KRAS基因G12C、G12D、G12V

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医药前沿 25-8-2 浏览288

KRAS基因G12C、G12D、G12V、G13D突变甚至泛KRAS位点突变又有哪些新药新项目？

RAS（rat sarcoma）基因是最早被发现的一种重要的致癌基因，其突变存在于约 30%的人类肿瘤中，是人类肿瘤最常见的致癌基因突变。在RAS家族中， KRAS是RAS的3个亚型之一，且相比于其他2种RAS亚型更易出现突变，在实体瘤中尤为常见，KRAS 蛋白作为分子开关发挥作用：它响应上游 EGFR 激活并调下游MAPK 和 PI3K/mTOR 通路，最终控制细胞增殖、分化和存活。KRAS基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型主要包括：G12C、G12V、G13V、 G12D、G13D，也就是蛋白的第12个或第13个氨基酸发生了特殊突变，从而产生强致癌基因。

数十年来，传统化疗和靶向治疗对KRAS突变肿瘤束手无策，直到KRAS G12C变构抑制剂的问世，才彻底打破了这一僵局。2025年已成为KRAS靶向治疗的爆发之年，多款针对不同突变亚型（G12C、G12D、G12V等）及泛KRAS的高效抑制剂取得突破性进展，从实验室快速走向临床，为患者带来前所未有的生存希望。

本文将带您一览KRAS各靶点（G12C、G12D、G12V等）及泛KRAS抑制剂研发的最新突破与临床实践。

（一）KRAS-G12C

索托拉西布（Sotorasib、AMG-510）首个FDA获批上市的KRAS G12C抑制剂。其治疗既往接受过PD-1/PD-L1、含铂方案或PD-1/PD-L1 联合含铂方案治疗进展的 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。结果显示：ORR为37.1%，DCR为80.6%，中位DoR为11.1 个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5 个月。

2021年5月28日FDA批准索托拉西布上市，用于既往至少接受过一种全身治疗的 KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。但目前该药物国内尚未获批。

目前已经启动一项国际多中心（含中国）3期临床研究，旨在评估索托拉西布联合铂类双药化疗，用于PD-L1阴性且KRAS G12C阳性的局晚期或转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗的有效性和安全性。

除了在肺癌治疗取得了显著疗效外，2025年1月16日，美国FDA批准 sotorasib 联合帕尼单抗用于既往在接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗的 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌 (mCRC)成人患者。该联合方案被 FDA 批准是基于Ⅲ 期 CodeBreaK 300 研究结果。截至 2023 年 12 月 18 日，sotorasib 960 mg 组和对照组的 mPFS 分别为 5.8 个月vs 2.0 个月；240 mg组的mPFS 为 4.0 个月vs 对照组0.57个月。sotorasib 960 mg 组、sotorasib 240 mg 组和对照组的客观缓解率（ORR）分别为 30%、8%和 2%。索托拉西布联合帕尼单抗对比标准治疗，显著改善化疗难治性 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌患者的无进展生存期、客观缓解率，且安全性可控。

格索雷塞（Garsorasib，安方宁；D-1553）已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

该药物的上市主要基于D1553-102关键Ⅱ期临床研究。2024年WCLC上更新了数据，中位随访时间延长至12.3个月，其中27例患者（22.0%）仍在继续接受治疗。结果显示，其中1例患者仍为CR，63例PR，45例SD。IRC确认的ORR为52%（95% CI 42.8-61.1）。DCR为88.6%（95% CI：81.6-93.6），中位PFS为9.1个月（95% CI：5.6-10.3），12个月PFS率预估为36.4%（95% CI：27.0-45.8）。中位OS为14.1个月（95% CI：11.5-17.3），12个月OS率预估为57.2%（95% CI：47.6-65.6）。

不良反应方面：95.9%的受试者出现了与治疗相关的不良事件（TRAEs），3级及以上TRAEs发生率为51.2%。最常见的≥3级TRAEs为肝功能异常、贫血、呕吐。TRAEs导致37例(30%)剂量减少，51例(42%)治疗中断，无TRAE导致完全停药，整体安全性可控。目前，该药物的Ⅲ期随机、对照、双盲双模拟、多中心确证性临床试验也正在进行中。

阿达格拉西布（Adagrasib、MRTX849）治疗既往接受过 PD-1/PD-L1和含铂方案治疗后进展的 KRAS-G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的ORR为42.9%，DCR为79.5%，中位DoR为8.5个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月。
2022 年12月12日FDA批准阿达格拉西布上市，用于既往至少接受过1种全身治疗的KRAS-G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。阿达格拉西布在国内尚未上市。

氟泽雷塞（IBI351）在2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上，氟泽雷塞作为单一药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的临床研究数据被公布。截至同年6月13日，研究共纳入了116名接受过至少一线系统治疗但失败的患者。

根据独立影像学评审委员会（IRRC）的评估，氟泽雷塞治疗的ORR为46.6%，达到了研究预设的主要终点。此外，DCR高达90.5%。受试者的中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位无进展生存期（PFS）同样为8.3个月，而中位生存期（OS）的数据尚未得出。

在安全性方面，有90.5%的患者（105名）经历了与治疗相关的不良事件，其中大部分为1级或2级。此外，有40.5%的患者经历了3级或更高级别的不良事件。

2024年8月21日，中国国家药监局（NMPA）批准氟泽雷塞片上市，该药适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的NSCLC成人患者。

Divarasib（GDC-6036）是一种口服、高效、选择性的下一代KRAS G12C抑制剂。2025年7月JCO杂志公布的一项Ⅰ期临床研究的长期随访数据显示，在65例晚期NSCLC患者中，确认的客观缓解率达55.6%，其中一名患者病灶完全消失达到了完全缓解。中位缓解持续时间（DoR）达18.0个月，中位PFS为13.8个月（400mg剂量组PFS达15.3个月）。特别值得注意的是，48%的患者接受了1年以上的单药治疗，且安全性可控。这一数据刷新了KRAS G12C抑制剂单药疗效的纪录，为长期疾病控制提供了可能。相比现有两款美国FDA批准的KRAS抑制剂在各自早期研究中的数据，Divarasib带来的缓解率更高，PFS更是近乎翻倍。

好消息是该药物已经在中国开展临床试验，满足条件的患者可以免费使用该药。

非G12C靶点

KRAS G12D突变

KRAS G12D是KRAS 12号密码子突变引入天冬氨酸，直接表现为流行病学上的差异。KRAS G12D是结直肠癌和胰腺癌中最常见的突变。KRAS G12D是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的突变亚型，占所有KRAS突变的40%以上，每年全球新发病例超过15万。2025年，两类创新策略成功攻克了这一难题：

VS-7375（GFH375）：全球首款针对G12D的“双态抑制剂”，可同时结合KRAS的激活态（ON）和失活态（OFF）。2025年7月公布的VS-7375-101 I/IIa期试验数据显示，在23例接受目标剂量治疗的晚期胰腺癌患者中，ORR达52%，疾病控制率（DCR）高达100%。基于这一惊艳数据，FDA于2025年7月授予VS-7375快速通道资格（Fast Track Designation），用于治疗局部晚期或转移性胰腺癌该药的中位起效时间仅6.2周，为胰腺癌患者提供了快速控制疾病的希望。

GFH375于2024年6月在国内临床申请获批，目前GFH375已在国内进入Ⅱ期研究。

Zoldonrasib（RMC-9805）：临床前研究显示，该药在胰腺癌、肺癌和结直肠癌模型中均能诱导显著肿瘤消退。目前该药已进入I期临床试（NCT06040541），初步人体数据显示部分患者肿瘤标志物显著下降。

HRS-4642：《Cancer Cell》发表了HRS-4642相关研究结果，这是迄今为止首个被报道临床有效的KRAS G12D特异性抑制剂。结果显示：9例KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者中有2例接受HRS-4642治疗后达到部分缓解（PR），其中1位患者的代表性病灶在治疗6周后消失，胸腔积液消退，靶病灶缩小53%，另1位患者的靶病灶也缩小了31%，另外7例患者则都处于疾病稳定（SD）状态。

近期，在免疫正常的胰腺癌小鼠模型中研究KRAS G12Di的MRTX1133的数据表明，MRTX1133具有显著的活性，并可抑制肿瘤生长。KRAS G12Di的活性试验包括QTX3034，HRS-4642，RMC-9805，ASP3082和INCB161734。目前针对KRAS G12D突变患者还在探索使用自体T细胞疗法（NCT06218914）、改良T细胞受体（NCT03745326）和靶向KRAS疫苗（NCT05254184）。

KRAS G12V在结直肠癌和胰腺癌中占比约10%-15%，目前尚无高选择性抑制剂获批。针对这一靶点，主要进展集中在两类药物：

RMC-8839：首款口服共价KRAS G12V特异性抑制剂。临床前研究显示其对G12V突变具有高度选择性抑制活性。2025年7月，该药已启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT06067228），成为攻克该靶点的主力候选药物。

BI 3706674 属于新型KRAS小分子抑制剂，正成为携带KRAS G12V突变和KRAS野生型扩增肿瘤患者的新希望。目前，BI 3706674正在进行相关患者的I期临床试验。这一阶段的试验旨在全面评估BI 3706674的安全性、患者的耐受程度、药物在体内的代谢及动力学特性，以及关键的治疗效果。研发成果或将为肿瘤患者提供新的治疗选择，并为相关药物研发的进一步推进奠定基础。

QTX3544（Quanta）是一种具有G12V偏好活性的多KRAS抑制剂（G12V+多KRAS）。2024年AACR年会海报显示，QTX3544表现出良好的临床前特征，包括对多个KRAS突变的高选择性和有效活性，优先于G12V突变。此外，QTX3544在临床前动物模型中显着抑制KRAS G12V肿瘤生长，并表现出有希望的口服生物利用度和药代动力学特性。

NW-101(KRAS G12V):一项靶向PRAME抗原的T细胞受体基因工程改造T细胞治疗晚期复发性妇科恶性肿瘤的开放性、单臂、剂量递增临床研究

泛KRAS抑制剂

肿瘤异质性和获得性耐药是KRAS靶向治疗面临的核心挑战。研究发现，约30%-50%的患者在接受KRAS G12C抑制剂治疗后会出现继发性耐药突变，如Y96D/C、R68S、H95D/Q等。泛KRAS抑制剂通过同时抑制多种KRAS突变亚型和野生型KRAS，为解决这一难题提供了新思路：

RMC-6236(泛KRAS抑制剂)：目前进展最快的泛KRAS抑制剂。其独特之处在于能够同时靶向KRAS的激活态（ON）和失活态（OFF）,可同时抑制G12V、G12D、G13D、Q61H等多种突变。2025年更新数据显示，在晚期实体瘤（尤其是胰腺癌和结直肠癌）中，该药表现出显著抗肿瘤活性，部分缓解率高，且耐受性良好。有望成为首个上市的泛KRAS抑制剂，解决约20%的非G12C突变患者的治疗需求。

目前针对KRAS基因以及在全国开展了多项临床试验，并且既往疗效优异！