一项开放标签的I/II期临床试验纳入中国KRAS G12C突变晚期实体瘤患者，均接受戈来雷塞（800mg，QD）单药治疗。研究包括针对NSCLC患者的剂量递增（I期）、剂量扩展（IIa期）和IIb期单臂关键研究。其中，IIb期研究旨在评估戈来雷塞在局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性^[3]。主要终点为独立审查委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v.1.1）评估的ORR，次要终点包括至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、研究者评估的ORR、安全性和药代动力学（PK）（图1）。

图1. 戈来雷塞关键注册单臂II期临床研究设计

结果显示，在纳入117例患者的全分析集（FAS）中，IRC评估的ORR高达49.6%，30.8%（36/117）的患者缓解深度>50%^[3-4]（图2）。IRC评估的戈来雷塞治疗的DCR为86.3%（101/117; 95% CI: 78.7%-92.0%）。

图2. IRC评估的ORR

这一接近50%的ORR水平，使戈来雷塞在现有KRAS G12C抑制剂中处于领先梯队。然而，这一“半数有效”的数据也加深了医生与患者心中的“临床选择门槛”，使医生对于方案的选择变得更为关键——在“50%”中为患者争取可能的获益。而对于患者而言，更是在现实与希望之间做出一次充满期盼但又不确定的选择。这正是KRAS G12C抑制剂当前在临床应用中普遍面临的困局。在众多KRAS G12C抑制剂ORR相近的情况下，真正拉开疗效差距的是缓解的“质量”，包括起效时间、缓解深度、缓解持续时间等。这些“线索”的整合，不仅有助于增强患者的治疗信心，也为患者提供了更具价值的治疗预期。

戈来雷塞的疗效之所以受到关注，正是因为其在“近半数缓解”的基础上，展现出了起效快、缓解深、维持久的多层面的疗效优势。中位TTR为1.4个月（范围：1.2个月-9.8个月），提示戈来雷塞迅速起效；30.8%的患者缓解深度>50%，体现了戈来雷塞深度缓解的治疗潜力；中位随访15.2个月时，12个月DoR率达58.4%（数据源自说明书），提示部分患者可能获得持久缓解^[3]。

值得一提的是，戈来雷塞治疗已显示出初步的生存获益，且生存曲线呈“拖尾效应”。具体而言，中位PFS为8.2个月（95%CI：5.5个月-13.1个月）（图3），中位OS为17.5个月（OS数据源自说明书）^[3-4]。Kaplan-Meier生存曲线进一步验证了这一趋势，无论是PFS还是OS曲线，尾部均初步显现出“拖尾效应”，即部分患者可能会实现了远超中位值的生存获益，长期获益更为突出。这一现象并非首次在抗肿瘤治疗中出现，在免疫治疗的前期探索中，化疗+免疫联合方案并非是整体中位PFS的大幅延长，而是可改善部分患者的长期生存，使生存曲线在一段时间后出现一个较长的平台期，从而引发对“长拖尾效应”的关注^[5]。今天，戈来雷塞在KRAS G12C突变人群中呈现出的生存曲线形态，仿佛是这一疗效特征在靶向药物上的再现。从起效时间、缓解深度、缓解持续时间到生存曲线，戈来雷塞正在从多维度使“近半数缓解”的治疗价值进一步放大，为医生提供了更具信心的治疗选择。未来随着随访时间的延长，戈来雷塞在“拖尾效应”及OS获益上的表现，值得临床持续关注与期待。

图3.PFS分析

疗效改善带来长期获益的可能，长期用药的安全性也随之成为临床关注的重点。戈来雷塞在疗效实现多维获益的同时，也表现出良好的安全性和耐受性。≥3级治疗相关不良事件发生率（TRAE）为38.7%，停药率仅5.0%，未出现治疗相关死亡事件。特别是在胃肠道反应方面，如腹泻、恶心、呕吐的发生率较低，大多为1-2级，水肿，皮疹，瘙痒等影响患者生活质量的不良反应的发生率也非常低，临床可通过对症治疗进行管理。良好的安全性使得戈来雷塞在长期治疗过程中具有更高的依从性和持续性，也为未来联合治疗的探索打下了坚实基础。