质性肺炎/肺病，经研究者判断为非活动性，且不需要激素治疗的除外。

16、存在全身性治疗控制不佳的活动性感染。

17、以下任一检测结果阳性：人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、梅毒螺旋体抗体、丙型肝炎病毒（HCV）抗体、乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）、HBV DNA。

18、已知存在活动性肺结核（TB）。怀疑有活动性TB的受试者，需检查胸部X线、痰液以及临床症状和体征排除。

19、队列1和队列2：筛选前14天内接受系统性类固醇类药物（强的松>10mg/天或等效剂量其他类固醇类药物连续治疗27天）或其他免疫抑制剂治疗。除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的类固醇药物治疗，允许短期（<7天）皮质类固醇用于预防用药（如：造影剂或化疗过敏反应）；

队列3：单采前14天内接受系统性类同醇类药物（强的松>10mg/天或等效剂量其他类固醇类药物，连续治疗27天）或其他免疫抑制剂治疗。除外吸入或局部应用激素或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的类固醇药物治疗，允许短期（<7天）皮质类固醇用于预防用药（如：造影剂或化疗过敏反应）。

20、筛选前4周内接种疫苗（包括活疫苗和灭活疫苗）。

21、筛选前4周内经历过大手术或重大外伤（由研究者定义，如经腹、经胸等重大手术，严重创伤等）。注：对于诊断性穿刺活检，外周静脉置管是可以接受的。

22、具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍史者。

23、接受培美曲塞治疗患者，无法或无意愿补充叶酸或B12。

24、妊娠或哺乳期妇女。

25、皮肤疾病（例如银屑病）可能会阻止皮内注射疫苗进入目标区域者。

26、经研究者判断，存在可能会增加参加研究相关的风险、或者可能干扰研究结果的解释的其它重度、急性或慢性医学疾病或精神疾病或实验室异常。

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