在抗体偶联治疗药物（ADC）方面，我们团队的RCTS研究评估了维迪西妥单抗+替雷利珠单抗+替吉奥在HER2过表达的不可切除或转移性的晚期胃癌以及胃食管结合部腺瘤一线治疗的疗效⁶。研究结果显示，中位随访11.8个月时，在意向治疗（ITT）人群中，ORR为89.4%，中位PFS为13.1个月，OS尚不成熟，但18个月的OS率为67.8%；在PD-L1 CPS≥1人群中，中位PFS为16.7个月⁷。 该RCTS研究表明，维迪西妥单抗+替雷利珠单抗+替吉奥一线治疗HER2过表达的晚期胃癌患者，尤其是HER2阳性或PD-L1 CPS≥1的患者，显示出令人鼓舞的应答率和生存获益。

双特异性抗体（双抗）药物能够通过同时特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位发挥作用，有潜力解决单克隆抗体单药或单药联合治疗无法解决的问题⁸。近年来，多款双抗药物已在全球上市，并且在HER2阳性晚期胃癌中显示出较好的应用潜力。2025年ASCO大会分享了泽尼达妥单抗+化疗方案用于HER2阳性晚期胃癌一线治疗的Ⅱ期研究数据。结果显示，中位随访时间为47.9个月，中位OS为36.5个月，最长OS为57.9个月。该研究表明，泽尼达妥单抗联合化疗在HER2阳性的晚期胃癌一线治疗中展现出显著的临床疗效而且安全性可控⁹。鉴于当前取得的显著成果，HERIZON-GEA-01研究将进一步探讨泽尼达妥单抗联合方案在HER2阳性晚期胃癌患者一线治疗中的疗效和安全性。目前该研究正在进行中，期待未来能给临床带来更有价值的参考依据。

RATIONALE-305研究是一项全球多中心的随机对照Ⅲ期临床试验，旨在探索替雷利珠单抗+化疗用于局部晚期不可切除或者转移性的胃癌一线治疗的疗效和安全性。该研究共纳入997例晚期胃癌患者，其中44%的患者伴腹膜转移，39.7%的患者伴肝转移。结果显示，在ITT人群中，相比化疗组，替雷利珠单抗+化疗组的中位OS显著增加（中位OS：15.0个月 vs12.9个月，P=0.001，HR=0.79），3年OS率提升（20.7% vs 13.4%）¹⁰。在中国全人群中，替雷利珠单抗+化疗组的中位OS为15.7个月，在PD-L1阳性未合并腹膜转移的人群中，替雷利珠单抗+化疗组的中位OS为23.2个月，实现了超长OS获益¹¹。此外，2025年ASCO GI公布的事后分析显示，无论是否伴有腹膜或者肝脏转移，相较化疗，替雷利珠单抗+化疗均可带来更好的OS改善¹²。而且，替雷利珠单抗联合化疗组的3级以上治疗相关的不良反应和免疫治疗相关的不良反应发生率较低，安全性良好¹⁰。

表 1  RATIONALE-305研究的OS结果（来源于2024 ESMO.Poster.1437P.）

基于RATIONALE-305的研究结果，2024年我国国家药品监督管理局批准了替雷利珠单抗用于晚期胃癌一线治疗全人群的适应症，并且《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年版）》纳入该适应症，减轻了患者的医疗经济负担^3,4。更令人振奋的是，替雷利珠单在EMA以及FDA成功获批晚期胃癌一线治疗的适应症，这也是目前中国唯一在海外获得胃癌适应症的原研PD-1单抗，不仅为全球胃癌患者带来了新的治疗选择，也为我国医药创新注入了强劲动力^13,14。

腹膜转移是胃癌最常见的转移部位，即使在根治性手术后，仍有部分患者会发生腹膜转移。一旦发生腹膜转移，全身治疗的中位OS仅3-6个月左右¹⁵。因此，为改善患者生存，临床有必要明确胃癌腹膜转移的分子机制。我们团队首次报告了胃癌细胞中N6-甲基腺苷修饰酶METTL3的高表达可通过甲基化Rab27a的mRNA A502位点，促进外泌体的生成。这些外泌体富含miRNA-17-92，通过靶向SRCIN1激活腹膜巨噬细胞的SRC激酶信号通路，诱导巨噬细胞分泌免疫抑制性细胞因子，形成免疫抑制性前转移生态位，为胃癌细胞在腹膜的定植和转移创造有利条件¹⁶。

目前胃癌伴腹膜转移的临床治疗包括系统治疗、腹腔治疗、腹腔联合系统治疗以及转化手术等¹⁵。系统治疗方面，RATIONALE-305是全球首个报告替雷利珠单抗联合化疗作为晚期胃癌一线治疗，无论患者是否伴有腹膜转移或者肝转移，均具有生存获益的关键性研究。并且，晚期胃癌伴腹膜转移人群亚组分析显示，相较安慰剂组，替雷利珠单抗联合化疗组的OS显著延长，死亡风险下降了22%（HR=0.78，95% CI 0.64-0.96）¹⁰。因此，替雷利珠单抗联合化疗为胃癌伴腹膜转移的病人提供了新的治疗选择。

腹腔联合系统治疗方面，腹腔镜联合P1CY0/1者可考虑全身系统治疗联合腹腔灌注化疗。对于经治后PCI<6的患者，可以考虑切除原发灶，并行肿瘤细胞减灭术+HIPEC/NIPEC，而对于治疗后进展的病人则建议更换治疗方案或者给予最佳支持治疗¹⁵。但胃癌伴腹膜转移患者通过手术难以获得真正意义上的根治，因此术后的持续治疗与密切随访非常重要¹⁵。

随着化免在晚期胃癌一线治疗中的广泛应用，围手术期用药的探索亦在逐步深入。在KEYNOTE-585中，虽然相比化疗组，帕博利珠单抗+化疗组能够显著提高pCR率，但pCR获益未转化为长期EFS获益¹⁷。ATTRACTION-5研究同样发现在辅助治疗阶段，纳武利尤单抗联合化疗未能延长胃癌患者RFS率¹⁸。但峰回路转，令人可喜的是，2025年 ASCO分享了MATTERHORNⅢ期研究的中期结果。该结果显示，在围手术期，与安慰剂+FLOT4组相比，度伐利尤单抗+FLOT4组可以显著提升pCR率（19% vs 7%，P<0.00001）。该研究不仅达到了主要终点EFS（NR vs 32.8个月，HR=0.71），而且次要终点OS同样呈现获益趋势（NR vs 47.2个月，HR=0.78）¹⁹。MATTERHORN研究证实，免疫联合化疗有可能成为围手术期治疗的新标准模式，值得进一步探索。围手术期的免疫治疗已经呈现出良好的应用前景，我们期待未来的大样本研究来深入进一步验证这一结论，并推动其在临床实践中的具体应用。