鼻咽癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤，全球每年新增患者超过12万人，其中近一半病例发生在我国。数据显示，我国年新发鼻咽癌患者超过5.1万人，并呈现出明显的地域分布差异，主要集中在华南地区[1]。尽管鼻咽癌患者对放疗敏感，但在接受根治性治疗后，却仍有10%～15%的患者出现复发，尤其是在根治性治疗后的前两年为复发高危期[2]。复发性鼻咽癌的治疗一直是临床中的难点，针对这一细分患者群体，《中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南2024》指出，对于局部鼻咽复发或颈部复发且被评估为可手术的患者，优先考虑进行挽救性手术治疗（I级推荐）[3]。
在免疫治疗时代，鼻咽癌作为一种对免疫治疗药物高度敏感的“热肿瘤”，已在局部晚期和复发转移性患者中充分验证了免疫治疗的显著疗效和良好的安全性[4-10]。对于局部复发患者，探索免疫治疗是否可以在手术治疗的基础上进一步提升肿瘤缓解、延长无瘤生存期和总生存期，具有重要的临床意义。然而，目前相关研究结果仍较为有限，作为免疫治疗领域的佼佼者，替雷利珠单抗凭借独特的分子结构设计和长生存，强缩瘤，更安心的优异的临床表现受到临床专家的广泛认可，在两项关键III期研究中已证实其在局部晚期和复发转移性鼻咽癌治疗中的卓越疗效和安全性[8,10]。精湛的外科手术与强效安全的免疫治疗联合应用是否能够成为复发性鼻咽癌患者的更优治疗选择，值得进一步探索和验证。
基于此，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院王德辉教授团队开创性地开展了评估替雷利珠单抗在复发性鼻咽癌术后辅助治疗中疗效与安全性的研究，并将优异的阶段性结果发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》[11]。王德辉教授指出：“该研究结果提示，替雷利珠单抗可显著地延长复发性鼻咽癌患者手术后的生存时间，替雷利珠单抗术后辅助治疗复发鼻咽癌为临床提供了一种“高效低毒”的治疗方案，为复发鼻咽癌的治疗提供了更优的突破性的治疗模式选择。”医脉通有幸邀请到王德辉教授与丁浩教授，针对该研究的临床价值及其对当前复发鼻咽癌治疗的指导意义进行了深入探讨。
图1 研究见刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer
专家简介
王德辉 教授
复旦大学眼耳鼻喉科医院副院长，临床医学教授，博士生导师
中华医学会耳鼻咽喉-头颈外科分会副主任委员
中华医学会上海市耳鼻咽喉-头颈外科分会名誉主任委员
中国医师协会耳鼻咽喉头颈外科分会常务理事、颅底外科学组组长
中国医师协会内镜医师分会副会长
中国医师协会内镜医师分会耳鼻咽喉专委会副会长
中国医疗保健国际交流促进会耳鼻喉科分会副会长
中国医疗保健国际交流促进会颅底外科分会副会长
现担任《Laryngoscope》中文版主编；《中国眼耳鼻喉科杂志》副主编；担任《Laryngoscope》、《American Journal of Rhinology & Allergy 》、《International Forum of Allergy & Rhinology》、《中华耳鼻咽喉科杂志》、《临床耳鼻咽喉科杂志》等多种杂志的编委。担任《European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps-2020》编委
长期从事鼻科学的基础和临床研究工作。主攻鼻科基础和鼻内镜颅底外科，获得中华医学奖、卫生部科技进步和上海市科研成果等奖6项。先后在《Head Neck》、《中华耳鼻咽喉科杂志》等国内、外重要杂志上发表科研论文100余篇，其中SCI文章近80篇
丁浩 教授
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 放疗科 副主任医师
复旦大学医学院临床医学博士
CSCO头颈肿瘤专业委员会委员
上海市医师协会肿瘤科医师分会会员
上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员。
承担省部级基金项目，在IJC，BJH，Head Neck，Oral Oncol杂志发表文章。
负责化疗亚专科组，从事头颈部肿瘤临床工作二十余年。
擅长头颈部鳞癌，转移复发难治性鼻咽癌，头颈部淋巴瘤和头颈部软组织肿瘤的化疗及综合治疗。
临床困境 亟需攻坚：复发鼻咽癌手术免疫强强联合延长生机
原发性鼻咽癌在根治性治疗后6个月内，若肿瘤组织达到临床完全缓解（cCR）和病理完全缓解（pCR），随后再次出现肿瘤增长即为复发[12]。局部/区域复发是鼻咽癌治疗失败的主要原因之一，同时复发后的再次治疗可能引发较大的并发症风险。复发性鼻咽癌的主要治疗方法包括再程放疗、外科手术及药物治疗。由于鼻咽癌复发通常与放射抵抗的肿瘤细胞增殖相关，对放疗的敏感性低，因此再程放疗的疗效有限，并且会产生严重的放疗相关不良反应，影响患者的生活质量[13-16]。
鉴于上述局限性，挽救性外科手术逐渐成为复发性鼻咽癌的首选治疗方式，其中经鼻内镜下鼻咽癌切除术已成为主要手术方式[17-19]。然而，部分接受挽救性手术的患者仍面临术后肿瘤进展的风险。目前，针对复发性鼻咽癌术后辅助治疗的方案尚未形成统一共识。基于免疫治疗在局部晚期或复发转移性鼻咽癌中的显著疗效，术后辅助免疫治疗成为一项具有吸引力的探索方向，但目前相关研究仍较为匮乏[11]。
替雷利珠单抗是一款经过结构优化的PD-1抑制剂，其独特的药物分子设计不仅实现了高亲和力结合，展现出强大的抗肿瘤活性，同时通过减少抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP效应），有效避免了T细胞耗竭及减少免疫相关不良反应的发生。此前的两项关键III期研究表明，替雷利珠单抗在局部晚期和复发转移性鼻咽癌治疗中均表现出卓越的疗效和良好的安全性[8,10]。此外，在非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌等其他恶性肿瘤的围术期治疗中，替雷利珠单抗亦显示出显著的临床应用潜力，这些结果为其在鼻咽癌术后辅助治疗中的进一步探索提供了重要依据[11,20-22]。
复发难治 创新突破：替雷利珠单抗引领复发性鼻咽癌治疗破局之路
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院外科专家王德辉教授及其团队长期致力于复发性鼻咽癌手术的精细化研究与鼻咽癌外科治疗的重点攻关工作。在国际上首次系统性地建立了复发性鼻咽癌的内镜手术分型，奠定了鼻咽癌内镜手术的“中国方案”在国际上的领跑地位。此外，团队围绕复发性鼻咽癌内镜手术的各个方面开展了一系列临床创新，创立并推广了引领全球的鼻咽癌内镜手术治疗体系[23]。
针对复发性鼻咽癌术后复发/进展的临床难点，王德辉教授团队开展了一项II期临床研究，评估了替雷利珠单抗作为内镜术后免疫辅助治疗在复发性鼻咽癌患者中的疗效与安全性[11]。该研究计划纳入66例患者，本次阶段性结果显示前42例入组患者的疗效与安全性数据。研究按照1:1将患者随机分配至两组：一组接受内镜手术联合替雷利珠单抗辅助治疗至最长1年（替雷利珠单抗组，n=22）；另一组仅接受单纯内镜手术治疗（对照组，n=20）。研究的主要终点为1年无进展生存（PFS）率，次要终点包括1年无进展间隔（PFI）率、1年总生存（OS）率以及安全性评估结果[11]。
图2 研究设计
研究结果显示，替雷利珠单抗组的1年PFS高达94%（95%CI：83%～100%），而对照组仅为57%（95%CI：38%～85%），替雷利珠单抗组疾病进展或死亡风险降低超过80%（HR：0.19，95%CI：0.06～0.67）。
图3 PFS曲线图（1年PFS%：94% vs 57% HR 0.19）
替雷利珠单抗组的1年PFI（无进展间隔期）率为100%（95%CI：100%～100%），而对照组仅为60%（95%CI：40%～89%）。PFI 的HR为0.11（95%CI：0.03～0.45），表明患者疾病进展或肿瘤相关死亡风险降低近90%，生存预后得到显著改善。
图4 PFI曲线图（1年PFI%：100% vs 60% HR 0.11）
在生存方面，替雷利珠单抗组与对照组2年OS率分别为94%（95%CI：83%～100%）与83%（95%CI：67%～100%），而两组的1年OS率分别为94%（95%CI：83%～100%）和90%（95%CI：78%～100%）。由此可见，随着时间的延长两组患者OS获益差异逐渐扩大，表明替雷利珠单抗辅助治疗较单纯手术可能具有更明显的生存获益趋势。目前，OS数据仍在持续随访中。鉴于鼻咽癌的疾病特征导致其生存期较长，因此需要进行长期随访观察以确保数据的完整性。我们期待OS数据成熟后能够正式公布。
图5 OS曲线图（2年OS%：94% vs 83%）
同样值得关注的是，本研究为T分期较晚的复发性鼻咽癌患者通过手术联合免疫辅助治疗模式获益提供了有力的支持证据。传统上，可切除鼻咽癌区域的定义包括鼻咽腔（rT1）、鼻孔后或鼻中隔（rT2a）、咽旁间隙浅层（rT2b）以及蝶窦底壁（rT3）。然而，若肿瘤病灶边缘与颈内动脉（ICA）的距离小于5 mm，则被视为手术禁忌证[24]。尽管如此，多项研究表明，接受手术治疗的rT3或rT4患者的3年OS显著高于接受调强放疗（IMRT）的患者，这表明手术治疗同样是晚期（rT3和rT4）复发性鼻咽癌患者的重要治疗选择之一[25]。
本研究中，基于患者rT分期进行的分层分析显示，T分期晚期（rT3和rT4）与早期（rT1和rT2）复发性鼻咽癌患者在接受手术±免疫辅助治疗后，在PFS、PFI及OS方面均展现出较好获益，且未表现出显著差异。这一结果提示，部分T分期晚期复发性鼻咽癌患者可以通过手术±免疫辅助治疗获得与早期患者相当的疗效获益，为复发性鼻咽癌T晚期患者提供了更优的治疗方案选择[11]。
图6-8 研究中晚期（rT3 和 rT4）与早期（rT1 和 rT2）患者PFS、PFI以及OS曲线图（左右滑动）
在不良反应方面，替雷利珠单抗组整体表现出良好的安全性特征。大部分免疫相关不良反应（irAEs）为1级或2级，包括甲状腺功能减退（27%）和瘙痒（9%）等，≥3级irAEs的发生率仅为9%。具体而言，仅有两名患者出现3级及以上irAEs，主要表现为血肌酸磷酸激酶升高。研究中所有与替雷利珠单抗治疗相关的不良事件均显示出可控、可耐受的特点。此外，研究中，替雷利珠单抗组未观察到3级及以上的手术相关不良事件，对照组中有7名患者出现3级及以上的手术相关不良事件，其中两名患者发生了5级手术相关不良事件。不仅验证了替雷利珠单抗可靠的安全性，还提示其可在一定程度上预防或减少颅底皮瓣坏死及颈内动脉术后大出血等严重手术相关不良事件的发生，为患者带来全方位的临床获益[11]。
作为首个评估免疫治疗在鼻咽癌术后辅助治疗中疗效与安全性的随机对照临床研究，本研究具有重要的开创性意义。其研究成果不仅进一步肯定了内镜下鼻咽癌切除术在复发性鼻咽癌治疗中的关键地位，还为T分期晚期（rT3、rT4）复发性鼻咽癌患者的手术联合免疫辅助治疗提供了强有力的支持数据，为循证积累贡献了宝贵的临床数据，并为临床实践提供了精准治疗的指导方向。
术后免疫辅助治疗中，替雷利珠单抗展现出卓越的疗效和安全性，不仅显著延缓了肿瘤进展，为患者带来了生存获益同时有效降低了颅底皮瓣坏死及颈内动脉术后大出血等严重并发症的发生风险，有望成为复发性鼻咽癌治疗的新范式。
此外，本研究还为复发性鼻咽癌挽救性手术的围术期治疗探索指明了方向。未来可进一步探索传统认为不可手术的复发性鼻咽癌患者通过免疫新辅助治疗是否能够实现转化治疗，从而为患者提供手术机会。以及手术难度较大的可切除鼻咽癌患者能否通过围术期免疫治疗获得更佳的治疗效果，相信未来替雷利珠单抗能够为更多类型的鼻咽癌患者带来临床获益。
鼻咽肿瘤 全面守护：替雷利珠单抗致力为全线鼻咽癌患者的生命护航
替雷利珠单抗在鼻咽癌领域已深耕多年，在III期研究RATIONALE-309显示了显著的临床获益，中位总生存时间达到45.3个月，较对照组延长超过18个月，死亡风险降低38%，≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率仅为4.5%[8]。基于该研究结果，替雷利珠单抗于2022年在国内获批用于晚期鼻咽癌一线治疗，并被纳入医保目录，同时获得美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐作为鼻咽癌一线治疗方案，成为鼻咽癌免疫治疗的新标准。
此外，在III期研究BEACON中，替雷利珠单抗同样展现了卓越的肿瘤缓解能力，替雷利珠单抗治疗组在诱导阶段的CR率达到30.5%，较对照组提升近两倍[10]，采用“免疫三明治”模式治疗也得到了临床专家的广泛认可。针对复发性鼻咽癌的围术期免疫治疗，替雷利珠单抗开创了全新的治疗格局，展现出一如既往的优异疗效与安全性。王德辉教授团队开展的II期研究表明，内镜术后免疫辅助治疗的一年PFS率高达94%，较单纯手术组提升37%，≥3级irAE发生率仅为9%[11]。
替雷利珠单抗在鼻咽癌主要患者人群，包括晚期一线，局晚期以及复发性患者中都展现了生存获益，强缩瘤，更安心的治疗效果。2025年5月替雷利珠单抗获得了欧洲药品管理局（EMA）的积极意见，支持用于鼻咽癌患者的一线治疗，未来替雷利珠单抗将惠及全球更多鼻咽癌患者，提供更为全面强效安全的治疗选择[26]。
编辑：Leon
审校：Leon
排版：Sophia
执行：Aurora
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