免疫治疗现在已经广泛用于许多癌症的治疗，不过疗效并不稳定，有些人能够临床治愈，有些人却没有效果。
最近，MD安德森癌症中心发现了一个免疫治疗的“幸运突变”——PPP2R1A失活突变。携带这一突变的卵巢透明细胞癌患者接受O+Y双免疫治疗，中位生存期达到了66.9个月，而没有这一突变的患者只有9.2个月，相差7倍多[1]。
在其它癌种的数据中，研究人员也发现了类似现象。体外试验也证实，敲低PPP2R1A的癌细胞会对T细胞的杀伤更为敏感。未来或许可以通过靶向PPP2R1A来进一步增强免疫治疗的疗效。
卵巢癌是一种女性常见恶性肿瘤，以往很多研究都认为卵巢癌的免疫治疗效果较差，而且PD-L1表达、肿瘤突变负荷、BRCA1/2突变和同源重组修复缺陷等免疫治疗常用的标志物也无法预测卵巢癌免疫治疗的效果。
不过最近有项研究发现，PD-(L)1联合CTLA-4的双免疫治疗在卵巢癌中能有较好的疗效[2]。特别是一种罕见组织学类型的卵巢癌——卵巢透明细胞癌，双免疫治疗的缓解率是其他组织学类型的5倍。
为了进一步研究卵巢透明细胞癌的双免疫治疗，研究人员招募了34名铂类耐药的卵巢透明细胞癌患者，除1人使用O+Y双免疫治疗外，其余33名患者均采用度伐利尤单抗+曲美木单抗双免疫治疗。这些患者整体中位总生存期（OS）为14.3个月。
肿瘤测序显示，这34名患者中，有11人的肿瘤携带了PPP2R1A突变。特别是研究中存活时间超过5年的3位患者，有2人都携带了这一突变。整体来看，PPP2R1A突变患者的中位OS达到了惊人的66.9个月，而没有这一突变的患者只有9.2个月。
PPP2R1A突变患者OS明显更长
PPP2R1A突变患者在免疫治疗中还有一些明显的特点，比如很多患者都出现了延迟反应这一免疫治疗中的特殊现象。此外，PPP2R1A突变患者也更容易发生免疫相关不良事件，研究中45.5%的PPP2R1A突变患者发生了≥3级的免疫相关不良事件，而非突变者只有13.0%。
一位患者的肿瘤在12周时增大，24周后大范围消退
PPP2R1A突变对免疫治疗的影响并不局限于卵巢透明细胞癌这一特殊癌种。研究人员分析9225名各类癌症患者的数据后发现，接受免疫治疗的PPP2R1A突变患者OS明显长于非突变患者（中位OS未达到 vs 18.0个月），但接受其他疗法的PPP2R1A突变患者并没有明显的生存优势。
PPP2R1A突变患者接受免疫治疗效果较好，而接受其他疗法的疗效与未突变者接近
进一步的研究发现，敲低PPP2R1A的癌细胞对T细胞的杀伤作用更加敏感，凋亡率更高。在小鼠中，PPP2R1A突变的肿瘤在PD-L1抑制剂治疗后明显缩小，而野生型肿瘤使用PD-L1抑制剂则完全没有效果。
此前还要研究发现，使用PP2A（PPP2R1A构成的多聚磷酸酶）抑制剂LB-100能在小鼠中增强免疫治疗的效果。针对PPP2R1A或许能成为进一步提高免疫治疗效果的新希望。
参考文献：
[1]. Dai Y, Knisely A, Yano M, et al. PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy[J]. Nature, 2025: 1-10.
[2]. Zamarin D, Burger R A, Sill M W, et al. Randomized phase II trial of nivolumab versus nivolumab and ipilimumab for recurrent or persistent ovarian cancer: an NRG oncology study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(16): 1814-1823.
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