2025年5月29日 发表于 LUNG CANCER

摘要

随着δ样配体3 (DLL3) 靶向疗法的出现，小细胞肺癌 (SCLC) 的治疗格局正在发生范式转变，尤其是塔拉妥单抗 (tarlatamab)。塔拉妥单抗是一种首创的双特异性T细胞衔接剂，旨在结合T细胞上的分化簇3和肿瘤细胞上的DLL3，并显示出良好的疗效，包括潜在的颅内活性和可控的安全性。这些疗法利用对SCLC亚型和DLL3表达的生物学见解，标志着这种难治性疾病的精准免疫治疗向前迈进了一步。随着新型DLL3靶向药物通过双特异性、三特异性构建体、抗体-药物偶联物和基于嵌合抗原受体的疗法不断发展，它们为改善SCLC和其他高级别神经内分泌癌的预后带来了希望。重要的是，精心整合毒性缓解策略、公平的可及性和多学科护理模式，对于确保临床进展转化为有意义的现实效益至关重要。未来的挑战在于平衡疗效与患者生活质量、经济负担和时间毒性，这项工作需要持续创新、协作和以患者为中心的方法。

实际应用

•Tarlatamab 是一种双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE)，可与小细胞肺癌 (SCLC) 细胞上的 delta 样配体 3 (DLL3) 和 T 细胞上的分化簇 3 结合，从而对肿瘤细胞进行靶向治疗，同时最大限度地减少对正常组织的损害。

•Tarlatamab 在一线铂类化疗后出现疾病进展的复发/难治性 SCLC 患者中显示出良好的疗效。在 DeLLphi-301 的延长随访中，所选的 10 毫克剂量组的客观缓解率为 40%，疾病控制率为 70%。此外，III 期 DeLLphi-304 研究的计划中期分析显示，对于在单线铂类化疗期间或之后出现疾病进展的 SCLC 患者，Tarlatamab 的总生存期优于标准化疗，且具有统计学意义。

•Tarlatamab 的两种独特毒性包括细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征。正在进行的研究旨在改进这些毒性的管理，包括改进门诊给药方法以及预防性毒性缓解措施，以改善患者预后。

•DLL3 在神经内分泌癌中的表达已促成创新型 DLL3 靶向疗法的开发，例如双特异性和三特异性构建体、基于嵌合抗原受体的方法以及抗体-药物偶联物。这些疗法有望为患有此类恶性肿瘤且治疗选择有限的患者提供一种有前景的治疗策略。

介绍

小细胞肺癌 (SCLC) 仍然是最具挑战性的肺癌类型之一，具有高度转移潜能，且在复发病例中，传统标准化疗通常对其具有耐药性，总体疗效不佳。几十年来，治疗方案一直有限，尽管一线化疗联合免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗相比单纯化疗，中位总生存期 (OS) 已逐渐改善约 2-3 个月，但广泛期 (ES) 或转移性 SCLC 的生存获益仍然有限。面对这种紧迫且尚未满足的需求，一种新的精准免疫疗法应运而生，它有可能为 SCLC 的治疗带来里程碑式的转变：靶向 δ 样配体 3 (DLL3) 的双特异性 T 细胞衔接器。这些药物能够精准调控人体免疫系统，引导 T 细胞攻击表达 DLL3 的肿瘤细胞，同时最大限度地减少脱靶效应。

Tarlatamab 是同类首创的 DLL3 / 分化簇 3 (CD3) 双特异性 T 细胞衔接器 (BiTE)，对于复发或难治性 SCLC 患者来说，这是一个充满希望的突破，而这一群体的预后历来较差。除了其有希望的疗效（包括在脑转移患者的新数据）之外，美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2024 年 5 月加速批准 Tarlatamab，标志着将对 SCLC 的分子理解转化为现实世界治疗影响的关键时刻。然而，随着这类针对 SCLC 等侵袭性和难治性实体瘤的新型疗法的创新，肿瘤内科医生逐渐更好地理解新的双特异性 T 细胞衔接器疗法相关的挑战，包括管理独特的毒性，如细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经毒性、经济负担，以及需要住院给药的初始递增剂量不断变化的物流。

本综述探讨了靶向 DLL3 的原理、支持塔拉妥单抗应用的临床数据，以及在学术和社区环境中安全应用双特异性 T 细胞衔接器的新兴策略。随着我们从科学发现转向临床治疗，我们必须以整体方法对待每一项新的治疗创新，以确保每一位小细胞肺癌 (SCLC) 患者不仅能活得更长，而且能活得更好。

SCLC流行病学和治疗概况

小细胞肺癌 (SCLC) 是最具侵袭性的肺癌亚型之一，占所有肺癌的 15%。根据美国退伍军人管理局的分类系统，局限期 (LS)-SCLC 是指局限于同侧半胸的小细胞肺癌，可以安全地包含在放射野内，而 ES-SCLC 是指无法包含在单个放射野内的疾病，通常包括远处转移、恶性胸膜或心包积液、或对侧肺或锁骨上淋巴结受累。小细胞肺癌的发病率已从 2000 年的每 100,000 人 9.0 人下降到 2020 年的每 100,000 人 4.6 人。鉴于吸烟与小细胞肺癌之间的明确联系，观察到的发病率下降可能至少部分归因于过去十年吸烟趋势的稳步下降。然而，随着近期 ICI 作为一线治疗方案的一部分的实施，ES-SCLC 患者的 3 年 OS 和 5 年 OS 分别接近约 15% 和 12%，而 LS-SCLC 患者在巩固 ICI 后，3 年 OS 接近 56% 。

LS-SCLC 的标准治疗 (SOC) 一线治疗传统上包括使用铂类药物（顺铂或卡铂加依托泊苷）进行同步放化疗以及每日一次或每日两次的胸部放疗，可联合或不联合预防性颅脑照射。2024年末，同步化疗和放疗后的维持性度伐利尤单抗治疗在 LS-SCLC（ADRIATIC 试验）中获批，原因是中位无进展生存期 (PFS) 和 OS 显着改善。化学免疫疗法在治疗目前 SOC 的 ES-SCLC 方面也显示出良好的前景，包括 PD-L1 抑制剂阿特珠单抗或度伐利尤单抗联合铂类-依托泊苷化疗，这两款药物分别根据 Impower 133 和 CASPIAN 试验的结果获得 FDA 批准。即使一线采用这些化学免疫治疗方案，ES-SCLC 的中位 OS 获益程度也不足 3 个月。历史上，拓扑替康是唯一获批用于复发性 SCLC 二线治疗的药物，直到 2020 年 lurbinectedin（一种转录因子抑制剂）获得 FDA 加速批准用于此类治疗。拓扑替康和 lurbinectedin均与严重的血细胞减少症和有限的缓解率相关。对于接受过至少两种疗法后复发的患者，缺乏获批的 SOC 疗法，加之耐药性较高，凸显了对 SCLC 这种高度难治性癌症进行精准医疗治疗的需求。

SCLC亚型和治疗弱点

在过去的十年中，随着对 SCLC 生物学的深入了解，人们可以根据特定转录因子的不同表达将其分为四种亚型：ASCL1 (SCLC-A)、NEUROD1 (SCLC-N)、POU2F3 (SCLC-P) 和YAP1 (SCLC-Y)。随后，基于全面的免疫组织化学 (IHC) 分析，人们注意到YAP1的表达水平较低，并且并不排除其他亚型。因此，提出了一种修改后的分类，包括 SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P 和生物学上不同的第四个亚型：SCLC-inflamed (SCLC-I)，其中三种先前描述的转录因子表达较低，但独特基因表达较高，包括免疫检查点和人类白细胞抗原。神经内分泌 (NE; SCLC-A 和 N) 和非 NE (SCLC-P 和 I) 亚型表现出独特的治疗脆弱性；在 Impower 133 试验和 CASPIAN 试验的亚组分析中，与其他三种亚型相比，SCLC-I 亚型通过 ICI + 化疗组合显示出改善 OS 的数值趋势，但趋势并不显著。此外，研究发现，低 NE 肿瘤患者从 ICI 获益大于高 NE 肿瘤患者，这是因为完整的 Notch 信号传导可导致炎症免疫环境，从而导致免疫浸润增强。

ASCL1、Notch和DLL3在SCLC中的相互作用

Notch 信号通路是一条进化上保守的发育通路，它通过四种主要受体（NOTCH1-4）和五种 Delta/Serrate/Lag-2 (DSL) 家族的经典配体（即 Delta-like 1,3,4 和 Jagged 1,2）以及非经典配体 DLK1 来调节细胞命运决定。在经典通路中，Notch 受体在高尔基体中经历蛋白水解加工（S1 裂解），然后被转运到细胞膜，在那里与 DSL 配体相互作用（图1A）。配体诱导的泛素化触发 S2（ADAM10）和 S3（γ-分泌酶）裂解，释放 Notch 胞内结构域 (NICD)。然后， NICD 转位到细胞核中，调节转录因子，如毛发和分裂增强子 1 ( HES1 ) 以及与 YRPW 基序1相关的 HES ( HEY1 )。这会抑制ASCL1 ，ASCL1 是 SCLC 中 NE 分化的关键转录驱动因素，也是 DLL3 表达的激活因子。相反，高 DLL3水平会抑制 Notch 信号传导，并与 SCLC 的 Notch-low、HES1-low、ASCL1-high 和 NE 表型相关。基于CRISPR 的 SCLC 基因工程小鼠模型证明， Notch1和Notch2的缺失与肿瘤发生加速有关。

图1. (A) Notch 信号通路概述。(1) Notch 受体在内质网中合成。(2) Notch 受体在高尔基体中被呋喃类转化酶进行 S1 酶切。(3) Notch 受体转移到细胞膜上并与 Notch 配体结合，导致配体被泛素连接酶 MIB 泛素化。(4) NECD 被 ADAM10/17 进行 S2 酶切。(5) 酶切后的 NECD 发生内吞作用，随后在溶酶体中降解并被循环利用。(6) 剩余的 Notch 受体被 γ-分泌酶蛋白酶复合物进行 S3 酶切，导致 NICD 释放。(7) NICD 易位到细胞核内并与 RBPJ/MAML 复合物结合。 (8) 上调HES1/HEY1并随后抑制ASCL1，导致细胞表面 DLL3 表达减少。（B）Notch 和 DLL3 在 SCLC NE 和非 NE 转换中的作用。ADAM，一种含解整合素和金属蛋白酶结构域的蛋白质；ASCL1，无背甲-盾牌同源物；DLL3，δ 样配体 3；HES1，毛发和 split 1 增强子；HEY1，与 YRPW 基序 1 相关的毛发和 split 增强子；MAML，主谋样转录共激活因子；MIB，mindbomb；NE，神经内分泌；NECD，notch 胞外结构域；NICD，notch 胞内结构域；RBPJ，免疫球蛋白 κJ 区重组信号结合蛋白；SCLC，小细胞肺癌；SCLC-A，SCLC – ASCL1 亚型；SCLC-I，SCLC – 炎症亚型； SCLC-N，SCLC - NEUROD1亚型；SCLC-P，SCLC - POU2F3亚型；Ub，泛素。

基于这些生物学相关性，抑制 DLL3 可能降低其对 Notch 信号的抑制作用，从而可能重新激活 Notch 依赖的肿瘤抑制机制，导致肿瘤细胞增殖减少、分化增强。ASCL1是驱动 NE 分化的关键转录因子，在 DLL3 表达水平较高的小细胞肺癌 (SCLC) 中上调（图1B）。由于DLL3 抑制可以恢复 Notch 激活，这可能导致 ASCL1 下调，从而降低与更具侵袭性的肿瘤行为相关的 NE 表型。因此，靶向 DLL3 是治疗小细胞肺癌 (SCLC) 的一种颇具前景的治疗策略。

SCLC和其他高级别NE癌中的DLL3表达

Notch 抑制配体 DLL3 通常在发育中的中枢神经系统 (CNS) 中表达。DLL3的表达在不同的高级别神经内分泌癌 (NEC) 中有所不同，在特定肿瘤类型（如小细胞肺癌和肺大细胞神经内分泌癌 (LCNEC)）中总体呈高表达趋势。根据文献报道，75%-96% 的小细胞肺癌肿瘤具有高 DLL3 表达（>50% 阳性肿瘤细胞），主要表达在细胞表面，而正常细胞的表达较低且主要表达在细胞质中。最近一项评估差异蛋白表达的蛋白质组学研究显示，与正常的邻近肺组织相比，小细胞肺癌肿瘤组织中的 DLL3 显著增加，并且 SCLC 中的DLL3表达与 B7H3 呈现互斥模式。在 SCLC 亚型中，DLL3 表达在 A 亚型中最高，在 P 和 I 亚型中最低。SCLC 队列中的这种差异表达决定了不同亚型的不同治疗脆弱性，使其成为有效的治疗靶点，如下所述的多项临床前和临床开发研究旨在最大限度地发挥其潜力。

在肺 LCNEC 中，IHC 分析显示 37%-54% 的肿瘤呈 DLL3 阳性。Hermans等人对IV 期肺 LCNEC 的研究报告显示 74% 的肿瘤有DLL3表达，其中大多数 (80%) 具有膜性或细胞质染色，仅 20% 具有核周点状染色。

除肺部 NEC 外，多种肺外 NEC 也表现出较高的 DLL3 表达率：默克尔细胞癌 (89%-91%)、膀胱NEC (68%-77%)、去势抵抗性神经内分泌前列腺癌 (NEPC；71%-77%)、胃肠胰腺 NEC (55%-77%)、和宫颈鳞状细胞癌 ( 81 %)。最近的研究进一步证实了膀胱、宫颈、前列腺、皮肤和头颈部 NEC 中 DLL3 高表达的趋势，同时也证实了其与 NE 分化的密切相关性。

靶向治疗SCLC中的DLL3

Rova-T（rovalpituzumab tesirine）是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，旨在将具有 DNA 损伤特性的细胞毒性有效载荷 tesirine（一种吡咯并苯二氮卓类二聚体）递送至表达 DLL3 的肿瘤细胞。这种新型药物在使用 SCLC 患者来源的异种移植 (PDX) 模型进行的临床前研究中显示出良好的疗效，并且在一些初步临床研究中提高了初步缓解率。然而， 2021年，在 III 期 TAHOE 研究中，得出结论，与现有的复发性 SCLC SOC 拓扑替康相比，Rova-T 未能显示出生存获益。Rova - T 的相关毒性归因于其有效载荷，而不是使用 DLL3 作为靶点。

Tarlatamab 是一种靶向 DLL3 和 CD3 的 BiTE，于 2024 年 5 月获得 FDA 的加速批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情进展的 ES-SCLC，这使其成为首个获批用于治疗主要实体瘤的 BiTE。与靶向单一抗原的单特异性人抗体不同，双特异性抗体可以同时结合并靶向两种独特抗原。通过结合免疫细胞和肿瘤细胞上的靶点，这些双特异性抗体可以将免疫细胞重定向到肿瘤细胞并阻断肿瘤所需的生物信号传导。Tarlatamab 是第一个靶向 DLL3 的 BiTE。它同时与肿瘤细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3 结合，从而触发 T 细胞杀死表达 DLL3 的肿瘤细胞。这导致细胞溶解突触的形成，并通过穿孔素和颗粒酶的释放、T细胞活化和细胞因子的产生导致抗原依赖性靶细胞裂解，这在一定程度上解释了其抗癌作用和毒性（图2A）。

图2. (A) 塔拉妥单抗在小细胞肺癌 (SCLC) 中的作用机制。(B) ICANS 的机制和表现。(C) CRS 的机制和表现。CD3，分化簇-3；CRS，细胞因子释放综合征；DLL3，δ 样配体-3；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征；SCLC，小细胞肺癌。

支持塔拉妥单抗治疗小细胞肺癌的证据

DeLLphi-300 试验

评估塔拉妥单抗 (AMG 757) 在复发/难治性 SCLC 患者（中位既往治疗方案为两线）中的应用的 I 期研究显示，客观缓解率 (ORR) 为 23.4%，中位缓解持续时间 (DOR) 为 12.3 个月，并且在较宽剂量范围内具有可控的安全性。中位 PFS 为 3.7 个月，中位 OS 为 13.2 个月。2024年 8 月对 DeLLphi-300 进行的延长随访显示，ORR 为 25%，中位 DOR 为 11.2 个月，中位 OS 为 17.5 个月，临床获益持续。

DeLLphi-301 试验

FDA 加速批准 Tarlatamab 是基于 DeLLphi-301 试验的结果。该试验分三部分进行，共入组 220 名既往接受过两线或两线以上治疗的晚期 SCLC 患者。试验第一部分对 176 名患者进行剂量比较评估，这些患者以 1:1 的比例随机分配接受单剂量 Tarlatamab 静脉注射，每次 60 分钟。试验第二部分选择 10 mg 剂量，因为中期分析显示其总体获益风险比 100 mg 剂量更有利，10 mg 组的 ORR 为 40%（97.5% CI，19 至 52），100 mg 组的 ORR 为 32%（97.5% CI，21 至 44）。 10 毫克组和 100 毫克组的中位无进展生存期分别为 4.9 个月（95% CI，2.9 至 6.7）和 3.9 个月（95% CI，2.6 至 4.4）。9 个月时 10 毫克组和 100 毫克组的总生存期分别为 68% 和 66%。此外，10 毫克组 59% 的患者和 100 毫克组 64% 的患者出现了 3 级或更高级别的不良事件，导致 10 毫克组 13% 的患者和 100 毫克组 29% 的患者中断用药、减少剂量或两者兼而有之。试验的第 2 部分（剂量扩展部分）采用了 10 毫克剂量，入组了 12 名患者。试验的第三部分也使用了相同的 10 毫克剂量，招募了 34 名患者来评估 tarlatamab 的安全性，住院监测缩短至 24 小时。选定的10 毫克组的中位 OS 为 14.3 个月，与之前批准的用于治疗两线或两线以上治疗后复发的 SCLC 的方案相比，具有宝贵的益处。在基线脑转移患者中，整体系统 ORR 为 45.3%，而无脑转移患者为 32.6%。2024年提出的 DeLLphi-301 的延长随访显示 ORR 和疾病控制率 (DCR) 分别为 40% 和 70%。约 26% 的患者的疾病控制持续至少 52 周。中位无进展生存期 (PFS) 为 4.3 个月，中位总生存期 (OS) 为 15.2 个月，估计 46% 的参与者在 18 个月时存活。基于这些结果，目前正在进行 III 期 DeLLphi-304 研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05740566），以比较塔拉他单抗与 SOC 化疗的疗效和安全性。根据最近的新闻稿，该研究的中期分析表明，在二线治疗中，塔拉他单抗与 SOC 化疗相比，具有统计学上显著的 OS 优势。

Tarlatamab 在 SCLC 中的颅内活性

由于参与 Tarlatamab 试验的患者在入组前需要接受脑转移灶放疗，因此 Tarlatamab 的颅内活性无法完全评估。在 DeLLphi 300 试验中，62.5%（16 例中的 10 例）基线中枢神经系统病变≥10 毫米的患者颅内肿瘤缩小≥30%，其中一部分患者在最后一次放疗后很长时间内肿瘤仍持续缩小，提示 Tarlatamab 具有潜在的颅内活性。同样，在 ASCO 2024 上展示的 DeLLphi-301 的延长随访中， 59 %（17 例中的 10 例）基线中枢神经系统病变≥10 毫米的患者颅内肿瘤缩小≥30%，94%（17 例中的 16 例）的患者颅内疾病得到控制，进一步支持了 Tarlatamab 具有潜在的颅内抗肿瘤活性。

尽管 DeLLphi-300 和 DeLLphi-301 纳入了已接受治疗且稳定的脑转移患者，但最近的一项回顾性研究（n=10 名患者）报告了塔拉妥单抗对未经治疗的脑转移患者（包括一名疑似患有软脑膜疾病的患者）的安全性和有效性，结果显示在治疗早期放射学和临床症状均有所改善。

Tarlatamab联合免疫检查点疗法治疗ES-SCLC的维持治疗：DeLLphi-303试验

DeLLphi-303 是一项 Ib 期临床研究，旨在探讨塔拉妥单抗联合 PD-L1 抑制剂（阿特珠单抗或度伐利尤单抗）用于 ES-SCLC 诱导化学免疫治疗后一线维持治疗的效果。该研究结果显示，塔拉妥单抗联合任一 PD-L1 抑制剂治疗可获益于生存获益，且安全性可控，未发生剂量限制性毒性或致命的治疗相关不良事件 (TRAE)。塔拉妥单抗联合任一 PD-L1 抑制剂治疗的中位 PFS 和 9 个月 OS 分别为 5.6 个月和 89%，而阿特珠单抗单药作为一线维持治疗的中位 PFS 和 9 个月 OS 分别为 2.6 个月和约 60%。塔拉妥单抗联合 PD-L1 抑制剂治疗显示出持续的疾病控制率，疾病控制率 (DCR) 为 62.5%（95% CI，51.5-72.6），中位疾病控制持续时间为 9.3 个月（95% CI，5.6-不可估计）。这些结果表明，tarlatamab与PD-L1抑制剂联合治疗具有可控的安全性，并显示出作为ES-SCLC一线维持治疗的良好疗效。正在进行的III期临床试验（例如DeLLphi-305）正在进一步评估该联合用药。

Tarlatamab 的毒性概况

Tarlatamab 显示出可控的安全性，其中最值得注意且独特的不良事件 (TRAE) 包括细胞因子释放综合征 (CRS)、神经系统毒性（包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)）和中性粒细胞减少症。在 DeLLphi-301 试验中，最常见的不良事件 (>20%) 包括 CRS (51%)、发热 (35%)、食欲下降 (29%)、味觉障碍 (29%)、便秘 (27%)、贫血 (26%)、乏力 (23%) 和疲劳 (23%)。4.5% 的病例出现任何级别的 ICANS，14% 的病例出现中性粒细胞减少症。在2024年世界肺癌大会上提交的该试验的延长随访结果显示，任何级别的 CRS 发生率为 53%，任何级别的 ICANS 发生率为 15% 。

ICANS

与 CRS 类似，ICANS 的病理生理学可归因于激活内皮细胞的细胞因子产生增加，从而增加血脑屏障的通透性。由此导致的脑脊液中细胞因子水平升高被认为可以穿过血脑屏障并导致脱靶效应。细胞因子和活化的 T 细胞渗入中枢神经系统可能会触发小胶质细胞活化并随后导致神经元损伤。在DeLLphi-301 试验中，10 毫克组 8% 的患者和 100 毫克组 28% 的患者出现了 ICANS 和相关神经系统事件。10 毫克组没有出现严重（3 级或更高）事件，但 100 毫克组有 5% 的患者出现该事件。这些事件主要发生在第一个治疗周期内，中位发病时间为 5 天。 ICANS 的常见症状包括意识模糊、注意力下降、震颤和运动功能障碍，例如虚弱（图2B）。这些事件导致 10 毫克组 1% 的患者和 100 毫克组 6% 的患者调整剂量（中断或减少），缓解时间中位数为 6.5 天。大多数 ICANS 和 CRS 事件无需停药，且 10 毫克组表现出更高的安全性。

DeLLphi-301 的最新更新报告显示，脑转移患者中任何级别的 ICANS 及相关神经毒性综合征的发生率为 24.1%，而非脑转移患者中这一比例为 13.6%。≥3 级事件仅见于 100 毫克组，脑转移患者中 9.4% 发生，而非脑转移患者中这一比例为 1.8% 。

共同报告标准

与其他 T 细胞介导的疗法非常相似，虽然 T 细胞活化能发挥强大的抗肿瘤作用，但该途径中促炎细胞因子的过量产生会导致 CRS 的发生。在 DeLLphi-301 试验中，10 mg 组 51% 的患者（图2C）和 100 mg 组 61% 的患者报告出现任何级别的 CRS ，大多数事件发生在服用第一剂或第二剂后。CRS 的中位发病时间为服药后 13.1 小时，中位持续时间为 4 天。CRS 主要是 1-2 级，最常见的临床表现是发热（97%）、低血压（20%）和缺氧（17%）。CRS 导致 10 mg 组 3% 的患者和 100 mg 组 9% 的患者调整剂量（中断或减少）。有效的管理使 98% 的 CRS 案件得到解决（CRS 和 ICANS 的管理—表1）。

表1. Tarlatamab 独特毒性的管理

优化 CRS 和 ICANS 管理：从双特异性 T 细胞接合剂在血液系统恶性肿瘤治疗中汲取的经验教训

鉴于CRS和ICANS是tarlatamab公认的毒性，积极主动地管理这些毒性至关重要。血液系统恶性肿瘤中也观察到类似的免疫介导毒性，经验表明，可以调整既定策略来减轻tarlatamab治疗患者的脱靶效应。

托珠单抗是一种具有抗炎作用的单克隆抗体，可选择性结合白细胞介素 6 (IL-6) 受体，阻止 IL-6 与其受体结合并触发免疫反应。托珠单抗于2017 年获得 FDA 批准用于治疗嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞诱发的 CRS，并被认为是治疗 CRS 的可靠药物，当前指南建议在 1 级难治性和 ≥2 级 CRS 以及并发 CRS 的 ≥1 级 ICANS 的情况下使用。尽管广泛用于 CRS 管理，但缺乏支持其渗透中枢神经系统能力的证据，因此不适合治疗单独的 ICANS。使用预防性托珠单抗预防 CRS，即使用获批用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的双特异性 T 细胞接合剂替利珠单抗，结果显示 CRS 的发生率和严重程度降低，且出院后 14 天内再入院率为零。重要的是，它不会增加 3 级或 4 级中性粒细胞减少症的发生率。一些中心已开始在给予塔拉他单抗之前实施预防性托珠单抗。在一项对接受预防性托珠单抗治疗的高危患者 (n=5) 的回顾性研究中，五名患者中仅一名被确诊为 G2 ICANS，这表明该策略具有潜在益处。采用这种策略的一个重要考虑因素是财务影响，因为每剂药物的价格约为 2,800.00 美元到 5,100 美元（USD）。住院和门诊环境中的成本差异受到计费惯例、报销政策和管理相关费用等因素的影响。

阿那白滞素是一种重组 IL-1 受体拮抗剂，可阻断 IL-1与其受体 (IL-1R1) 结合，从而抑制下游信号传导和炎症介质（如前列腺素、细胞因子和趋化因子）的产生。早期开始高剂量静脉注射阿那白滞素已显示出对治疗 CAR-T 诱导的难治性 CRS/ICANS 有益，可在不影响治疗结果的情况下更快地获得缓解。随着我们在塔拉他单抗给药方面积累了更多的实际经验，早期结合这些策略可能有助于减轻毒性，并可能有助于在门诊环境中安全地使用塔拉他单抗。

Tarlatamab 的管理和物流：从旧到新的过渡

为了减轻 CRS 风险的增加，tarlatamab 采用递增剂量方案给药，首先 C1D1 剂量为 1 mg，然后 C1D8 和 C1D15 剂量为 10 mg，然后在所有后续周期的第 1 天和第 15 天给药。在加速批准时，tarlatamab 的包装说明书建议在适当的医疗保健环境中监测患者 22-24 小时，并建议患者在护理人员陪同下，在适当的医疗保健环境中停留 1 小时内，前两次给药（C1D1 和 C1D8）共 48 小时（图3A）。在药物商业化的第一年，对该指南的保守解释意味着大多数患者最初被送往有试验 tarlatamab 经验或具有管理双特异性 T 细胞接合器或 CAR-T 诱导的血液系统恶性肿瘤 CRS/ICANS 专业知识的学术中心。一些大型社区诊所也同样指定了一家可直接联系医院的诊所作为替代方案。然而，在这种情况下，患者需要联系新的肿瘤科医生，并且通常需要长途跋涉才能就诊。对于许多难治性小细胞肺癌 (SCLC) 患者来说，这并不是一个可行的癌症治疗策略。

图3. (A) 根据包装说明书对 Tarlatamab 进行监测。(B) 根据 DeLLphi 300 试验对 Tarlatamab 进行监测：住院组与门诊组。(C) Tarlatamab 的财务毒性限制。CRS，细胞因子释放综合征；ER，急诊室；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征；IV，静脉注射。$，美元。

作为促成该药物获批的 DeLLphi 300 试验的一部分，在试验后期引入了一个门诊队列，患者在服用 tarlatamab 后可接受 6-8 小时的门诊随访 (n=30)，而第 1 周期三次剂量期间则需要接受 48 小时的住院观察 (n=58；图3B )。由于CRS 症状最常报告在前两次剂量（C1D1 上 1 mg 和 C1D8 上 10 mg）后约 13.1 小时出现，因此可以想象较短的门诊随访就足够了。指示患者在服药后 72 小时内在研究地点或医院停留在 1 小时内。输注后 10 至 18 小时之间进行随访电话。如果患者出现发热或其他慢性鼻窦炎 (CRS) 相关症状，则给予 8 毫克地塞米松片自行口服。如果症状持续超过 1-2 小时，则指示患者返回研究地点或医院。门诊监测组患者在第 1 周期的第 1、8 和 15 天给药后，于第 2、3、5、9、16 和 22 天返回诊所。

门诊监测队列报告的 TRAE 发生率（门诊队列 93% vs住院队列 100%）和所有级别的 CRS 发生率（门诊观察组 60% vs住院监测组 62%）相似，3-4 级以上事件没有增加（0% vs 3%），尽管门诊监测组有 0% 的患者接受了静脉托珠单抗治疗，而住院组有 12% 的患者接受了静脉托珠单抗治疗。两组的 ICANS 发生率相似。有趣的是，门诊组包括急诊室就诊在内的住院率略低（27% vs 34%），这可能是因为该组患者在输注后需要更多次门诊就诊，在那里他们会接受熟练的肿瘤科医生的评估，他们可以通过仔细的症状管理避免随后的急诊室就诊。一些机构已开始使用专门针对门诊肿瘤的紧急护理中心对患者进行 24 小时监测，仅接收出现症状且需要住院治疗的患者。

尽管初步发表的经验有限，但正在进行的III期临床试验——DeLLphi-304用于小细胞肺癌（SCLC）二线治疗、DeLLphi-305用于晚期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线维持治疗以及DeLLphi-306用于局部晚期小细胞肺癌（LS-SCLC）巩固治疗——将进一步评估缩短的门诊给药后监测期，以及强化的居家和诊所监测策略。随着学术界和社区肿瘤学研究人员对这些门诊治疗方案的信心逐渐增强，并参考门诊管理最佳实践的新兴数据，tarlatamab 的常规给药方式可能会有所改进。这一进展与我们骨髓移植同事的经验相似，他们逐步完善了门诊CAR-T细胞疗法的给药策略，同时实施了降低毒性的保障措施。鉴于毒性特征的重叠性，尤其是CRS和ICANS的风险，我们有很大机会将现有的门诊 CAR-T 框架应用于 tarlatamab 和其他双特异性T细胞衔接器的给药。利用可穿戴设备集成远程患者监测，持续监测患者生命体征，从而及早发现发热、缺氧和低血压等预警信号，并促进及时分诊，在保障安全方面发挥核心作用。通过明确资格标准、照护者要求、临床路径、标准化输液流程、医嘱集、患者和护理团队教育以及机构工作流程，护理协调可以与塔拉他单抗的独特特性相结合，从而有可能开发出一种可靠且可扩展的门诊模式，支持在学术和社区实践中更广泛地获得该疗法。

与 Tarlatamab 相关的生存质量和经济毒性

与其他用于治疗复发或难治性小细胞肺癌（SCLC）的SOC药物相比，塔拉妥单抗在患者层面引入了一些独特的实际考虑因素。其中最主要的是其独特的毒性特征，这是T细胞介导疗法的特征，包括CRS和ICANS的风险。此外，在这种情况下，塔拉妥单抗的费用明显高于传统疗法，这引发了关于药物可及性和价值导向治疗的重要考虑。

在 DeLLphi-301 试验中，接受 10 mg tarlatamab 治疗的患者中有 51% 经历了 CRS，而只有 8% 患上了 ICANS。使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心 30 (EORTC-QLQ-C30) 和生活质量问卷核心 13，通过患者报告结果 (PRO) 收集对患者的影响。基于接受10 mg tarlatamab 剂量治疗的患者，包括胸痛和咳嗽在内的主要症状显示出随时间推移而改善的趋势。此外，作为主观幸福感和生活质量的衡量标准，整体健康状况也随着周期长度的延长而呈现上升趋势。然而，似乎在第一周期期间整体健康状况略有下降，这也与 CRS/ICANS 风险最大和监测最密切的阶段相吻合。整体健康状况的改善是渐进的，直到第四个周期才超过基线。由于本研究仅比较了两种不同剂量的塔拉妥单抗，因此缺乏 SOC 比较，很难完全解释这些结果。预计这些优点将进一步明确，因为 DeLLphi-304 试验研究了塔拉妥单抗与目前用于二线复发/进展型 ES-SCLC 的 SOC 的疗效。在其他双特异性 T 细胞衔接器和 CAR-T 细胞疗法中也发现了类似的结果，预示着类似的毒性。来自 MajesTEC-1 研究的 PRO（EORTC-QLQ-C30 和 EORTC QLQ-MY20：多发性骨髓瘤特异性模块）在达到第四个周期时才显示整体健康状况明显改善。此外，接受 CAR-T 细胞疗法治疗各种血液系统恶性肿瘤的患者在输注后第一周内出现生活质量最初恶化。最终，在治疗后三到六个月内观察到改善。对抑郁症状也进行了类似的观察。

虽然这些问卷是针对癌症的，但它们可能缺乏检测个体癌症类型所特有的有意义的变化或问题的敏感性，例如，即使是疾病特异性模块（如用于肺癌的 QLQ-LC13）也存在局限性。许多当前的工具都是在化疗时代开发的，主要侧重于急性早发症状。然而，我们已经认识到 ICI 可能导致独特的免疫相关不良事件 (irAE)，其中一些事件会延迟发生并可能变成慢性事件，尤其是在经历持久反应的患者中。这些长期 irAE 会显著影响生活质量，但目前的 PRO 工具通常无法捕捉到这些慢性的、不断发展的经历。虽然ICI 的作用机制与塔拉他单抗等药物略有不同，但由于双特异性 T 细胞衔接器在早期实体瘤疾病环境中的应用越来越多，生存率也更高，因此将治疗引起的 irAE 相关生活质量影响整合到精心设计的 PRO 评估中变得至关重要。

Tarlatamab 存在很大的经济毒性潜力（图3C），这不仅与药物本身的价格有关，还与住院监测的可能性有关。目前，Tarlatamab 的商业价格为第一个周期 31,500 美元，之后每个周期略微下降至 30,000 美元。根据以前的试验，治疗的中位时间超过五个月，仅药物成本的中位数就达到 166,500 美元。与目前可用的其他治疗方案相比，这个数字是惊人的，每个周期的费用从不到 1,000 美元到近 13,000 美元不等。不仅药物本身价格昂贵，还应考虑增加更严格的毒性监测。开始使用塔拉妥单抗的患者通常在前两剂后住院，即使追踪过程顺利，一晚的观察房费也高达数千美元。如果需要进行血液检查或影像学检查来评估反应，住院费用还会继续增加。住院监测或延长门诊输注后观察时间的额外成本，也可能从时间毒性的角度对患者及其护理伙伴产生负面影响。

另一个重要方面是双特异性T细胞衔接器等治疗的治疗和住院费用。这些治疗通常非常昂贵，住院预付费系统中的诊断相关组 (DRG) 报销无法完全覆盖这些费用。捆绑支付涵盖了与患者住院相关的所有费用，包括药品、护理、检查、重症监护等费用。双特异性T细胞衔接器没有专门的DRG代码，根据标准肿瘤医疗保险严重程度-DRG进行报销，该报销金额要低得多，并且无法抵消住院期间实际的治疗费用。这个问题在CAR-T细胞疗法用于淋巴瘤的初步批准中就已出现，这迫使许多机构避免使用这种疗法，因为它们报销的DRG与治疗费用不相称。这成为医院财务损失的一个来源。因此，各机构正逐渐尝试将双特异性 T 细胞接合剂或 CART 的给药转移到观察期（住院时间少于 48 小时）或完全在门诊环境中进行，这些药物可根据医疗保险 B 部分单独计费。

在一组丹麦新诊断的ES-SCLC患者中，他们确诊后近四分之一的时间都在与医疗保健系统接触。这些患者接受了SOC化学免疫疗法治疗。目前尚不清楚Tarlatamab的时间毒性可能如何，以及它如何影响患者对难治性SCLC治疗的偏好。为了更好地了解该药物对SCLC患者的全球影响，有必要进一步研究Tarlatamab在SCLC治疗中的成本效益及其对经济毒性和时间毒性的现实影响。

随着塔拉妥单抗等新型且有前景的治疗方法在治疗过程中被更早地引入或与现有的实体瘤疗法相结合（其中许多疗法具有复杂多样的毒性特征），肿瘤内科医生将面临进一步个性化治疗的日益严峻的挑战。为了有效地应对这一挑战，一个高度整合的多学科方法至关重要，每个专业都贡献互补的专业知识来优化患者护理。例如，姑息治疗提供者和治疗师对于确保在整个治疗过程中维持身心健康至关重要，而社会工作者和财务顾问对于就可能随之而来的经济负担为患者提供咨询并帮助克服这些障碍也是必不可少的。当我们致力于提高 SCLC 患者的生存率时，我们还必须确保在追求数量的同时同样关注整体生活质量。

针对DLL3的其他潜在实体瘤适应症

由于 DLL3 在肺 LCNEC 中表达相对较高（如前所述），obrixtamig（一种 DLL3/CD3 T 细胞衔接剂 (TCE)）在 I 期临床试验中进行了评估，结果显示 ORR 为 54%，DCR 为 77%，提示 DLL3 靶向疗法在肺 LCNEC 中具有重要作用。Tarlatamab目前也在进行 Ib 期研究 (DeLLpro-300)，用于治疗 NEPC，结果显示 56.3% 的患者肿瘤具有 ≥1% 的 DLL3 肿瘤阳性率 (DLL3+)。截至 2024 年 1 月，在 DLL3+ 患者的 ORR 为 22.2%，DLL3+ NEPC 患者群体中的中位 PFS 为 3.7 个月。

其他新兴的DLL3 靶向疗法

Tarlatamab 已证实的疗效和可控的安全性不仅巩固了其在既往接受过治疗的小细胞肺癌 (SCLC) 患者群体中作为有效治疗药物的地位，也证实了 DLL3 是一个有前景的治疗靶点。在此成功的基础上，其他几种靶向 DLL3 的策略，包括 TCE、嵌合抗原受体 (CAR) 细胞疗法和抗体偶联药物 (ADC)，目前正在临床前和临床研究中进行评估（表2）。Tarlatamab 分子由两个单链可变区 (scFv) 组成，这两个单链可变区通过一个短而灵活的连接体连接，并包含一个稳定、惰性且无效应子片段可结晶 (Fc) 结构域，这延长了其血清半衰期（图4）。BI764532 是一种双特异性 DLL3/CD3 TCE，与 tarlatamab 不同，它具有类似 IgG 的结构，含有两个片段抗原结合 (Fab) 结构域，而 QLS31904 是一种双特异性 T 细胞接合剂，由三个部分组成：一个针对 DLL3 的 Fab 结构域、一个针对 CD3 的 scFv 和一个经过修饰的 Fc 区，该 Fc 区可正确促进重链的异二聚化，同时最大限度地减少不必要的 Fc 受体相互作用。MK-6070 是一种三特异性 T 细胞活化构建体，具有三个不同的结合结构域：一个靶向 DLL3 的 N 端结构域、一个与人血清白蛋白结合以延长其半衰期的中间结构域，以及一个与 T 细胞上的 CD3 结合的 C 端结构域。RO7616789 是另一种三特异性抗体，它不仅靶向 DLL3 和 CD3，还具有 CD137 结合域，可通过共刺激信号增强 T 细胞活化。此外，目前正在评估另一种三特异性 TCE ZG006，它靶向肿瘤细胞上的两个不同 DLL3 表位和 T 细胞上的 CD3。该策略涉及结合 DLL3 分子上的两个不同位点，双表位靶向可能增强结合亲和力和特异性，从而通过更强地结合表达 DLL3 的肿瘤细胞来提高疗效。Peluntamig (PT217) 是一种抗 DLL3/抗 CD47 双特异性抗体，其 DLL3 结合可改善其抗 CD47 部分与肿瘤细胞的结合，阻断 CD47 与信号调节蛋白 α (SIRPalpha) 的相互作用，进而阻止 CD47/SIRPalpha 介导的信号传导和抑制吞噬作用。 CD47 阻断可导致巨噬细胞活化和吞噬表达 DLL3 的肿瘤细胞，以及 T 细胞介导的免疫反应。

表2.正在进行的 DLL3 靶向疗法试验

这些靶向 DLL3 的 TCE 与塔拉妥单抗具有相同的基本机制，但在结构设计上有所不同，加入了额外的功能域，旨在增强疗效、延长半衰期并提高 T 细胞活化能力。这些差异可能会影响临床表现和安全性，因此，正在进行的临床试验对于确定其在治疗 DLL3 表达癌症中的最佳用途至关重要。

此外，几种针对 DLL3 的 CAR 细胞疗法正处于不同的开发和测试阶段，以用于治疗小细胞肺癌 (SCLC)。AMG119 是一种 CAR-T 细胞疗法，其中患者的自体 T 细胞在体外经过基因改造，以表达靶向 DLL3 的跨膜 CAR。LB2102是另一种此类药物，目前正在进行临床评估，用于治疗早期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 和大细胞肺癌 (LCNEC)，而 ALLO-213 是一种同种异体 CAR 药物，已在临床前环境中显示出益处，但尚未在 I 期临床试验中进行测试。DLL3 CAR自然杀伤细胞 92 的疗效已在临床前小鼠模型中得到证实，目前正在 I期临床试验中进行评估。

尽管 Rova-T 临床疗效不佳，但人们对靶向 DLL-3 的 ADC 依然兴趣盎然，并持续致力于开发更有效、更安全的药物。近期，针对 DLL3 的 ADC ZL-1310 的 Ia/Ib 期试验中期结果显示，在 19 例复发性 ES-SCLC 患者中，所有剂量水平的 ORR 均为 74%，且具有良好的药代动力学和安全性。其他几种新型 DLL3 靶向 ADC，包括 IBI3009、FZ-AD005 和 SHR-4849，目前正在 I 期临床试验中进行评估。

DLL3 也已成为治疗神经内分泌肿瘤（尤其是 SCLC）的放射性配体疗法 (RLT) 的一个引人注目的靶点。RLT通常包含三个部分：靶向癌细胞的分子、结合放射性同位素的螯合剂以及连接分子和放射性同位素的连接体。RLT 涉及将放射性同位素与肿瘤特异性靶向分子（例如 DLL-3）结合，将细胞毒性辐射直接递送至 DLL3 阳性肿瘤细胞。临床前研究已显示出有希望的结果，正在进行的研究旨在优化递送机制并最大限度地减少脱靶效应，激发了人们对将 RLT 推进临床试验的兴趣。有趣的是，ABD-147是一种靶向放射性药物疗法，可将强效的 α 发射放射性同位素锕-225 递送至表达 DLL3 的肿瘤。 ABD-147 经过特殊设计，可特异性结合肿瘤细胞上的 DLL3，递送锕-225 诱导双链 DNA 断裂，从而导致肿瘤细胞死亡。目前，一项 ABD-147 治疗高级别肺神经内分泌癌的 1a/b 期临床试验正在进行中 (NCT06736418) 。

结论

DLL3靶向疗法（尤其是塔拉妥单抗）的出现，代表着针对小细胞肺癌（SCLC）精准免疫疗法发展的关键时刻——小细胞肺癌是一种历史上难以治疗且侵袭性极强的恶性肿瘤。除了其良好的临床疗效外，塔拉妥单抗还引发了一场更广泛的讨论，探讨如何重新定义疗效评估、毒性控制以及为SCLC患者提供治疗。鉴于细胞因子释放综合征（CRS）和细胞毒性休克综合征（ICANS）的风险、住院或长期门诊监测的后勤障碍以及更高的价格，像塔拉妥单抗这样的药物应该迫使实体瘤肿瘤学家、机构和政策制定者重新思考我们开展癌症治疗的方式。展望未来，DLL3靶向药物的研发管线正在迅速扩展。随着新一代双特异性抗体、三特异性抗体、抗体偶联受体 (ADC) 以及基于 CAR 的 DLL3 靶向策略进入临床开发阶段，现在的重点必须转向优化门诊给药模式、解决可及性差异、改进生活质量评估以及探索最有可能获益的生物富集患者亚群。改进我们衡量重要指标的方式至关重要——PRO 能够捕捉这类新型免疫疗法的时间毒性、经济负担和长期生活质量，并带来有意义的益处。这类疗法在现实世界中的成功不仅取决于持续的创新，还取决于多学科护理、支持性基础设施和政策改革的周密整合，以降低经济毒性。未来的道路既充满机遇，也肩负着责任——确保这些科学进步转化为 SCLC 领域切实持久的成果，并将患者体验置于每个决策的核心（图4）。

图4  tarlatamab 和其他 DLL3 靶向免疫细胞接合剂的结构。CD3，分化簇-3；DLL3，δ 样配体-3