2025年6月17日发表于

nature reviews clinical oncology

摘要

免疫治疗，特别是针对PD-(L)1或CTLA4的免疫检查点抑制剂（ICIs），已经彻底改变了肺癌的治疗方式。然而，许多患者对ICIs无反应，且大多数最初有肿瘤反应的患者最终会因获得性耐药而出现疾病进展。过去几年中，多种治疗策略被探索以解决ICIs的固有和获得性耐药问题。2024年，中国批准了双特异性PD-1×VEGF抗体ivonescimab用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），美国批准了双特异性DLL3×CD3 T细胞衔接器tarlatamab/塔拉妥单抗用于小细胞肺癌（SCLC）患者，这为使用新型免疫治疗药物克服ICI耐药提供了临床概念验证，从而激发了探索肺癌下一代免疫治疗的热情。目前，大量具有不同靶点和作用机制的免疫治疗药物正在肺癌患者的临床试验中进行测试。本综述概述了这些新兴免疫治疗药物在非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌临床开发中的进展，包括新型免疫检查点调节剂、免疫细胞衔接器、过继性细胞治疗和治疗性癌症疫苗。我们描述了这些药物的设计及其克服当前一代ICIs耐药的潜在机制，并讨论了每种免疫治疗模式在临床转化中的障碍及潜在解决策略，同时列举了已进入后期临床试验阶段的代表性药物。  

关键点

•免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入显著改善了肺癌的治疗，但其临床获益受限于对这些药物的固有和获得性耐药。

•新兴免疫治疗策略包括具有新靶点和/或设计的新型ICIs、双特异性ICIs和免疫细胞衔接器，例如中国批准的PD-1×VEGF双特异性抗体ivonescimab（用于EGFR突变NSCLC）和美国批准的DLL3×CD3双特异性T细胞衔接器tarlatamab（用于SCLC）。  

•过继性细胞治疗（包括嵌合抗原受体T细胞、T细胞受体工程化T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞产品）在早期试验中显示出对肺癌患者的活性，但其开发受限于肿瘤异质性、靶向非肿瘤毒性以及生产困难。

•基于预定义共享肿瘤抗原、个性化新抗原或匿名抗原的治疗性癌症疫苗在肺癌患者中均表现出良好的耐受性和免疫原性，但转化为肿瘤反应或生存获益的证据有限。

•平衡抗肿瘤疗效与可接受的安全性和耐受性是所有肺癌免疫治疗模式开发中的主要挑战。  

•结合不同治疗模式以克服各自局限性，或设计条件激活药物以利用肿瘤微环境中的有害因素，可能是下一代肺癌免疫治疗的基础。

介绍  

肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因，每年约220万新发病例和180万死亡病例。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%，小细胞肺癌（SCLC）占15%。过去几十年，针对PD-L1-PD-1轴或CTLA4的免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了肺癌治疗，使死亡率风险降低了24%-40%。目前，FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）已分别批准15种和7种ICIs用于NSCLC和SCLC的治疗（图1）。ICIs的适应症范围广泛，涵盖复发和/或难治性晚期疾病、围手术期治疗以及多种联合方案。此外，新兴数据表明ICIs在管理高风险磨玻璃样病变等癌前病变中具有临床价值。

尽管当前ICIs取得了前所未有的成功，但仍有相当比例的患者无法从抗PD-(L)1抗体（联合或不联合抗CTLA4抗体）中获益。未经选择的肺癌患者中，抗PD-(L)1抗体单药的客观缓解率（ORR）通常低于20%，在某些靶向致癌基因突变（如EGFR突变或ALK重排）的患者中甚至更低。初始对ICIs有反应的患者几乎都会因获得性耐药而复发。晚期NSCLC患者接受ICIs联合化疗的5年总生存率（OS）仅为约20%，广泛期SCLC（ES-SCLC）患者则更低（约12%）。虽然PD-L1表达水平被广泛接受为NSCLC患者ICI疗效的预测标志物，但其预测性能有限，且SCLC患者尚无可靠的预测标志物。越来越多的证据表明，肿瘤微环境（TME）中的其他因素在决定ICIs诱导的免疫介导抗肿瘤反应的强度和持续时间中起关键作用。实际上，ICIs的固有和获得性耐药很大程度上归因于TME中癌细胞与免疫细胞之间的次优或异常相互作用。  

TME通常包括肿瘤病灶内或附近的所有非恶性成分，其中免疫细胞（尤其是T细胞）是免疫治疗研究的主要焦点。癌症免疫治疗的目标是通过调节癌细胞与免疫细胞的相互作用，引发或重新激活抗肿瘤免疫反应（特别是T细胞介导的细胞毒性）。因此，为了更好理解和预测免疫治疗的反应性，肿瘤常根据TME中免疫细胞的密度、位置和功能特征被分为免疫“热”或“冷”类型（图2）。 “热”肿瘤通常具有高肿瘤突变负荷（TMB）、高PD-L1表达和丰富的免疫浸润，常见于KRAS突变或癌基因野生型NSCLC以及SCLC的炎症亚型（SCLC-I），这类患者对ICIs的反应可能性更高。然而，即使在这些亚型中，大多数患者仍会发展出对ICIs的获得性耐药，其机制可能包括替代免疫检查点的上调、肿瘤抗原表达或呈递的丧失、T细胞耗竭或代谢失调（图2a）。“冷”肿瘤通常具有低TMB、低PD-L1表达和有限的免疫浸润，常见于EGFR突变或ALK重排的NSCLC以及高NEUROD1表达的SCLC亚型（SCLC-N），这些特征与对ICIs的固有耐药相关。冷肿瘤中ICI耐药的关键介质包括缺乏效应免疫细胞浸润、癌细胞免疫原性低以及抗原呈递缺陷（图2b）。随着对TME中其他非免疫成分（如癌症相关成纤维细胞（CAFs）、基质细胞、血管、神经和分泌因子）在抗肿瘤免疫和ICI反应中重要作用的认识加深，肿瘤可进一步分为三种免疫类型：免疫炎症型、免疫荒漠型或免疫排斥型（图2）。免疫炎症型对应“热”肿瘤，免疫荒漠型对应“冷”肿瘤，而免疫排斥型反映了TME中基质细胞和其他非免疫成分通过机械效应、缺氧或代谢失调阻碍免疫细胞浸润和抗肿瘤免疫（图2c）。这种表型常见于KRAS与STK11、KEAP1和/或SMARCA4共突变的NSCLC，其特征是干扰素信号受损以及高水平的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Treg）和CAFs，这些因素阻碍CD8+T细胞有效浸润肿瘤巢并与癌细胞直接相互作用。因此，尽管具有高TMB和中/高PD-L1水平，这类免疫排斥型NSCLC对ICIs的临床获益有限。免疫排斥表型也常见于SCLC。

为克服ICI耐药，已探索了多种策略。针对固有耐药，抗PD-(L)1和/或CTLA4抗体常与其他免疫刺激或免疫原性疗法（如抗VEGF抗体和/或化疗）联合使用，这种方法在EGFR突变NSCLC患者中显示出临床获益。例如，双特异性抗体ivonescimab在III期HARMONi-A试验中显著改善了晚期EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS），并获NMPA批准。针对获得性耐药，新型T细胞衔接策略（如DLL3×CD3 T细胞衔接器tarlatamab）在化疗免疫治疗预处理的SCLC患者中显示出显著疗效，获FDA批准用于难治性ES-SCLC。这些成功激发了探索肺癌新型免疫治疗的热情。  

目前，大量免疫治疗药物处于临床前和临床研究中，涵盖从新型免疫检查点调节剂到治疗性疫苗的多种类型。本综述将探讨肺癌免疫治疗的发展前景，提供基于机制的全面概述。  

新型免疫检查点调节剂

抗PD-(L)1抗体的成功催生了大量新型免疫检查点调节剂的研发，目前已有多种针对不同靶点的ICIs正在肺癌患者中进行测试（表1）。当前利用新型免疫检查点调节剂激活T细胞抗肺癌的策略主要分为以下两大类。

靶向PD-(L)1与免疫抑制细胞因子的双特异性药物

用新型免疫检查点调节剂增强PD-(L)1阻断效果的第一个主要策略涉及同时靶向分泌的免疫调节细胞因子，这些细胞因子可以抑制 ICI 诱导的抗肿瘤免疫反应（图3）。例如，抗血管生成疗法在与PD-(L)1抗体和/或铂类化疗联合治疗 NSCLC 患者中显示出有希望的疗效。此外，IMpower150 和 ORIENT-31 等 III 期试验的结果进一步强调了抗 VEGF 药物克服 EGFR 突变 NSCLCs固有 ICI 耐药的潜力。事实上，ORIENT-31 导致 NMPA 批准抗 PD-1 抗体信迪利单抗联合抗 VEGFA 抗体 IBI305（一种贝伐珠单抗生物仿制药）联合化疗用于治疗 TKI 难治性 EGFR 突变型 NSCLC（图1）。这些发现导致了共靶向 PD-L1-PD-1 和 VEGF-VEGFR 通路的 bsAb 的开发。根据 III 期 HARMONi-A 试验的结果，Ivonescimab 是继上述在中国获得批准的领先例子。在这项涉及 322 名 TKI 难治性、EGFR 突变 NSCLC 患者的试验中，在化疗中加入依沃西单抗显著改善了 PFS（中位 7.1 个月，安慰剂加化疗为 4.8 个月;HR 0.46,95% CI 0.34–0.62;P<0.001）和 ORR （50.6% 对 35.4%;P=0.006）。在 III 期 HARMONi-2 试验中，与帕博利珠单抗作为单药治疗相比，ivonescimab 也显示出显著优越的 PFS 和 OS 改善的趋势，用于初治、PD-L1 阳性（肿瘤比例评分 （TPS）≥1%）、缺乏 EGFR 或 ALK 改变的晚期 NSCLC 患者（表1）。依沃西单抗单药治疗于 2025 年 4 月获得 NMPA 批准用于该适应症。另一种具有相似设计和作用机制的药物，PD-L1×VEGF bsAb PM8002 ，在一项正在进行的 II 期试验中对既往接受过治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者显示出有希望的疗效（NCT05756972;表 1）。

转化生长因子-β（TGFβ）是一种免疫抑制细胞因子，通常由癌细胞，CAF，TAM和Treg细胞分泌，在肿瘤发生和免疫逃逸中起着至关重要的作用，使其成为免疫治疗的另一个引人注目的靶点。几种共靶向 PD-(L)1 和 TGFβ 的双特异性融合蛋白正在涉及肺癌患者的临床试验中进行测试（详见表1）。Bintrafusp alfa是一种融合蛋白，由TGFβ受体II型（TGFβRII）的细胞外结构域组成，与人抗PD-L1单克隆IgG1抗体相连，在I期试验中显示出有希望的疗效。然而，在III期试验中，bintrafusp alfa在PD-L1高（TPS≥50%）、晚期NSCLC或durvalumab巩固治疗的一线治疗中，与根治性放化疗（CRT）联合治疗不可切除的III期NSCLC，其表现均不优于帕博利珠单抗（表1）。SHR-1701是另一种抗PD-L1-TGFβRII融合构建体，在一项涉及不可切除的III期NSCLC55患者的概念验证II期试验中，在新辅助治疗中具有良好的疗效和安全性。在这项试验中，30%的PD-L1 TPS患者实现了手术转化≥50%单独接受SHR-1701治疗的患者和25%接受SHR-1701联合化疗的患者，无论PD-L1状态如何，并且被认为比CRT观察到的结果更好在没有手术转化的患者中55（表1）。SHR-1701单药治疗还显示出对晚期NSCLC和PD-L1 TPS患者≥1%、EGFR突变或对抗PD-(L)1抗体的获得性耐药（ORR分别为36.8%、19.5%和9.1%）的患者具有抗肿瘤活性。其他具有类似形式的药物，包括 JS201（NCT04956926 和 NCT04951947）和 Y101D（NCT05028556），仍处于临床开发的早期阶段。

共靶向多个免疫检查点

第二种方法使用新型免疫检查点调节剂，旨在通过共同靶向其他免疫检查点来补充PD-(L)1阻断（图3）。正在使用具有不同目标的代理广泛探索这一策略。 

图1. FDA、EMA和中国NMPA批准肺癌免疫疗法的时间表。a、非小细胞肺癌（NSCLC）的批准。b、小细胞肺癌（SCLC）的批准。CRT、放化疗;ES，广泛阶段;IC，免疫细胞评分;LS，有限阶段;国家药品监督管理局（NMPA）;NSQ，非鳞状;TC，肿瘤细胞评分;TKI，酪氨酸激酶抑制剂;TMB-H，肿瘤突变负荷高;TPS，肿瘤比例评分。

CTLA4

在该领域，CTLA4是最受欢迎的协同靶点，因为它在调节抗癌免疫反应方面的已知作用以及第一代抗CTLA4抗体（如伊匹木单抗和曲美木单抗）作为单一药物或与抗PD-(L)1抗体联合使用的既定临床活性。CTLA4由效应T细胞表达，主要通过与共刺激受体CD28竞争与CD80/CD86配体结合来抑制这些细胞的活性。CTLA4也由Treg细胞大量表达，并通过吞噬作用从抗原呈递细胞表面隔离并从而耗尽CD80/CD86，从而有助于这些细胞的免疫抑制功能。因此，联合CTLA4和PD-(L)1阻断可以潜在地增强T细胞反应并减少Treg细胞介导的免疫抑制。在 NSCLC 患者中，使用联合靶向 PD-(L)1 和 CTLA4 的疗效和耐受性单克隆抗体（mAb）已在关键的 III 期中得到证实CheckMate 227、CheckMate 9LA 和 POSEIDON 试验，导致监管部门批准 nivolumab 加 ipilimumab 和 durvalumab 加 tremelimumab 用于一线治疗（图1）。相比之下，与标准护理铂类-依托泊苷化疗（联合或不联合 durvalumab）和观察相比，抗 PD-(L)1 和抗 CTLA4 抗体组合在一线或维持治疗中均未为一线或维持治疗的 SCLC 患者提供临床获益。开发一种双特异性药物来同时阻断这两个免疫检查点，有可能通过将 T 细胞直接桥接到靶肿瘤细胞来降低毒性并提高疗效。然而，双重抗 PD-(L)1 抗体加抗 CTLA4 抗体方案的活性不一定转化为 PD-(L)1×CTLA4 bsAb 相似或更高的活性。PD-(L)1抑制主要作用于增强肿瘤效应阶段的T细胞功能，而CTLA4阻断主要作用于淋巴结T细胞活化期间。PD-(L)1 和 CTLA4 抑制的这种时空差异可能会抵消双特异性药物的任何优势。PD-(L)1×CTLA4 bsAbs是在肺癌患者中测试的潜在下一代免疫疗法的最早例子之一，临床开发中有几种此类药物（表1）。代表性药物包括 volrustomig （PD-1×CTLA4）、cadonilimab （PD-1×CTLA4） 和 erfonrilimab （PD-L1×CTLA4）。Cadonilimab 和 QL1706（从单个细胞系中一起产生的抗 PD-1 mAb iparom limab 和抗 CTLA4 mAb tuvonralimab 的共配制固定比例混合物）已在中国获批用于治疗难治性宫颈癌。在早期试验中，所有四种药物均已证明与多靶点 TKI 安罗替尼（卡多尼利单抗）或铂类化疗（volrustomig、erfonrilimab 和 QL1706）联合治疗无靶向驱动因素的初治晚期 NSCLC 患者的有效性和耐受性（表1）。总体而言，这些联合疗法的 ORR 为 42%-65%，中位 PFS 持续时间为 5.8-6.8 个月;然而，他们都没有显示出优于当前标准化学免疫疗法的令人信服的信号，尤其是在未经选择的患者中。在二线治疗及以后，厄方利单抗单药治疗在初治 ICI 的 EGFR/ALK 野生型 NSCLC（ORR 13.3%-14.7%，中位 PFS 3.7）患者中具有适度的临床活性。同样，卡多尼利单抗在既往接受过治疗的NSCLC患者中似乎具有有限或没有单药活性，在ICI初治和ICI预处理的疾病患者中，ORR分别为10%和0%，两组的中位PFS均为~1.9个月（表1）。相比之下，QL1706联合贝伐珠单抗和化疗在TKI难治性、ICI初治、EGFR突变NSCLC患者中具有良好的预后，ORR为54.8%，中位PFS为8.5个月。目前，所有这些药物都在 NSCLC 患者的不同治疗环境中进行 III 期试验。 

除了PD-(L)1×CTLA4 bsAbs外，下一代抗CTLA4单克隆抗体在肺癌患者和对抗PD-(L)1抗体获得性耐药的患者中也显示出有希望的临床活性。Gotistobart是一种新型的靶点保留抗CTLA4抗体，具有优化的pH敏感性，可避免溶酶体降解，从而促进CTLA4的回收，与临床前模型中的第一代抗CTLA4抗体相比，这已被证明可导致Treg细胞的选择性耗竭并降低毒性。在首次人体 I-II 期 PRESERVE-001 试验中，gotistobart 单药治疗在 22 名可评估的抗 PD-(L)1 抗体预处理NSCLC77患者中获得了 27% 的 ORR 和 82% 的疾病控制率（DCR）。33%的患者发生≥3级治疗相关不良事件，最常见的是腹泻和血清转氨酶水平升高。基于这些令人鼓舞的结果，已经启动了一项 III 期试验，以比较 gotistobart 与多西紫杉醇在基于抗 PD-(L)1 抗体的治疗至少 12 周后进展的 NSCLC 患者（PRESERVE-003;NCT05671510）。Botensilimab 是一种 Fc 增强型抗 CTLA4 抗体，在一项涉及大量预处理的晚期实体瘤患者的 I 期试验中观察到，无论是作为单一疗法还是与 balstilimab（一种抗 PD-1 抗体）联合使用，均具有良好的疗效，包括抗 PD-(L)1 抗体预处理NSCLC78患者的未证实部分缓解 （表1）。一项 II 期试验正在进行中，以评估 botensilimab 联合 balstilimab 治疗 ICI 初治转移性 NSCLC 的疗效（NCT06322108）。在面向肺癌患者的试验中，其他正在临床开发的下一代抗CTLA4抗体包括全人源纯重链单克隆抗体porustobart和条件活性、pH敏感的单克隆抗体evalstotug。

图2. 三种癌症免疫类型及其对抗PD-(L)1抗体耐药的潜在机制。a，免疫肿瘤微环境（TME）的主要特征以及免疫发炎肿瘤中免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的潜在机制。有可能克服这些肿瘤中 ICI 耐药性的新型免疫疗法包括增强或补充PD-(L)1阻断的新型免疫检查点调节剂、免疫细胞接合剂或过继细胞疗法。b，免疫沙漠肿瘤中TME的免疫特征和ICI耐药的潜在机制。有可能克服这些肿瘤中 ICI 耐药性的新型免疫疗法包括提供肿瘤抗原识别 T 细胞的过继细胞疗法或直接激活效应免疫细胞的治疗性癌症疫苗。c，免疫排除肿瘤中 ICI 耐药的特征性 TME 特征和潜在机制。有可能克服 ICI 耐药性的新型免疫疗法，这些肿瘤包括可以桥接免疫效应细胞和癌细胞的免疫细胞接合剂或共同靶向免疫抑制信号的免疫检查点调节剂。CAF，癌症相关成纤维细胞;MDSC，髓源性抑制细胞;MHC I、MHC I 级;TAM，肿瘤相关巨噬细胞;TMB，肿瘤突变负荷;TGFβ，转化生长因子-β;Treg，调节性T细胞。

LAG3

除了 CTLA4 之外，其他具有 dem 潜在潜力作为肺癌患者治疗靶点的免疫检查点蛋白包括 LAG3、CD73 和 NK2G2A。LAG3的上调表达通常与对基于抗PD-(L)1抗体的治疗的耐药性相关。到目前为止，已有超过 14 种 LAG3 靶向药物在临床试验中进行了测试，全部与PD-(L)1抑制剂联合使用。在这些药物中，抗LAG3 mAb relatlimab迄今为止在临床开发管线中进展最远，事实上，它已获得FDA和NMPA的批准，与纳武利尤单抗联合用于治疗晚期黑色素瘤。在一项随机II期试验中，在NSCLC患者中，relatlimab联合纳武利尤单抗在新辅助治疗中显示出与纳武利尤单抗单独治疗相似的疗效，主要病理缓解（MPR）率为30% vs 27%;12个月无病生存率（DFS）和OS分别为93% vs 89%和100% vs 93%。在晚期NSCLC患者中，在随机II期RELATIVITY-104试验中，在一线纳武利尤单抗联合化疗中加用relatlimab可增加ORR（51.3% vs 纳武利尤单抗联合化疗为43.7%），PFS有改善的趋势（中位6.7个月 vs 6.0个月;HR 0.88,90% CI 0.71–1.11）84。此外，PD-L1 TPS ≥1%（中位PFS为9.8个月 vs 6.1个月;HR 0.63,90% CI 0.45–0.88）、非鳞状疾病（8.3个月 vs 6.0个月;HR 0.86,90% CI 0.64–1.13）或两者兼而有之（11.6个月 vs 6.9个月;HR 0.55,90% CI 0.36–0.85）。基于这些发现，III 期 RELATIVITY-1093 试验 （NCT06561386） 已经启动，以进一步评估这种三联疗法与 pembrolizumab 联合化疗在初治、PD-L1 阳性（肿瘤细胞评分 ≥1）和非鳞状 NSCLC 患者中的比较，主要终点为 OS 的 PD-L1 低（肿瘤细胞评分 ≥1-49%）疾病患者。

Eftilagimod α（efti）是一种可溶性LAG3-IgG1融合蛋白，通过与MHC II类分子的高亲和力结合充当抗原呈递细胞激活剂。在临床前研究中，efti显着增加共刺激分子的表达并维持肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的扩增。在II期TACTI-002试验中，efti联合派姆单抗在114例初治PD-L1未选择的NSCLC患者中，ORR为40.4%，中位PFS为6.6个月，中位缓解持续时间为21.6个月，中位OS为22.6个月;在患有PD-L1阳性疾病的人中观察到更好的结果，特别是在TPS≥50%组中。在抗PD-(L)1抗体预处理的患者中也观察到较为温和的疗效，ORR为8.3%，DCR为33.3%，中位PFS为2.1个月。在I期INSIGHT-003试验中，efti联合派姆单抗和化疗在21例PD-L1未选择的既往未经治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者中显示出67%的ORR、90%的DCR和32.9个月的中位OS。基于这些结果，efti 被 FDA 授予快速通道称号，并已进入 III 期测试，TACTI-004 试验 （NCT06726265） 进一步评估了在 PD-L1 未选择的晚期 NSCLC 患者的一线 pembrolizumab 和化疗中添加 efti。

表1. 测试新型免疫检查点调节剂治疗肺癌的试验的疗效数据总结

图3. 正在临床开发的肺癌代表性新型 ICI。免疫检查点抑制剂（ICIs）旨在通过靶向肿瘤反应性T细胞或自然杀伤（NK）细胞或其配体在肿瘤微环境中癌细胞或其他细胞类型上表达的各种免疫抑制受体来增强这些细胞或自然杀伤（NK）细胞的抗癌活性。由于大量新型 ICI 正在开发中，因此仅说明正在针对肺癌的 II 期或 III 期试验中测试的药物，或在涉及各种实体瘤（包括肺癌）患者的 I 期试验中观察到具有良好临床结果的药物。单克隆抗体，单克隆抗体;NK，自然杀伤;TCR，T细胞受体;TGFβ，转化生长因子-β。

CD73

CD73 是一种糖基磷脂酰肌醇连接的细胞表面外-5'-核苷酸酶，通常由成纤维细胞、Treg 细胞、can cer 细胞和几种髓系细胞类型表达。该蛋白与 CD39 一起作为限速酶发挥作用，催化细胞外 ATP 或 ADP 产生腺苷，CD73 水解 CD39 产生的 AMP。腺苷受体在几乎所有免疫细胞上表达，通常传递免疫抑制信号，因此腺苷的细胞外lar积累可以减弱抗肿瘤免疫并促进肿瘤免疫逃逸。靶向 CD73 的治疗剂包括单克隆抗体、小分子抑制剂和抗体-药物偶联物 （ADC）。Oleclumab 是同类首创的抗 CD73 抗体。在II期COAST平台研究中，在不可切除的III期NSCLC患者中，oleclumab联合durvalumab作为CRT后巩固治疗的单独使用durvalumab具有更高的ORR和更长的PFS（表1）。正在进行的 III 期 PACIFIC-9 试验 （NCT05221840） 正在进一步测试 oleclumab 加 durvalumab 治疗该疾病。在涉及可切除非小细胞肺癌患者的II期NeoCOAST试验中，与单独使用durvalumab相比，新辅助oleclumab联合durvalumab也改善了MPR（22.2% vs 12.5%）。另一种抗 CD73 mAb 药物 Uliledlimab 在一项 Ib-II 期试验中也显示出与特瑞普利单抗（一种抗 PD-1 mAb）联合治疗的疗效，在 48 例既往未经治疗的晚期 NSCLC96 患者中，ORR 为 31.3%，DCR 为 79.2%。生物标志物分析表明肿瘤反应与 CD73 表达呈正相关，在 CD73 高（定义为≥免疫组织化学上 40% 的 Can cer 和/或免疫细胞的 ≥1 染色）和 PD-L1 TPS ≥1% 亚组观察到最大的活性（表1）。因此，一项随机 II-III 期试验已经启动，以比较 uliledlimab 联合特瑞普利单抗与 pembrolizumab 在初治、PD-L1 阳性和 CD73 高浓度晚期 NSCLC 患者中的疗效 （CTR20240650）。此外，正在进行的 I 期试验 （NCT05205109） 的初步数据表明，在 pembrolizumab 中加入 ATG-037（一种 CD73 的小分子抑制剂）可以克服 NSCLC97 患者的获得性 ICI 耐药（表1）。目前，有 20 多种不同的 CD73 靶向疗法处于临床前或临床开发阶段。

NKG2A

NKG2A是由自然杀伤细胞表达的抑制性受体，NKG2A和CD94异二聚体与HLA-E的相互作用可以抑制自然杀伤细胞介导的细胞毒性和肿瘤浸润CD8 T细胞的抗肿瘤活性。Monali zumab 是一种人源化抗 NKG2A IgG4 mAb。在上述COAST平台研究中，莫那利单抗联合durvalumab在不可切除的III期NSCLC94患者根治性CRT后的巩固治疗中，与单独使用durvalumab相比具有更高的ORR和更长的PFS（表1）。同样，在 NeoCOAST 试验中，新辅助莫那珠单抗加 durvalumab 改善了可切除疾病患者的 MPR 相对于 durvalumab。这种组合也在 PACIFIC-9（NCT05221840）中得到进一步评估。

共刺激受体 TIM3 和 TIGIT

其他已被探索为肺癌治疗靶点的免疫检查点分子包括 OX40、4-1BB、TIM3 和 TIGIT。OX40 和 4-1BB 都是共刺激受体，其激动剂在临床前模型中通过效应细胞激活和 Treg 细胞耗竭具有抗肿瘤活性。然而，OX40和4-1BB激动剂作为单一疗法或与抗PD-(L)1抗体联合治疗肺癌患者的临床活性有限。

TIM3 是一种参与免疫耐受和 T 细胞耗竭的共抑制受体。抗 TIM3 抗体 cobolimab 作为单药治疗的临床活性有限，但在 I 期 AMBER 试验队列中与抗 PD-1 抗体（nivolumab 或 dostarlimab）联合使用具有一定的疗效和良好的耐受性，主要包括既往接受过治疗的 NSCLC106 患者（表1）。一项评估 cobolimab 联合 dostarlimab 和多西他赛二线治疗晚期 NSCLC 的 III 期试验正在进行中（COSTAR Lung;NCT04655976）。相比之下，一项测试 PD-1×TIM3 bsAb sabestomig 的 I-II 期试验报告称，在 19 名接受抗体预处理的 NSCLC 患者中，未经证实的 ORR 仅为 10.5%。目前正在多队列 Ib 期 TROPION-Lung04 试验（NCT04612751）中评估 Sabestomig 与 TROP2 定向 ADC datopotamab deruxtecan 联合治疗晚期 NSCLC 患者，该研究也在测试 datopotamab deruxtecan 联合 oleclumab 或 TIGIT bsAb rilvegostomism×PD-1。

TIGIT 是另一种对抗肿瘤免疫具有多种免疫增强抑制作用的共抑制受体。与缺乏 CTLA4 的小鼠不同，TIGIT 缺陷小鼠不会发展为严重的免疫介导的病理，除非受到额外的炎症刺激，这表明 TIGIT 抑制剂可能比抗 CTLA4 mAb 耐受性更好。因此，TIGIT是抗癌免疫疗法的一个有吸引力的靶点。Tiragolumab 和 vibostolimab 都是单克隆抗体，是开发管道中最先进的抗 TIGIT 药物。在随机II期CITYSCAPE试验中，tiragolumab联合atezolizumab显著改善了ORR（31.3% vs 16.2%;P=0.031）和 PFS（中位 5.4 个月 vs 3.6 个月;HR 0.57,95% CI 0.37–0.90;P=0.015）与安慰剂加阿替利珠单抗在135例初治NSCLC和PD-L1 TPS患者中进行比较 ≥11）。然而，尽管仅招募了 PD-L1 TPS ≥50% 的患者，但在涉及晚期非鳞状 NSCLC 和 ES-SCLC 患者的 III 期 SKYSCRAPER-06和 SKYSCRAPER-02 试验中，tiragolumab 与一线 atezolizumab 联合化疗时，这些结果并未显著改善 PFS 或 OS（表1）。Vibostolimab 与 tiragolumab 有着相似的命运。尽管在首次人体 I 期 KeyVibe-001 试验中证明帕博利珠单抗在未接受过 ICI 的 NSCLC 患者中具有临床活性（ORR 为 26%，无论 PD-L1 状态如何，均观察到反应），但 vibostolimab 在抗 PD-(L)1 抗体难治性疾病患者中的有效性有限（ORR 为 3%，单药治疗和与 pembrolizumab 联合治疗）。在随机 II 期 Key Vibe-002 试验中，与当前标准疗法相比，vibostolimab 联合帕博利珠单抗和化疗未能改善既往接受过治疗的 NSCLC 患者的生存结局，在 III 期 KeyVibe-008 试验中未能改善既往未治疗的 ES-SCLC 患者的生存结局（表1）。目前，多种抗 TIGIT 疗法仍处于临床开发阶段。其中，mAbs domvanalimab、ociperlimab 和 belrestotug 以及上述 bsAb rilvegostomig 已从 I-II 期研究中获得初步疗效数据，包括肺癌患者（表1）。目前正在测试几项 III 期试验正在测试 TIGIT 和 PD-(L)1 的联合抑制是否为肺癌患者提供额外的益处。

新型免疫细胞接合剂

免疫细胞衔接器是一种利用工程化抗体引导免疫细胞（特别是T细胞）识别并清除癌细胞的治疗方式。这类疗法大多采用双特异性或多特异性分子设计，通过同时靶向免疫细胞受体和肿瘤抗原，在效应细胞与癌细胞之间架起桥梁。与依赖肿瘤反应性T细胞预先存在的免疫检查点调节剂不同，免疫细胞衔接器能主动募集效应细胞，促进免疫突触形成，从而以更直接、更具肿瘤特异性的方式触发抗肿瘤免疫反应。此外，免疫检查点调节剂主要针对T细胞发挥作用，而免疫细胞衔接器可设计用于激活自然杀伤细胞和髓系细胞，在T细胞功能失调时提供激发抗肿瘤免疫的替代途径。

该治疗领域的首个概念验证分子是 blinatumomab，这是一种靶向T细胞CD3和B细胞CD19的双特异性T细胞衔接器（TCE）。事实上，双特异性TCE通常属于双特异性抗体（bsAbs），能同时结合T细胞受体（TCR）复合物中的CD3信号链和癌细胞表面表达的特定抗原，从而激活T细胞介导的细胞毒性作用。基于其作用机制，双特异性TCE特别适合治疗具有细胞表面肿瘤特异性抗原（TSA）表达的恶性肿瘤。  然而，TSA在患者个体间存在高度异质性，因此靶向TSA需要为每位患者进行个性化TCE设计，这在目前尚不可行。因此，大多数TCE转而靶向肿瘤相关抗原（TAA），但这些抗原在非恶性组织中也有表达。因此，如何在抗肿瘤活性和“靶向肿瘤外毒性”之间取得平衡，是开发免疫细胞衔接器治疗肺癌等实体瘤时必须克服的主要挑战之一。从概念上讲，目前存在三大策略来应对这一挑战。  

图4. 免疫细胞接合剂正在临床开发中，用于肺癌。仅说明正在针对肺癌的 II 期或 III 期试验中测试的免疫细胞接合剂，或在涉及各种实体瘤（包括肺癌）患者的 I 期试验中观察到具有良好临床结果的药物。免疫细胞接合剂同时与 T 细胞上的激活受体、自然杀伤 （NK） 细胞或其他免疫效应子结合，例如 T 细胞受体 （TCR）-CD3 复合物、NKG2D 或 Fcγ 受体 （FcR） CD16，以及靶癌细胞上表达的特异性抗原，从而选择性地诱导对恶性细胞的细胞毒性反应。a， 双特异性 T 细胞接合剂 （TCE），靶向非小细胞肺癌中常见的各种经过充分验证或新兴抗原，例如癌胚抗原 （CEA） 和/或小细胞肺癌，例如 DLL3、前列腺干细胞抗原 （PSCA）、前列腺特异性膜抗原 （PSMA） 和 SSTR2。双特异性T细胞接合剂的靶标结合部分通常包括单克隆抗体衍生的scFv;然而，某些双特异性 T 细胞接合剂利用 TCR 衍生的结合结构域来靶向源自细胞内蛋白的特定 MHC 呈递表位，例如黑色素瘤中肿瘤相关抗原优先表达的抗原 （PRAME） 或来自 R175H 突变体 p53 的新抗原肽。b，TCE使用新的T细胞结合技术或方式来调节T细胞活化水平，例如双亲和力重靶向双特异性抗体（DART）和三特异性T细胞激活构建体（TriTAC）。DART蛋白由两条以纵横交错的形式组装的Fv链组成，以增强分子稳定性和T细胞杀伤。TriTAC 是三特异性抗体靶向 CD3、一种肿瘤抗原和人血清白蛋白 （HAS）。与 HAS 结合可延长其半衰期，从而实现更持久的 T 细胞激活。c，免疫细胞接合剂和免疫刺激抗体偶联物（ISACs），旨在引导NK细胞或其他非T细胞免疫效应细胞靶向癌细胞。靶向肺癌细胞的NK细胞的免疫细胞接合剂包括EGFR定向的双特异性杀伤细胞接合剂（BiKE）和HER2定向的三特异性NK细胞接合剂疗法（TriNKET）。与此类药物相比，ISAC 由单克隆或双特异性抗体组成，靶向肿瘤环境中癌细胞和/或免疫细胞表达的特定抗原，与免疫刺激有效载荷偶联。STING，干扰素基因的刺激剂;TLR9，Toll 样受体 9。

提高肿瘤选择性

第一种策略涉及优化靶抗原的选择和/或抗原结合域的设计，以提高免疫细胞衔接器的肿瘤选择性（图4a）。方法包括靶向在恶性组织中更具选择性表达或显著上调的肿瘤抗原（如小细胞肺癌中的DLL3、胃癌中的claudin 18.2、前列腺癌中的前列腺特异性膜抗原（PSMA）或胶质母细胞瘤中的EGFRvIII），共同靶向多个TAA（例如EPCAM加EGFR），用新技术（如XmAb）增加对TAA的价数，靶向肽-MHC复合物，或开发需要肿瘤微环境特征激活的前药型衔接器。

靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE）tarlatamab/塔拉妥单抗在治疗难治性小细胞肺癌（SCLC）中的成功为该策略的有效性提供了临床验证。DLL3是一种优先由神经内分泌癌表达的肿瘤相关抗原（TAA），在非恶性组织中表达水平较低。这一特性使其成为TCE的理想靶点。在II期DeLLphi-301试验中，tarlatamab显示出显著的疗效，在既往接受过治疗的SCLC患者中，各剂量水平的客观缓解率（ORR）为32%–40%，中位无进展生存期（PFS）为3.9–4.9个月（表2）。该TCE目前正在多项III期试验中进行评估，包括用于既往接受过治疗的广泛期SCLC（ES-SCLC）患者（DeLLphi-304; NCT05740566）、作为初治ES-SCLC患者维持治疗的组成部分（DeLLphi-305; NCT06211036）以及作为局限期SCLC患者放化疗（CRT）后的巩固治疗（DeLLphi-306; NCT06117774）。DeLLphi-304试验的中期结果证实了tarlatamab在既往接受过铂类化疗的ES-SCLC患者中的疗效，其结果显示，与标准二线化疗相比，tarlatamab显著延长了总生存期（OS）（中位OS 13.6个月 vs. 8.3个月；风险比[HR] 0.60，95%置信区间[CI] 0.47–0.77；P<0.001），同时在ORR、PFS和患者报告结局方面也有改善。基于靶向DLL3和CD3的双特异性TCE理念，一种靶向两个不同DLL3表位和CD3的三特异性、双互补位TCE（alveltamig）正处于临床开发阶段。在一项正在进行的II期试验（NCT06283719）中，alveltamig在三线及以后治疗的ES-SCLC患者中取得了66.7%的ORR（5例确认的部分缓解，13例未确认的缓解）。此外，多种采用此策略的其他TCE也已进入临床开发阶段，用于肺癌治疗。代表性药物包括用于非小细胞肺癌（NSCLC）的cibisatamab（更常称为RO6958688，靶向癌胚抗原[CEA]和CD3；NCT03337698）、CC-1（靶向前列腺特异性膜抗原[PSMA]和CD3；NCT04496674）和GEM3PSCA（靶向前列腺干细胞抗原[PSCA]和CD3；NCT03927373），以及用于SCLC的tidutamab（靶向生长抑素受体2型[SSTR2]和CD3；NCT04590781）。然而，评估tidutamab用于ES-SCLC的临床试验以及评估CC-1用于肺鳞状细胞癌的临床试验已终止。其他试验仍在进行中。

表2. 测试免疫细胞接合剂或过继细胞疗法治疗肺癌的试验的疗效数据摘要

靶向肽-MHC复合物是另一种已在临床上得到验证的策略。Tebentafusp是一种抗癌症免疫动员单克隆T细胞受体（ImmTAC），已被批准用于治疗HLA-A*02:01阳性的葡萄膜黑色素瘤。ImmTAC是下一代T细胞衔接器（TCE），旨在通过将高亲和力工程化单克隆TCR的抗原识别结构域与抗CD3单链抗体片段融合，来激活肿瘤特异性T细胞反应。这种设计拓宽了可靶向的肿瘤抗原范围，使其能够包含源自细胞内蛋白的MHC呈递表位，而经典的双特异性TCE仅靶向细胞表面表达的抗原。Brenetafusp是一种靶向黑色素瘤优先表达抗原（PRAME）的ImmTAC，正在一项涉及PRAME阳性晚期实体瘤患者的I-II期试验（NCT04262466）和一项专门招募黑色素瘤患者的III期试验（NCT06112314）中进行测试。PRAME在20%-40%的非小细胞肺癌（NSCLC）中表达。此外，更新的策略涉及靶向由突变致癌基因产生的新抗原，这有望进一步增强TCE的肿瘤特异性和抗肿瘤活性。CLSP-1025是一种TCE，旨在靶向源自R175H突变型p53的HLA-A*02:01呈递的新表位。该TCE在临床前研究中表现出良好的活性，目前正在一项针对TP53R175H突变实体瘤患者的I期试验（NCT06778863）中进行评估。一种针对KRAS G12C半抗原化肽的TCE正在肺癌治疗中进行临床前开发，该TCE可识别由共价抑制剂ARS1620与G12C突变型KRAS结合产生的特定MHC呈递的细胞内药物-肽缀合物。该药物在临床前模型中有效引发了T细胞介导的细胞毒性，并清除了对KRAS G12C抑制剂耐药的KRASG12C突变细胞。一种靶向由HLA-A*11:01呈递的KRAS G12D突变肽的TCE也正处于临床前开发阶段。开发靶向由受体酪氨酸激酶产生的MHC呈递的突变或半抗原化表位的TCE，可能为治疗其他TKI耐药性肺癌（尤其是与ICIs固有耐药性相关的EGFR突变或ALK重排NSCLC）提供一种新型免疫治疗策略。

调整 T 细胞活化水平

新型T细胞衔接技术或模式正在探索中，旨在实现更高水平的T细胞活化同时减轻细胞因子释放综合征，尽管大多数仍处于临床前开发阶段或仅在血液系统恶性肿瘤中进行测试。一个例子是亲和力优化的T细胞衔接器（TCE），其使用低亲和力的肿瘤抗原结合结构域，利用非恶性组织与癌细胞之间肿瘤相关抗原（TAA）表达的差异，实现亲合力介导的肿瘤选择性。正在为实体瘤开发的亲和力优化的TCE包括CEA T细胞双特异性抗体、抗HER2/CD3 T细胞依赖性双特异性抗体和TNB-928B（分别靶向CEA、HER2和叶酸受体-α）；然而，所有这些药物仍处于临床前开发阶段。双亲和力重靶向蛋白（DART）是另一个例子，其包含由两个Fv链组成的双特异性双抗体，这些Fv链通过二硫键和非共价键以交叉方式组装，以增强分子稳定性和T细胞杀伤能力。MGD007是一种靶向gpA33和CD3的双亲和力重靶向蛋白（DART），正在开发用于胃肠道癌，主要是结直肠癌。三特异性T细胞激活构建体是此类别中的另一类代表性药物，它们是具有靶向CD3、人血清白蛋白（HAS）和一种肿瘤抗原的结合臂的三特异性抗体。HAS结合臂旨在延长这些TCE的生物半衰期，从而增强T细胞活化的潜力。Gocatamig是一种靶向DLL3、HAS和CD3的三特异性T细胞激活构建体，正在一项正在进行的I–II期试验（NCT04471727）中评估其在SCLC或其他DLL3过表达肿瘤患者中的应用。该研究的初步数据显示，在24例既往接受过治疗的SCLC可评估患者中，获得了50%的良好客观缓解率（ORR），包括1例完全缓解（表2）。

靶向效应T细胞以外的免疫细胞

靶向自然杀伤（NK）细胞和髓系细胞的免疫细胞衔接器也在肺癌患者或临床前模型中显示出良好的活性。与T细胞衔接器（TCE）类似，自然杀伤细胞衔接器（NKCE）是双特异性或三特异性药物，通常具有一个或两个结合臂靶向自然杀伤细胞激活受体（如CD16A、NKG2D或NKp46），以及一个结合臂靶向肿瘤抗原（图4c）。AFM24是一种靶向CD16A和EGFR的双特异性自然杀伤细胞衔接器（NKCE）。在I–IIa期AFM24-102试验中，AFM24联合atezolizumab在15例经重度治疗的EGFR野生型非小细胞肺癌（NSCLC）可评估患者中获得了26.7%的客观缓解率（ORR），包括1例完全缓解；所有缓解者均患有免疫检查点抑制剂（ICI）耐药性疾病（表2）。该试验的进一步数据显示，在13例既往接受过治疗的EGFR突变型NSCLC可评估患者中，ORR为30.8%。最常见的AFM24相关不良事件是输注相关反应。基于这些结果，该组合疗法获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道资格认定，AFM24-102试验正在进行中（NCT05109442）。DF1001是一种靶向HER2、CD16和NKG2D的三特异性自然杀伤细胞衔接器（NKCE）疗法。根据一项正在进行的I–II期试验的初步数据，DF1001作为单药疗法在经重度治疗的晚期HER2表达NSCLC患者中也显示出一定的抗肿瘤活性。该试验的扩展队列正在评估DF1001作为单药疗法以及与纳武利尤单抗（nivolumab）或靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC）sacituzumab govitecan联合用药，专门用于既往接受过治疗的HER2阳性或HER2突变型NSCLC患者（NCT04143711）。

类似的设计概念已被用于开发髓系细胞衔接器（myeloid cell engagers），即双特异性或三特异性药物，其共同靶向髓系细胞受体和肿瘤抗原。处于临床开发阶段、用于治疗各种实体瘤的髓系细胞衔接器包括靶向间皮素（mesothelin）和CD40的双特异性抗体（bsAb）ABBV-428，以及靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）和CD40的设计锚蛋白重复蛋白（DARPin）MP0317。这两种药物均已完成I期试验。ABBV-428在晚期间皮瘤或卵巢癌患者中显示出可接受的耐受性，但临床活性甚微。迄今尚未报告MP0317试验（NCT05098405）的任何疗效结果。

图5. 肺癌临床开发中的过继细胞疗法。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法：通过基因改造使T细胞表达CAR，以非MHC依赖方式识别特定肿瘤抗原。CAR通常包含源自单克隆抗体的胞外抗原识别/结合域（如scFv）、铰链区/跨膜结构域、源自共刺激受体（如CD28或4-1BB）及TCR CD3ζ链的胞内结构域。抗原与CAR胞外域结合后，通过胞内结构域传导信号，导致T细胞活化、细胞因子分泌及对靶细胞的杀伤作用。图中列出的靶向各类肿瘤相关抗原的CAR T产品正在肺癌患者临床试验中进行评估。b.TCR工程化T细胞疗法**：同样处于肺癌临床开发阶段（图中列出；另见表1及补充表1）。其制备与输注流程与CAR T细胞类似从患者血液分离自体T细胞、使用病毒载体、转座子系统或CRISPR–Cas9进行基因工程改造、体外扩增后回输患者。与CAR T细胞不同，TCR工程化T细胞经基因改造表达特异性TCR，靶向MHC呈递的肿瘤抗原，故不受限于胞外抗原靶向。c.肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法：从切除肿瘤中分离TIL，经体外扩增后回输同一患者。理论上，TIL能识别肿瘤表达的多种抗原，因此比仅靶向单一抗原的CAR T和TCR工程化T细胞可能产生更强效抗肿瘤作用。图中列出正在肺癌患者中测试的TIL产品（另见表1）。缩写：CEA，癌胚抗原；PBMCs，外周血单个核细胞；PSCA，前列腺干细胞抗原。

此外，免疫刺激抗体偶联物（ISACs）提供了一种新方法来调动多种免疫细胞以消除癌细胞。ISACs包含一种靶向肿瘤的单克隆抗体（mAb），该抗体与免疫刺激剂（如干扰素基因刺激蛋白（STING）或Toll样受体（TLR）激动剂）偶联。ISACs通常靶向特定的肿瘤抗原或肿瘤浸润免疫细胞上普遍表达的标志物，例如B细胞上的CD22或肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上的CCR2。与其靶抗原结合后，ISACs通过Fc受体介导的内吞作用（主要是髓系细胞介导的CD16摄取）将其有效载荷递送至抗原呈递细胞，这可能诱导广泛的抗肿瘤效应，包括增加促炎细胞因子和趋化因子的产生、增强抗原呈递以及重编程免疫抑制性TAMs（图4c）。已进入临床试验测试的ISACs例子包括：曲妥珠单抗imotolimod（一种与TLR7-TLR8双激动剂偶联的抗HER2抗体）、帕妥珠单抗zuvotolimod（一种抗HER2抗体-TLR8激动剂偶联物）、NJH395（一种抗HER2抗体-TLR7激动剂构建体）、XMT-2056（一种抗HER2抗体-STING激动剂偶联物）、TAC-001（一种与TLR9激动剂连接的抗CD22抗体）和TAK-500（一种递送STING激动剂的抗CCR2抗体）。由于在早期试验中观察到的疗效有限，曲妥珠单抗imotolimod、帕妥珠单抗zuvotolimod、NJH395和TAK-500的临床开发已被暂停或终止；然而，评估XMT-2056（NCT05514717）和TAC-001（NCT05399654）的试验仍在进行中。

过继细胞疗法

多种过继性细胞疗法（adoptive cell therapy）在治疗难治性B细胞恶性肿瘤、多发性骨髓瘤和黑色素瘤方面已取得成功。迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）或中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准八种靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和四种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的疗法，分别用于治疗B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤。2024年，lifileucel成为首个获得FDA批准用于既往接受过治疗的晚期黑色素瘤患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法。相比之下，用于肺癌的过继性细胞疗法取得的进展有限。目前，肺癌中研究最多的过继性细胞疗法利用CAR T细胞、TCR工程化T细胞和TIL（图5）。

CAR T 细胞疗法

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法涉及对T细胞进行基因修饰，使其表达能够以不依赖MHC的方式识别特定肿瘤抗原的CAR（图5a）；CAR通常由用于抗原识别的胞外结构域、铰链区和跨膜结构域，以及用于T细胞活化的胞内结构域组成。目前大多数CAR T细胞疗法都是利用患者自身T细胞制备的自体产品。然而，通过对异体供体细胞进行进一步的基因工程改造以降低移植物抗宿主病或移植排斥风险，可能有助于开发"现货型"CAR细胞产品，从而诱导针对表达特定预定义靶抗原（不依赖于抗原呈递机制）肿瘤的免疫应答。就肺癌而言，CAR T细胞疗法面临着与免疫细胞衔接器类似的困境：肺癌中的肿瘤抗原多为肿瘤相关抗原（TAA）而非肿瘤特异性抗原（TSA），因此平衡疗效与毒性是一大挑战。

多种靶向EGFR、HER2、PD-L1、CEA、PSCA、MUC1、间皮素、GPC3或ROR1的CAR T细胞疗法已在包含肺癌患者的I期试验中进行测试（图5a）。在EGFR阳性胆道癌患者中使用靶向EGFR的CAR T细胞，以及在恶性胸膜间皮瘤患者中使用靶向间皮素的CAR T细胞已观察到临床活性迹象。然而，ROR1靶向CAR T细胞产品（LYL797）和PD-L1靶向CAR T细胞产品（NCT03330834）的开发因毒性问题和治疗窗过窄而终止。限制CAR T细胞疗法应用于肺癌的主要挑战包括：肿瘤抗原表达的高度异质性、肿瘤抗原逃逸、肿瘤微环境（TME）形成的免疫抑制性化学和物理屏障，以及靶向肿瘤外毒性的风险。此外，CAR T细胞制造的复杂性和高成本、大规模生产的困难，以及给药期间需要专业人员密切监测等因素，进一步阻碍了此类疗法的临床应用。应对这些挑战的潜在策略包括：开发多靶点CAR T细胞以克服抗原异质性和抗原逃逸；设计"装甲化"产品以分泌可克服TME屏障的细胞因子或酶；利用条件性激活设计降低靶向肿瘤外毒性；采用同种异体或原位方法开发CAR T细胞以解决给药和/或制造障碍，从而可能降低成本。整合这些策略的新一代CAR T细胞疗法已在难治性实体瘤中展现出活性。在I期试验中，与传统靶向GPC3的CAR T细胞相比，IL-15装甲化GPC3 CAR T细胞产品在难治性实体瘤患者中显示出更高的客观缓解率（33.3% vs 0%），印证了新一代CAR T疗法的潜力。CARv3-TEAM-E疗法（结合靶向EGFRvIII的CAR T细胞与靶向野生型EGFR的双特异性T细胞衔接器）在复发性胶质母细胞瘤患者中诱导出快速且深度的缓解（尽管短暂）。一项正在进行的试验（NCT06768151）显示，低氧反应性CEA靶向CAR T疗法展现出良好抗肿瘤活性，在三线及以上治疗的15例NSCLC患者中客观缓解率达47%（7例部分缓解）。此外，CAR T细胞疗法可靶向肿瘤基质成分以重编程免疫抑制性TME。成纤维细胞活化蛋白（FAP）是癌相关成纤维细胞（CAF）高表达的酶，临床前模型中，FAP靶向CAR T细胞清除CAF可逆转对间皮素靶向CAR T细胞和抗PD-(L)1抗体的耐药性。在涉及胸膜间皮瘤患者的I期FAPME试验中，FAP靶向CAR T细胞表现出良好耐受性，可能成为其他免疫疗法的合理联合伙伴。值得注意的是，CAR技术还可用于引导其他免疫细胞靶向癌细胞。巨噬细胞作为重要的先天免疫细胞，在TME中大量存在。CT-0508是首创的靶向HER2过表达实体瘤的CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法，在I期试验中显示出可接受的毒性特征（未出现剂量限制性毒性、严重细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征）；同时观察到临床活性证据（14例患者中4例疾病稳定）。CT-0508的临床开发现已终止。

特别针对非小细胞肺癌（NSCLC），新型过表达CXCR5的EGFR靶向CAR T细胞、TROP2靶向CAR T细胞以及B7-H3靶向CAR T细胞均在临床前研究中展现出良好活性。在小细胞肺癌（SCLC）模型中，无论是否搭载IL-18装甲，DLL3靶向CAR T细胞均表现出令人鼓舞的抗肿瘤效应。综上所述，这些进展为开发新一代基于CAR的肺癌细胞疗法提供了新途径。

TCR工程化T细胞疗法

TCR工程化T细胞疗法通过对T细胞进行基因改造，使其表达特异性T细胞受体（TCR），从而识别由肽-MHC复合物呈递的特定肿瘤抗原表位；因此，该方法可靶向细胞内抗原及细胞表面抗原。TCR工程化T细胞疗法的这一特性在实体瘤治疗中可能具有优势，例如增加靶向肿瘤特异性新抗原的潜力。与CAR不同，TCR通常具有高抗原亲和力并激活生理信号通路，这可能转化为对癌细胞识别能力的提升、T细胞持久性增强，进而提高抗肿瘤疗效。TCR工程化T细胞疗法的流程与CAR T疗法相似，包括T细胞分离、体外TCR基因转导、T细胞扩增，随后将工程化细胞回输至患者体内（图5b）。

阿法米瑞基因自体细胞（afami-cel）是首个也是目前唯一获批用于实体瘤治疗的TCR工程化T细胞疗法。具体而言，该靶向MAGE-A4的TCR工程化T细胞产品于2024年8月获FDA批准用于治疗晚期滑膜肉瘤。阿法米瑞基因自体细胞为乌扎瑞基因自体细胞（uza-cel）奠定了基础——后者是经改造可共表达CD8α辅助受体的新一代MAGE-A4靶向TCR工程化T细胞产品。在I期SURPASS试验中，乌扎瑞基因自体细胞单药治疗在HLA-A*02阳性且MAGE-A4阳性的难治性实体瘤患者中实现35.6%的客观缓解率（2例完全缓解+14例部分缓解），中位缓解持续时间为20.8周；缓解患者涵盖卵巢癌、胃食管结合部癌、尿路上皮癌、头颈癌及滑膜肉瘤（但迄今未见于肺癌）。该试验正在进行中，旨在进一步评估乌扎瑞基因自体细胞单药及其联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的疗效（NCT04044859）。

莱特瑞基因自体细胞（lete-cel）由TCR工程化T细胞组成，可识别癌睾抗原NY-ESO-1与LAGE-1a共有的表位。试点试验显示，莱特瑞基因自体细胞单药或联合帕博利珠单抗治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出可控的毒性特征，但抗肿瘤活性有限（表2）。

与CAR T细胞疗法类似，针对肺癌的TCR工程化T细胞产品的临床开发同样受限于抗原表达的肿瘤内异质性、免疫抑制性TME、脱靶毒性以及制造挑战。此外，TCR工程化T细胞通常以HLA限制性方式靶向抗原；因此，患者筛选通常需同时确认特定HLA等位基因及靶向肿瘤抗原呈阳性，这为此类制剂的临床应用带来了额外挑战。

为克服肿瘤抗原异质性并减轻毒性，开发靶向肿瘤特异性新抗原的高亲和力TCR工程化T细胞成为合理策略。肺癌中高频突变的癌基因和抑癌基因为TCR工程化T细胞提供了极具吸引力的靶点。临床开发中的代表制剂包括：AFNT-211（靶向KRAS G12V，NCT06105021）、抗KRAS G12V mTCR（NCT03190941）及NT-175（靶向p53 R175H，NCT05877599）。此外，针对个体化新抗原（非共享新抗原）的TCR工程化T细胞开发也取得进展。该类疗法需分离并克隆识别癌细胞HLA分子所呈递新抗原的患者特异性TCR，随后用这些TCR改造自体T细胞，使其靶向表达相应新抗原的癌细胞，从而诱导个体化精准抗肿瘤免疫应答。在首项人体I期试验中，采用CRISPR–Cas9技术改造、表达识别患者特异性新抗原-HLA复合物TCR的个体化T细胞产品，使16例经深度治疗患者中的5例（含1例NSCLC）获得持续疾病控制（表2）。另一项靶向新抗原的TCR-T细胞疗法也正在II期试验（NCT03412877）中评估其单药或联合帕博利珠单抗治疗转移性癌症（含NSCLC）的疗效。

加沃卡基因自体细胞（gavo-cel）采用独特技术路径，该疗法通过慢病毒转导自体T细胞，携带由单域抗间皮素抗体连接CD3ε链构成的TCR融合蛋白。此TCR融合结构可整合至天然TCR复合物，从而重编程T细胞以非HLA依赖方式识别并响应间皮素。在I-II期试验的I阶段研究中，加沃卡基因自体细胞在30例表达间皮素的难治性实体瘤患者中实现20%的客观缓解率（截至当前，缓解仅见于恶性胸膜/腹膜间皮瘤、胆管癌或卵巢癌患者）。其他在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中报告初步疗效的TCR工程化T细胞疗法包括：靶向NY-ESO-1的产品（NCT02457650）及靶向MAGE-A10的产品ADP-A2M10（NCT02592577）（表2）。

TIL 疗法

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法涉及从切除的肿瘤组织中分离肿瘤浸润性T细胞，经体外扩增后回输至患者体内，通常不进行基因改造（图5c）。因此，该方法的疗效取决于既存肿瘤反应性T细胞的存在及功能状态；然而，所分离的TIL具备识别肿瘤中多种抗原的能力，因此可能比通常仅靶向单一抗原的CAR T细胞和TCR工程化T细胞产生更强效的抗肿瘤效应。尽管如此，肿瘤切除的必要性、较长的制备周期及质量控制难题构成了TIL疗法开发的主要挑战，尤其对于肺癌（其疾病进展通常迅速且手术常不可行）。TIL的制备与输注是高度个体化、多步骤的过程，其成本和时间消耗甚至超过CAR T或TCR工程化T细胞疗法。

利非基因自体细胞（lifileucel）是首个获批用于实体瘤治疗的自体TIL疗法，具体适应症为免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的晚期黑色素瘤。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，单药治疗组（28例ICI耐药患者）客观缓解率（ORR）达21.4%；联合治疗组（14例ICI未经治疗的EGFR野生型患者）帕博利珠单抗联合方案的ORR为64.3%；EGFR突变亚组（8例TKI经治患者）联合方案ORR为12.5%（表2）。单药组中有2例患者死于治疗紧急不良事件，但判定与利非基因自体细胞无关。该疗法正在II期试验中进一步评估单用或联用抗PD-1抗体治疗NSCLC的疗效。另项I期试验显示，自体TIL联合纳武利尤单抗在13例纳武利尤单抗单药治疗进展的NSCLC患者中实现23%的ORR（表2），进一步证实TIL在此疾病中的治疗潜力。

限制TIL疗法临床转化的首要问题之一，在于有效TIL亚群的选择标准及体外培养过程中的分离方法尚未达成共识。此外，肺癌患者接受TIL治疗的疗效可能因以下因素进一步受损：输注T细胞的归巢能力与功能受抑（源于TME中的免疫抑制信号、慢性抗原刺激及物理屏障）。TIL诱导的免疫相关不良事件（尤其采用传统基于IL-2的给药方案时）同样构成临床开发挑战。为解决这些问题，新一代TIL疗法的开发策略包括优化细胞培养条件以增强T细胞功能与持久性，工程化改造T细胞以抵抗免疫抑制性TME信号，改良激活方法避免IL-2相关毒性。OBX-115是一种工程化TIL疗法，因具备膜结合IL-15的可调控表达系统（由FDA批准的小分子利尿剂乙酰唑胺控制）而不需联用IL-2。正在进行的I-II期试验（NCT05470283）显示，该疗法在6例ICI耐药晚期黑色素瘤患者中达50%的客观缓解率（ORR）。另项I-II期试验（NCT06060613）正在评估OBX-115治疗经治晚期NSCLC或黑色素瘤的疗效。IOV-4001是另一种新一代基因修饰TIL疗法，采用TALEN系统敲除分离TIL的PD-1基因，其I-II期试验（NCT05361174）正在黑色素瘤与NSCLC患者中进行评估。

治疗性癌症疫苗

治疗性癌症疫苗的开发始于几年前。治疗性癌症疫苗的目标是刺激针对特定肿瘤抗原的免疫反应。癌症疫苗通常涉及选定的肿瘤抗原的外源性给药，并结合可以激活树突状细胞的佐剂，有时直接给药抗原负载的树突状细胞本身。因此，根据焦油获得的抗原类型，正在开发的用于肺癌的治疗性疫苗可分为三类：基于预精细共享肿瘤抗原的疫苗;针对私人新抗原的个性化疫苗;以及使用匿名（未定义）抗原的疫苗（表3）。

共享抗原疫苗

在肺癌患者中测试的第一代治疗性癌症疫苗多为预定义的共享抗原疫苗，其包含以重组肽、mRNA或其他表达载体形式递送的特定肿瘤相关抗原（TAA）表位，并联合免疫刺激剂。此类疫苗包括靶向MUC1（如L-BLP25和TG4010）、MAGE-A3（如GSK 249553和GSK1572932A）及NY-ESO-1（如ID-LV305和IDC-G305）的产品，均在I–II期试验中显示出良好耐受性及诱导抗原特异性免疫应答的能力；然而，该活性未能在III期试验中转化为生存获益（表3）。尽管MUC1、MAGE-A3和NY-ESO-1在肿瘤组织中普遍表达，但其在肺癌中的作用机制尚未明确。这些抗原的上调可能仅是致癌过程中的伴随事件或继发现象，而非作为致癌驱动因子。在此情况下，这些TAA对癌细胞生存并非至关重要，因而更易发生抗原逃逸；因此，靶向此类抗原不太可能引发有效抗肿瘤应答，这或许部分解释了此类疫苗在肺癌患者中的失败。

相比之下，针对 TAA 的疫苗在肺癌中具有更明确的功能，已显示出更有希望的疗效。CIMAvax-EGF是一种靶向EGF的基于肽的疫苗，在一项III期试验中，作为NSCLC患者一线化疗后的维持治疗，可显著延长生存期（表3）。PDL1 Vaxx和PD1-Vaxx是B细胞表位肽疫苗，分别包含PD-L1的氨基酸和PD-1，能够在小鼠模型中诱导多克隆抗PD-L1或抗PD-1抗体的产生。在一项正在进行的 I 期试验 （NCT04432207） 中，PD1-Vaxx 单药治疗导致三名抗 PD-(L)1 抗体耐药 NSCLC 的初始患者获得完全缓解和部分缓解。然而，开发新的预定义肺癌共享抗原疫苗的方法主要分为两类：使用不同抗原的组合开发多靶点药物，或采用新的树突状细胞动员策略。

第一种策略的代表性案例包括OSE2101、BI1361849（又称CV9202）、mRNA-4359和BNT116。OSE2101是一种多价肽疫苗，靶向来自五种肿瘤相关抗原（TAA）（CEA、HER2、MAGE-A2、MAGE-A3和p53）的九种合成肽，并额外添加一种肽以激发T辅助细胞免疫应答。在III期ATALANTE-1试验中，OSE2101单药治疗在既往接受过化疗和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的HLA-A2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，其总生存期（OS）数值上优于化疗。此外，在对ICI产生继发性获得性耐药的亚组患者中，观察到OS、进展后生存期、体能状态及生活质量结局的统计学显著改善（表3）。一项进行中的III期试验（ARTEMIA；NCT06472245）正在进一步评估OSE2101对比多西他赛治疗HLA-A2阳性且对ICI继发耐药NSCLC患者的疗效。BI1361849包含鱼精蛋白配制的序列优化mRNA，编码六种NSCLC相关抗原（MUC1、MAGE-C1、MAGE-C2、NY-ESO-1、survivin和滋养层糖蛋白（又称5T4））。在I-II期研究中，该疫苗联合度伐利尤单抗和/或替西木单抗治疗转移性NSCLC显示出良好耐受性及初步临床活性（结果发布于NCT03164772）（表3）。Ib期研究显示，BI1361849联合同步放疗及培美曲塞或EGFR TKI维持治疗在转移性NSCLC患者中亦具潜力活性，其中1例患者达到部分缓解。mRNA-4359是一种基于mRNA的疫苗，由包裹串联编码PD-L1和吲哚胺2,3-双加氧酶1的mRNA的脂质纳米颗粒组成；其首个人体研究报道了在多种晚期实体瘤患者中的初步免疫学及临床活性（表3）。这项进行中的I-II期试验（NCT05533697）的剂量扩展队列将进一步评估mRNA-4359联合帕博利珠单抗在未经治疗、PD-L1高表达（TPS≥50%）晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。BNT116同样是靶向六种NSCLC常见表达TAA（claudin 6、KK-LC-1、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-C1和PRAME）的mRNA疫苗。进行中的I期LuCa-MERIT-1试验（NCT05142189）正在多种疾病背景下评估BNT116单药及多种联合方案治疗NSCLC的效果。初步数据表明，BNT116作为单药或联合抗PD-1抗体西米普利单抗在三线及以上治疗中安全性良好，但临床活性有限（10例可评估患者中6例疾病稳定，中位无进展生存期（PFS）1.5个月）。然而，在20例抗PD-(L)1抗体治疗期间或治疗后进展的PD-L1高表达（TPS≥50%）NSCLC患者中，BNT116联合西米普利单抗显示出令人鼓舞的疗效：客观缓解率（ORR）10%、疾病控制率（DCR）80%、中位PFS 5.5个月。在该试验另一队列中，BNT116联合多西他赛在20例经化疗免疫治疗的既往治疗患者中达到35%的ORR（表3）。BNT116目前正在II期EMPOWERVAX Lung 1试验（NCT05557591）中进一步评估其联合西米普利单抗治疗未经治疗的晚期PD-L1高表达（TPS≥50%）NSCLC患者的效果。

表3. 正在临床开发的肺癌治疗性癌症疫苗

基于多靶点疫苗的概念，新一代共享抗原疫苗被设计为靶向肺癌中反复突变的蛋白质的多个预定义表位——即靶向肿瘤特异性抗原（TSA）而非肿瘤相关抗原（TAA）。相较于TAA，共享TSA通常具有致癌潜力，因此可能降低抗原逃逸概率，并更易引发强效抗肿瘤应答。ELI-002 2P是一种肽类疫苗，通过对G12D突变和G12R突变的KRAS肽段进行两亲性修饰，并联合CpG寡核苷酸佐剂制成。在25例术后检测到微小残留病灶（MRD）阳性的KRAS突变胰腺癌或结直肠癌患者中，该疫苗实现84%患者出现生物标志物（循环DNA或血清CEA/CA19-9）应答，24%患者实现生物标志物清除，中位无复发生存期16个月。非小细胞肺癌（NSCLC）患者也可参与该项进行中的I期试验（NCT04853017），该试验计划增加靶向五种KRAS或NRAS突变表位的疫苗测试。ELI-002 7P是另一种肽类疫苗，包含七种经两亲性修饰的KRAS突变肽段（G12D、G12V、G12R、G12C、G12A、G12S及G13D）和一种两亲性修饰的免疫刺激性寡核苷酸佐剂（Amph-CpG-7909）。在I-II期试验中，ELI-002 7P在KRAS突变胰腺导管腺癌或结直肠癌患者中耐受性良好，并成功诱导突变KRAS特异性T细胞应答。ABOR2013是一种靶向多种EGFR突变肽段的mRNA疫苗，其I期试验（ChiCTR2300071001）显示，单药或联合抗PD-1抗体信迪利单抗在TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者中均显现临床活性迹象。

第二种方法涉及新的树突状细胞动员策略，例如涉及模式识别受体激动剂、靶向树突状细胞特异性抗原的抗体（例如 DEC-205）或直接注射引发树突状细胞的策略。Ad.p53-DC 是一种靶向 p53 的疫苗，使用腺病毒感染的野生型 p53 转导的树突状细胞。在 I 期试验中，该药物在难治性 SCLC 患者中显示出单药活性，其中一名患者出现部分反应。然而，在后期的 II 期试验中，ad.p53-DC 加纳武利尤单抗和 ipilimumab（结果发布在 NCT03406715）和 ad.p53-DC 加紫杉醇均未在既往接受过治疗的 ES-SCLC 患者中表现出显着疗效。因此，SCLC 中 ad.p53-DC 的开发已暂停。

个性化新抗原疫苗

相较于可开发为"现货型"产品的预定义共享抗原疫苗，针对个体患者肿瘤特异性新抗原的个性化疫苗开发更耗时且资源密集。然而，个性化新抗原疫苗可能提供更精准的抗肿瘤应答，并通过靶向克隆新抗原潜在地克服肿瘤异质性。V940（又称mRNA-4157）是一种基于脂质纳米颗粒的mRNA癌症疫苗，靶向个性化新抗原。具体而言，通过对肿瘤和血液样本进行全外显子组测序及RNA测序后，采用单一合成mRNA递送最多34种源自患者独特遗传特征的新抗原。在首个人体试验中，V940单药治疗增强或诱导了切除术后NSCLC或黑色素瘤患者对靶向新抗原的持久T细胞应答。在一项针对完全切除的高危皮肤黑色素瘤患者的随机IIb期试验中，辅助治疗V940联合帕博利珠单抗较单用帕博利珠单抗显著改善无复发生存期（HR 0.56，95% CI 0.31–1.02；P=0.053）。基于此策略，III期试验（INTerpath-009；NCT06623422）正在评估对新辅助化疗免疫治疗未达病理完全缓解的可切除NSCLC患者加用V940辅助治疗的疗效。Autogene cevumeran是另一种基于mRNA的个性化癌症疫苗，靶向经生物信息学预测和免疫原性排序筛选的最多20种新抗原。Ib期试验显示，Autogene cevumeran联合阿替利珠单抗在胰腺癌患者中耐受性良好。因观察到49例晚期实体瘤患者中77%出现新抗原特异性T细胞应答，该联合方案推进至II期试验（NCT04267237），用于评估II-III期NSCLC切除术后存在可检测微小残留病灶（MRD）的患者。但该II期试验因未知原因已终止。NEO-PV-01是一种个性化新抗原疫苗，包含经生物信息学算法鉴定的最多20种独特肽段。在晚期NSCLC患者的Ib期试验中，该疫苗联合抗PD-1抗体疗法诱导出持续的新抗原特异性T细胞应答，并伴随显著肿瘤缩小，同时观察到表位扩散至非靶向新抗原（如KRAS G12C和G12V）（表3）。在一线治疗背景下，21例接受NEO-PV-01联合化疗免疫治疗的患者中观察到69%的客观缓解率（ORR），其中2例患者接种疫苗后靶病灶总径较疫苗前化疗免疫治疗阶段进一步缩小＞30%。

尽管借助生物信息学算法和人工智能，但 TME 的不可预测影响和肺癌的高度肿瘤异质性使得很难准确预测哪些新抗原将有效诱导抗肿瘤反应。事实上，这些挑战可能部分解释了为什么多种个性化新抗原疫苗已被证明可以引发强大的免疫原性反应，但很少诱导肿瘤缩小。此外，疫苗生产、运输和给药的复杂性和漫长的时间表，以及与监管审查和批准相关的挑战，构成了在个性化新抗原疫苗应用于临床实践之前需要解决的现实问题。

匿名抗原疫苗

不同于预定义抗原，匿名抗原通常源自同种异体肿瘤细胞，这类细胞通常含有大量新抗原库。其中部分新抗原甚至通过转录后RNA编辑或翻译后蛋白糖基化/磷酸化产生，可能更真实反映癌症免疫编辑中的实际抗原。此类疫苗的代表包括贝拉普组木鲁替尤-L（belagenpumatucel-L）、特根普组木鲁替尤-L（tergenpumatucel-L）、维根普组木鲁替尤-L（viagenpumatucel-L），三者均为经基因改造增强免疫原性的同种异体人源细胞系。贝拉普组木鲁替尤-L和维根普组木鲁替尤-L在I-II期研究中显示出可接受的毒性特征及初步疗效（表3）。然而，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线化疗后维持治疗的III期试验中，贝拉普组木鲁替尤-L较安慰剂未改善总生存期（OS）。特根普组木鲁替尤-L的NSCLC试验因未知原因终止（NCT02460367、NCT01774578、NCT00420732）。

树突细胞是另一类匿名抗原疫苗的来源。Ad-CCL21-DC由经腺病毒载体修饰过表达CCL21的自体树突细胞组成。在I期试验中，瘤内注射Ad-CCL21-DC使16例晚期NSCLC患者中的4例（25%）达到疾病稳定，但中位总生存期（OS）仅3.9个月。DCVAC/LuCa采用体外成熟活化的自体树突细胞。在I-II期试验中，接受4-6周期铂类化疗后使用DCVAC/LuCa联合培美曲塞维持治疗，在初治晚期非鳞状NSCLC患者中显示出潜在生存获益：中位无进展生存期（PFS）达8.0个月，2年OS率为52.6%。另一项随机I-II期试验表明，在转移性NSCLC患者中，DCVAC/LuCa联合化疗（卡铂+紫杉醇）较单纯化疗显著延长中位OS（15.5个月 vs 11.8个月；HR 0.54，95% CI 0.32–0.91；P=0.0179）。

结论

免疫疗法的进步大大改善了肺癌患者的预后。在抗PD-(L)1抗体成功的基础上，正在NSCLC或SCLC患者中测试多种作用机制截然不同的免疫治疗方式。这些新型免疫疗法大致可分为四类：免疫检查点调节剂、免疫细胞接合剂、过继细胞疗法和癌症疫苗。每种策略在克服当前 ICI 的阻力方面都显示出独特的潜力。对于“免疫发炎”或“热”肿瘤，其中ICI耐药性主要归因于T细胞分泌或替代免疫检查点的上调（图3a），增强或补充PD-(L)1阻断的新型免疫检查点调节剂可能是一种合乎逻辑的策略。因此，这些药物中的大多数正在开发为与当前 ICI 的联合治疗。然而，对于免疫发炎肿瘤，发现对当前抗 PD-(L)1 和/或抗 CTLA4 抑制剂的耐药性是通过下调抗原呈递或免疫原性抗原缺失介导的，免疫细胞接合剂或细胞疗法可能更有效。对于“免疫沙漠”或“冷”肿瘤，由于缺乏T细胞浸润、免疫原性低和/或抗原呈递缺陷，它们通常对ICI具有内在耐药性（图3b），提供肿瘤抗原识别T细胞的过继细胞疗法或直接激活有效细胞的治疗性癌症疫苗可能是绕过这些限制的最有前途的疗法;免疫检查点调节剂和免疫细胞接合剂由于其 T 细胞耗竭的性质，对此类肿瘤的效果可能微乎其微。相比之下，对于以物理和化学屏障阻止有效 T 细胞浸润为特征的“免疫排除”肿瘤（图3c），可以桥接效应细胞和癌细胞的免疫细胞接合剂或共同靶向免疫抑制信号的免疫检查点调节剂（例如，TGFβ）可能具有很高的治疗潜力。此类肿瘤中的 TME 屏障可能会显着损害过继 T 细胞和治疗性疫苗的有效性。

在抗肿瘤疗效和毒性之间取得平衡仍然是几乎所有正在开发肺癌的下一代免疫治疗方式共同面临的主要挑战。对于新型免疫检查点调节剂和治疗性癌症疫苗，主要问题是尽管具有良好的毒性特征，但疗效适中。对于免疫细胞接合器和过继细胞疗法，大量的靶向和非肿瘤毒性是首要问题。

在这四大类新型免疫疗法中，免疫检查点调节剂和免疫细胞接合剂在肺癌的开发中进展最快。未来 5-10 年，在 ivonescimab 和 tarlatamab 提供的概念验证之后，可能会看到一系列基于这两种策略的药物获得监管批准。相比之下，过继细胞疗法和治疗性疫苗的临床转化可能要复杂得多，也更具挑战性。然而，这些方式可能能够将 TME 的促肿瘤、免疫抑制成分（如 Treg 细胞、TAM 和 CAF）重新编程为抗肿瘤因子，这可能为克服传统 ICI 的局限性和根除肿瘤提供机会。最终，有必要对所有这些免疫治疗方式进行更深入的探索。

最后，随着人们对TME在抗肿瘤免疫中的双刃剑作用的认识不断加深，结合不同的治疗方式来克服各自的局限性，设计条件激活药物来利用TME带来的障碍，或从更宏观的角度调节TME（例如，通过纵微生物群）可能成为开发下一代肺癌免疫疗法的新引擎。