2025年4月28日发表于

Frontiers in Immunology

摘要

基于细胞的免疫疗法，包括CAR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法和TCR-T细胞疗法，通过精准靶向肿瘤细胞，代表着一种变革性的癌症治疗方法。尽管这些疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了成功，但在治疗实体瘤方面仍面临重大挑战，例如抗原异质性、免疫抑制性肿瘤微环境、有限的细胞浸润、脱靶毒性以及生产规模化的困难。CAR-T细胞在血液癌中已展现出卓越的疗效，但在实体瘤中仍面临障碍；而CAR-NK细胞虽然可以降低移植物抗宿主病，但也面临类似的障碍。TCR-T细胞通过靶向细胞内抗原扩大了可治疗癌症的范围，但需要精心筛选抗原以防止脱靶效应。TIL细胞、NK细胞和CIK细胞等替代疗法前景光明，但需要进一步优化以增强疗效持久性并克服免疫抑制障碍。生产复杂性、高成本以及确保安全性和有效性仍然是关键挑战。基因编辑、多抗原靶向、合成生物学、现成产品和个性化医疗等领域的未来发展，有望解决这些问题，并扩大细胞疗法的应用。持续的研究和创新对于提高安全性、有效性和可扩展性至关重要，最终将改善患者的治疗效果。

1. 简介

癌症仍然是现代医学中最艰巨的挑战之一，放疗、化疗和手术等常规治疗方法常常因缺乏个性化治疗、不良反应显著、肿瘤异质性以及耐药性产生等问题而受阻。细胞疗法起源于 19 世纪，已从最初注射动物材料发展到复杂的基于人体细胞的治疗方法，其中最显著的是骨髓移植。免疫疗法是细胞疗法的一种，它增强人体免疫系统识别和对抗癌细胞的能力，在治疗各种癌症类型方面显示出显著的前景。

淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒性 T 细胞等关键免疫细胞以肿瘤特异性抗原为目标，推动了粒细胞集落刺激因子、干扰素以及 IL-2 和趋化因子等在研药物等疗法的开发，这些药物正在临床试验中取得进展。虽然细胞疗法具有精准的肿瘤靶向性、增强免疫系统和潜在的长期抗癌作用，但它也面临着耐药性、免疫抑制、不良反应和感染等风险等挑战。此外，许多疗法的临床研究仍处于早期阶段，复杂且昂贵的生产工艺限制了其广泛应用。本文旨在全面概述基于细胞的免疫疗法，重点介绍 CAR-T、CAR-NK 和 TCR-T 疗法，并讨论其在实体瘤应用中的挑战和未来前景，如图1所示。

图1. TME 中的髓系、NK、TCR 和基于 CAR 的细胞疗法的机制。

2. 基于CAR的免疫疗法

CAR-T 疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗，在急性淋巴细胞白血病和某些类型的淋巴瘤等疾病中显示出显著疗效。然而，事实证明，将其转化为实体瘤更具挑战性。同样，嵌合抗原受体自然杀伤 (CAR-NK) 细胞疗法已成为一种有前途的替代疗法，它利用 NK 细胞固有的细胞毒能力来靶向癌细胞。与 T 细胞不同，NK 细胞具有移植物抗宿主病风险较低和严重副作用可能较少等优势。尽管有这些优势，CAR-NK 疗法也面临着重大障碍，尤其是在治疗实体瘤方面。本节探讨了 CAR-T 和 CAR-NK 细胞疗法在实体瘤中遇到的主要挑战，重点介绍了针对这些问题的最新研究，并讨论了目前正在研究的潜在解决方案。

2.1. 抗原异质性与靶标选择

实体瘤表现出明显的抗原异质性，使 CAR-T 细胞选择合适的靶抗原变得复杂。与具有 CD19 等普遍表达靶点的血液系统癌症不同，实体瘤通常缺乏此类确定性标志物，这增加了抗原逃逸的风险。最近的研究表明，经过改造可识别两种不同抗原的双靶向 CAR-T 细胞可以减少抗原逃逸。例如，在胶质母细胞瘤中，同时靶向 HER2 和 IL13Rα2 的 CAR-T 细胞已显示出更高的疗效。串联 CAR 在单个分子中整合了两个抗原结合结构域，也增强了靶向异质性肿瘤细胞的能力。同样，实体瘤也对 CAR-NK 疗法提出了抗原异质性挑战。双靶向 CAR-NK 细胞经过改造可靶向多种抗原，从而提高治疗效果并减少抗原逃逸。例如，针对乳腺癌 HER2 和 EGFR 的 CAR-NK 细胞已显示出比单靶细胞更高的疗效。双特异性和三特异性 CAR-NK 细胞以及通用 CAR 平台可灵活地靶向不同的抗原，而无需生成新的构建体。

CAR 的结构成分影响功效、持久性和安全性。scFv 是抗原结合结构域，决定特异性和亲和力。高亲和力 scFv 可改善靶向性，但可能会增加肿瘤外毒性。铰链区将 scFv 连接到跨膜结构域，影响灵活性和稳定性。较长的铰链有助于聚集，但可能会增加毒性风险。跨膜结构域锚定 CAR，影响稳定性和表达。CD28 和 4-1BB 等共刺激结构域是 T 细胞活化和持久性的关键。CD28 可增强初始活化，但可能导致衰竭和细胞因子释放综合征 (CRS)。4-1BB 支持持续活化和长期持久性，但可能会减慢早期反应。结合这些结构域可优化 CAR 的功效和安全性。

基因递送方法是CAR疗法效率、安全性和可扩展性的关键。病毒载体（例如慢病毒、逆转录病毒）具有较高的转导效率和稳定的CAR表达，但也存在插入诱变和免疫反应等风险。慢病毒载体是长期表达的首选，但诱变仍然是一个问题。非病毒系统无需基因组整合即可提供较高的转染效率，从而降低了诱变风险，但效率低于病毒载体，影响生产规模和CAR的一致性。电穿孔可诱导细胞应激并降低细胞活力。平衡效率、安全性和可扩展性至关重要，尤其是在治疗实体瘤方面。

2.2. 肿瘤微环境免疫抑制

实体瘤中的 TME 具有高度免疫抑制性，其特征是调节性 T 细胞 (Treg)、髓系抑制细胞 (MDSC) 以及 TGF-β 和 IL-10 等抑制性细胞因子，这些细胞因子会削弱 CAR-T 细胞的功能和持久性。最近的研究表明，经过改造可分泌 IL-12 或 IL-18 等促炎细胞因子的装甲 CAR-T 细胞可以抵消免疫抑制信号，从而提高 CAR-T 细胞疗效。此外，将 CAR-T 疗法与抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体等检查点抑制剂相结合，可增强 TME 内的 CAR-T 细胞活性。CAR-NK 细胞在 TME 中也会遇到类似的免疫抑制因子，包括 Treg、MDSC 和抑制性细胞因子。为了增强CAR-NK疗法，已对装甲CAR-NK细胞进行基因改造，使其能够分泌IL-15等促炎细胞因子或表达显性负受体，以抵消肿瘤微环境中的免疫抑制信号。CAR-NK疗法与检查点抑制剂联合使用已被证实可以增强肿瘤内的CAR-NK细胞活性。目前，人们正在探索通过基因改造来产生支持性细胞因子、趋化因子或受体，并消除Tregs和MDSC等免疫抑制细胞，以改善CAR-NK细胞功能。

在血液系统恶性肿瘤中，TME 通过 IL-2 和 IL-15 等细胞因子支持 CAR-T 细胞扩增、活化和持久性，这些细胞因子促进 T 细胞增殖和长期存活。IL-2 可增强 T 细胞扩增，而 IL-15 则支持记忆 T 细胞形成。这些细胞因子可实现有效的 CAR-T 应答，并在血液系统癌症中带来更好的疗效。相比之下，实体瘤具有免疫抑制性 TME，主要由 TGF-β、IL-10 和 IL-4 等细胞因子组成，这些细胞因子会阻碍 CAR-T 和 CAR-NK 功能。TGF-β 促进调节性 T 细胞和髓系来源的抑制细胞，从而限制免疫应答。为了克服这一问题，CAR-T 细胞和 CAR-NK 细胞经过基因改造，能够分泌促炎细胞因子，如 IL-12 或 IL-18，对抗 TGF-β 和 IL-10，并增强免疫激活。联合使用检查点抑制剂，如抗 PD-1/PD-L1 抑制剂，可进一步增强 CAR 疗法在实体瘤中的疗效。

2.3. 有限的运输和对实体肿瘤的浸润

致密的细胞外基质 (ECM) 和异常的脉管系统等物理屏障以及缺乏适当的趋化因子梯度会阻碍 CAR-T 细胞有效运输到实体肿瘤中。近期改善 CAR-T 细胞浸润的策略包括利用趋化因子受体 ( 如 CCR2b 和 CXCR1) 改造 CAR-T 细胞，以增强其归巢和向肿瘤的渗透。此外，表达肝素酶等基质降解酶可促进 ECM 成分的分解，从而能够更深地渗透肿瘤。将 CAR-T 细胞直接局部递送至肿瘤部位可绕过全身性运输障碍，提高疗效并降低毒性。同样，致密的 ECM 和异常的脉管系统等物理屏障也会阻碍 CAR-NK 细胞浸润到实体肿瘤中。利用趋化因子受体（如CCR2或CXCR1）改造CAR-NK细胞以增强肿瘤归巢，已被证实可改善其运输能力。使用肝素酶等基质降解酶也有助于其更深入地渗透到肿瘤中。将CAR-NK细胞直接递送至肿瘤部位有助于绕过全身屏障，提高靶部位的药物浓度并降低毒性。

2.4. 靶向、脱肿瘤毒性

许多在实体瘤上表达的抗原在正常组织中也以低水平存在，当 CAR-T 细胞靶向这些抗原时，可能会产生脱靶毒性。近期研究集中于增强 CAR-T 细胞疗法的特异性，以最大限度地降低脱靶毒性。一种方法是使用合成 Notch (SynNotch) 受体，该受体需要同时识别两种抗原才能激活 CAR-T 细胞的细胞毒性，从而提高对肿瘤细胞的特异性。另一种策略是采用抑制性 CAR (iCAR)，该受体经过基因工程改造，可检测正常组织上表达的抗原，从而防止 CAR-T 细胞攻击健康细胞。CAR-NK 细胞也面临由于肿瘤和正常组织上均有表达的抗原而导致脱靶毒性的挑战。SynNotch 受体需要识别两种抗原才能激活 CAR-NK 细胞的细胞毒性，可增强对肿瘤细胞的特异性。抑制型嵌合细胞受体 (iCAR) 也已针对 CAR-NK 细胞开发，有助于防止其攻击健康组织。这些策略共同提高了 CAR-NK 细胞疗法治疗实体肿瘤的安全性和精准度。

2.5. CAR-T细胞和CAR-NK细胞的持久性和耗竭

CAR-T 细胞在恶劣的肿瘤微环境中常常面临持久性有限和功能衰竭的问题，从而降低了它们对实体瘤的长期疗效。最近的进展集中于增强 CAR-T 细胞的持久性和功能性。对 CAR-T 细胞进行工程改造以采用记忆表型可提高其寿命和抗肿瘤活性。此外，代谢重编程可增强 CAR-T 细胞的适应性，使它们能够在实体瘤典型的营养缺乏和缺氧条件下茁壮成长。与 CAR-T 细胞类似，CAR-NK 细胞在肿瘤微环境中也会表现出有限的持久性并会衰竭。为了解决这个问题，CAR-NK 细胞已被工程改造以采用记忆样表型或表达 IL-15 等细胞因子，从而提高其寿命和自我更新能力。代谢重编程可确保 CAR-NK 细胞在实体瘤的恶劣条件下茁壮成长。优化 2B4 或 DAP12 等共刺激结构域，并将 CAR-NK 疗法与 PD-1 等检查点抑制剂相结合，有助于防止衰竭并维持 TME 内的活性。

2.6. 抗原丢失和肿瘤逃逸机制

肿瘤可以通过下调或突变靶抗原来对 CAR-T 细胞疗法产生耐药性，从而导致复发。已提出诸如顺序靶向之类的策略，即顺序施用针对不同抗原的 CAR-T 细胞，以降低抗原逃逸的可能性。随着肿瘤发展，通用 CAR 平台可以快速重新定位到新的抗原，从而增强治疗的适应性。多靶点方法和实时抗原监测进一步提高了 CAR-T 细胞疗法在实体瘤中的持久性和有效性。同样，抗原的丢失或突变会导致对 CAR-NK 细胞疗法的耐药性。顺序靶向不同的抗原或使用通用 CAR 平台快速重新定位到不断发展的抗原有助于克服抗原逃逸。多靶点方法和实时抗原监测还能确保 CAR-NK 细胞疗法对异质性肿瘤的持续有效性。

2.7. 制造和可扩展性问题

CAR-T 和 CAR-NK 细胞疗法的制造和可扩展性仍然是其广泛应用的重大障碍，特别是对于需要复杂工程设计的实体瘤适应症而言。这两种疗法都面临着与个性化生产的复杂性和成本相关的挑战。对于 CAR-T 细胞，该过程涉及分离和基因改造患者的 T 细胞，这既费时又费钱，而且需要专门的设施。这种个性化方法限制了 CAR-T 疗法的可扩展性，使其难以扩大用途，尤其是在资源受限的环境中。相比之下，CAR-NK 细胞在可扩展性方面具有潜在优势。最近的研究重点是通过创新的制造方法提高 CAR-NK 疗法的可及性。一个有希望的发展是创建现成的 CAR-NK 细胞，这些细胞来源于健康供体或诱导性多能干细胞 (iPSC)。与需要个性化生产的自体 CAR-NK 细胞不同，现成的 CAR-NK 细胞可以批量生产并储存以供立即使用，从而显著减少生产时间和成本。这种向现成的 CAR-NK 细胞的转变提高了治疗的效率和反应能力，使其与自体 CAR-T 细胞疗法相比更易于获得且更具成本效益。此外，已经开发出自动化制造平台来提高 CAR-T 和 CAR-NK 细胞的可扩展性和一致性。这些平台利用封闭系统流程来最大限度地降低污染风险，确保产品质量，并简化工作流程，使大规模生产更加可行。这对于 CAR-NK 细胞尤其重要，因为对现成产品的需求可能会对生产能力造成相当大的压力。通过解决大规模生产的物流和技术挑战，这些创新使 CAR-T 和 CAR-NK 细胞疗法更具可持续性和可及性，特别是用于治疗实体肿瘤和其他恶性肿瘤。

2.8. 安全性和毒性：CAR-T vs. CAR-NK 的 CRS 和神经毒性

CAR-T 疗法已被证明在治疗血液系统恶性肿瘤方面非常有效；然而，该疗法存在严重的安全隐患，尤其是细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。CRS 是由于活化 T 细胞释放大量细胞因子引起的，主要是白细胞介素 6 (IL-6) 和干扰素 γ (IFN-γ)，它们在该不良事件的病理生理学中至关重要。尤其是 IL-6，它通过引发发烧、低血压和器官功能障碍起着核心作用，而 IFN-γ 则可通过诱导进一步的细胞因子释放和免疫细胞激活来增强炎症反应。ICANS 表现为神经系统毒性，例如脑病、意识混乱和癫痫，据信主要由细胞因子对血脑屏障的作用和中枢神经系统 (CNS) 炎症引发。为了降低这些风险，已经制定了临床管理策略。托珠单抗是一种 IL-6 受体拮抗剂，通常用于治疗 CRS，它通过阻断 IL-6 的作用来减轻综合征的严重程度。此外，皮质类固醇通常用于治疗严重的 CRS 和 ICANS 病例，通过抑制炎症反应和稳定患者病情。相比之下，CAR-NK 细胞疗法是 CAR-T 的新兴替代方案，已证明可降低 CRS 和 ICANS 的风险。这主要归因于 NK 细胞的固有特性，它们在体内具有短暂的持久性，并且与 T 细胞相比具有不同的细胞因子谱。 NK 细胞通常产生较低水平的促炎细胞因子，例如 IL-6，这显著降低了 CRS 和神经毒性作用的可能性。此外，NK 细胞在体内的寿命较短，这意味着它们不能持续足够长的时间来诱导 CAR-T 细胞所见的长时间细胞因子驱动的炎症。因此，CAR-NK 疗法与 CRS 和 ICANS 病例减少和严重程度降低有关，为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤提供了一种有希望且安全性更好的方法。CAR-NK 疗法可降低 CRS/ICANS 风险，使其成为一种有吸引力的选择，特别是对于使用 CAR-T 细胞可能面临这些毒性高风险的患者。正在进行的临床试验继续探索优化 CAR-NK 细胞疗法和进一步降低安全问题的方法，使其成为传统 CAR-T 疗法的有力替代方案。

3. TCR-T细胞疗法

TCR-T细胞疗法是一种创新的过继细胞疗法，利用TCR的特异性识别并靶向由主要组织相容性复合体(MHC)分子呈递的肿瘤抗原。与以MHC非依赖方式识别抗原的CAR-T细胞不同，TCR-T细胞可以靶向细胞内抗原，从而扩大了潜在靶点的范围。本节探讨TCR-T细胞疗法的主要策略，包括靶向肿瘤抗原、病毒抗原、KRAS基因和免疫检查点。每个小节都讨论了挑战、最新进展和潜在解决方案，并引用了过去十年的相关研究。

3.1. 靶向肿瘤抗原

靶向肿瘤特异性抗原 (TSA) 和肿瘤相关抗原 (TAA) 是 TCR-T 细胞疗法的核心。TSA 是癌细胞所特有的，而 TAA 在肿瘤中过表达。挑战包括抗原选择、MHC 限制、肿瘤异质性以及对某些抗原的免疫耐受性，这些因素限制了疗法的疗效。最近的进展集中于提高特异性和疗效。高亲和力 TCR，例如靶向 NY-ESO-1 的 TCR，已显示出增强的抗肿瘤活性。新抗原靶向，即 TCR 靶向肿瘤特异性突变，也已显示出良好的前景。正在开发可识别多种 HLA 类型的通用 TCR，以扩大治疗适用性。创新策略包括多抗原靶向以克服肿瘤异质性和免疫逃逸，以及使用 CRISPR/Cas9 的通用 TCR 平台来创建广泛适用的 TCR-T 细胞。个性化TCR-T细胞疗法，借助新一代测序(NGS)技术，可根据个体患者进行定制治疗，提高精准度和疗效。这些策略共同增强了TCR-T细胞疗法针对多种肿瘤的潜力，提高了特异性，并降低了免疫逃逸风险。

3.2. 针对病毒抗原

利用 TCR-T 细胞疗法针对病毒抗原涉及对 TCR-T 细胞进行工程改造，使其能够识别与多种癌症相关的致癌病毒抗原，例如爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)、人乳头瘤病毒 (HPV) 和乙型肝炎病毒 (HBV)。面临的挑战包括确保病毒抗原在肿瘤细胞上持续高水平表达、下调抗原呈递或抑制 T 细胞功能的病毒逃避免疫，以及对潜伏感染的正常细胞的潜在脱靶效应。此外，适合 TCR 靶向的抗原数量有限，限制了治疗的靶点范围。为了提高疗效和安全性，正在探索多种策略。这些策略包括通过将 TCR-T 细胞疗法与上调 MHC 表达或阻止病毒免疫逃避的药物相结合来增强抗原呈递。开发可同时识别病毒和肿瘤抗原的双特异性 TCR 可以增强特异性并减少免疫逃逸。可诱导自杀基因等安全机制可以在严重毒性情况下控制TCR-T细胞的消除，从而减少对正常组织的损害。这些方法旨在提高针对病毒抗原的TCR-T细胞疗法的精准度、安全性和治疗潜力。

3.3. 靶向KRAS基因

KRAS 是胰腺癌、结直肠癌和肺癌等癌症中经常发生突变的致癌基因。利用 TCR-T 细胞疗法靶向 KRAS 突变有望实现，但挑战包括突变特异性、HLA 限制、肿瘤异质性以及避免对正常组织的脱靶效应。设计可区分突变型 KRAS 肽和野生型 KRAS 肽的 TCR 并确保 TCR-T 细胞仅靶向肿瘤细胞而不引起毒性是关键问题。最近的研究显示，靶向 KRAS 的 TCR-T 疗法取得了进展。例如，靶向胰腺癌中的 KRAS G12D 的 TCR-T 细胞已证明具有临床前疗效。针对 KRAS G12V 突变的高亲和力 TCR 也表现出更强的抗肿瘤活性和更少的脱靶效应。将靶向 KRAS 的 TCR-T 细胞与 MEK 抑制剂联合使用，已展现出协同效应，能够解决 KRAS 突变肿瘤的耐药机制。增强 KRAS 靶向 TCR-T 疗法的潜在解决方案包括：多抗原靶向以解决肿瘤异质性；通用 TCR 平台以扩大患者适用性；以及先进的基因编辑技术（如 CRISPR/Cas9），以提高 TCR 特异性并减少脱靶效应。这些策略可以显著提高 KRAS 靶向疗法的精准度、疗效和可扩展性。

3.4. 靶向免疫检查点

TCR-T 细胞疗法中针对免疫检查点的目的是通过调节肿瘤微环境内的抑制途径来增强抗肿瘤活性。挑战包括需要同时针对多个检查点、自身免疫等安全问题以及通过替代抑制途径产生的肿瘤耐药性。持续的抗原暴露也会导致 T 细胞耗竭，从而降低治疗效果。最近的进展集中于克服这些挑战。策略包括对 TCR-T 细胞进行工程改造，使其分泌 PD-1 阻断抗体或表达显性负性 PD-1 受体，从而防止耗竭。TCR-T 疗法与 CTLA-4 阻断或双检查点阻断（例如 PD-1 和 TIM-3）相结合已显示出更高的疗效。表达检查点抑制剂或促炎细胞因子（如 IL-12）的装甲 TCR-T 细胞可创造更有利的肿瘤环境。潜在的解决方案包括设计“装甲”TCR-T细胞、利用合成生物学方法调节检查点通路，以及与其他免疫疗法（例如检查点抑制剂或细胞因子疗法）联合使用。这些策略可增强抗肿瘤反应和疗效，使TCR-T细胞疗法对免疫逃逸性肿瘤更加有效。

4. 其他免疫治疗方法

这些替代免疫疗法——肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)、自然杀伤 (NK) 和细胞因子诱导的杀伤 (CIK) 细胞疗法——是治疗各种恶性肿瘤的有前景的策略。TIL 疗法利用肿瘤特异性 T 细胞直接靶向癌症，而 NK 细胞疗法则受益于先天免疫系统在不受 MHC 限制的情况下识别和杀死肿瘤的能力。CIK 细胞疗法结合了 T 细胞和 NK 细胞的特性，在消除多种癌症方面显示出广泛的潜力。然而，增强细胞持久性、克服免疫抑制微环境以及优化治疗方案等挑战仍然是有待进一步研究和开发的领域。

4.1. 肿瘤浸润淋巴细胞治疗

肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法是一种过继细胞疗法，其中从患者的肿瘤中分离 T 细胞，在体外扩增，然后回输以攻击癌细胞。TIL，尤其是 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞，可以识别癌细胞表面的肿瘤抗原。TIL 疗法在黑色素瘤中显示出良好的疗效，即使在对常规疗法无反应的患者中也能获得持久的反应。该过程包括提取肿瘤组织、分离 TIL、用白细胞介素 2 (IL-2) 等药物扩增 TIL，然后回输以增强针对癌症的免疫反应。虽然 TIL 对黑色素瘤有效，但由于免疫抑制性肿瘤微环境，在其他实体瘤中提高 TIL 的持久性和疗效仍面临挑战。最近的研究探索了利用基因编辑技术增强TIL功能，凸显了进一步改进TIL疗法以优化临床疗效的潜力和必要性。未来的研究方向包括提高TIL存活率，改善其在肿瘤中的浸润，以及将TIL疗法与其他免疫调节疗法相结合以克服耐药机制。

4.2. NK细胞治疗

NK 细胞是先天免疫细胞，无需事先致敏即可识别和杀死癌细胞。与 T 细胞不同，NK 细胞不需要通过 MHC 分子呈递抗原，这使它们能够靶向更广泛的肿瘤，包括 MHC 表达较低或缺失的肿瘤。NK 细胞疗法包括在体外扩增和激活 NK 细胞，然后再输注以靶向癌细胞。它已被用于治疗各种癌症，包括血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）和实体瘤（如非小细胞肺癌、卵巢癌）。

NK 细胞疗法的一个关键挑战是增强其在免疫抑制肿瘤微环境中的持久性和功能。克服这一问题的策略包括通过基因改造增强 NK 细胞活性、细胞因子支持（例如 IL-15）以及将 NK 细胞疗法与检查点抑制剂等其他免疫疗法相结合。最近的研究表明 NK 细胞疗法取得了进展。Rubio 等人证明，用靶向 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) 改造的 NK 细胞在 B 细胞恶性肿瘤中表现出增强的抗肿瘤活性。此外，Miller 等人报道了 NK 细胞治疗急性髓系白血病 (AML) 的有希望的结果，突出了其在癌症免疫治疗中日益增长的潜力。未来的发展重点是提高 NK 细胞的持久性，增强其细胞毒性，以及将 NK 细胞疗法与其他治疗方式相结合以最大限度提高治疗效果。

4.3. CIK细胞治疗

CIK 细胞疗法是一种过继免疫治疗方法，其中利用 IL-2 和 IFN-γ 等细胞因子扩增 T 细胞，以产生能够靶向和杀死肿瘤细胞的高细胞毒性淋巴细胞。CIK 细胞是一个异质性群体，包括 T 细胞和 NK 样细胞，具有强大的抗肿瘤作用。它们无需抗原特异性激活即可识别和消除肿瘤细胞，在治疗血液系统肿瘤和实体肿瘤（如非小细胞肺癌、肝细胞癌和结直肠癌）方面显示出良好的前景。然而，在优化细胞扩增、增强持久性和克服免疫抑制肿瘤微环境方面仍然存在挑战。最近的研究强调了 CIK 疗法的潜力。CIK 细胞联合化疗可提高晚期非小细胞肺癌患者的生存率。未来的研究旨在增强 CIK 细胞增殖，改善其向肿瘤部位的运输，并将 CIK 疗法与其他免疫调节疗法相结合，以增强其抗肿瘤功效。

5. 细胞治疗的免疫治疗现状

5.1. 挑战

尽管取得了显著进展，细胞免疫疗法仍面临诸多挑战。由于CAR-T和TCR-T细胞等个性化疗法生产复杂且成本高昂，制造和可扩展性仍然是主要障碍。这需要开发通用细胞平台和自动化制造工艺，以实现更广泛的可扩展性。免疫抑制性肿瘤微环境（TME）是另一个重大障碍，需要创新策略，例如改造细胞使其分泌促炎细胞因子、表达显性负受体，并与检查点抑制剂联合使用以增强疗效。安全性和毒性问题，包括管理靶向效应、脱肿瘤效应以及细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等严重毒性，是至关重要的问题，因此需要引入安全开关并提高靶向特异性。此外，耐药机制也带来了持续的挑战，因为肿瘤可以通过抗原丢失、替代检查点的上调和代谢适应产生耐药性。这推动了多靶点和联合疗法的探索，以对抗这些适应性策略。解决这些多方面的挑战对于细胞免疫疗法在癌症治疗中的持续进步和广泛应用至关重要。

5.2. 未来展望

细胞免疫疗法的未来前景广阔，这得益于持续开展的研究，旨在通过先进的基因编辑、多抗原靶向和合成生物学方法提高特异性和疗效。此外，研究人员还致力于扩展这些疗法的应用范围，使其涵盖更广泛的实体瘤和其他恶性肿瘤，从而增强其对不同类型癌症的治疗效果。提高可及性是另一个关键目标，通过开发现成的产品和降低生产成本的策略，使这些先进的治疗方法能够更广泛地惠及患者。此外，个性化医疗的整合，利用基因组学和蛋白质组学数据，可以根据患者的个体情况定制治疗方案，从而改善治疗效果，确保更精准、更有效的癌症管理。这些进步共同为更强大、更灵活、更以患者为中心的细胞免疫疗法在抗击癌症方面铺平了道路。

6. 结论

细胞免疫疗法，包括CAR-T、CAR-NK和TCR-T疗法，在癌症治疗中展现出巨大的潜力，尤其在血液系统恶性肿瘤领域表现出色，并取得了显著的临床成功。这些疗法通过精准靶向和清除肿瘤细胞来提高疗效。然而，它们在实体瘤中的应用面临着诸多挑战，例如抗原异质性、免疫抑制性肿瘤微环境、有限的细胞浸润、脱靶毒性、细胞持久性以及生产规模化。尽管挑战重重，细胞免疫疗法在癌症治疗中的前景依然光明。持续的研究和创新对于克服安全性、有效性和规模化相关的问题至关重要，最终为癌症患者提供更精准、更个性化的治疗方案。通过应对这些挑战，细胞免疫疗法可以充分发挥其潜力，在全球范围内变革癌症治疗，改善患者预后。