2025年1月10日发表于

Biomedical and Therapeutics Letters  

摘要

基于新抗原的癌症疫苗代表了精准肿瘤学中的一种创新且有前途的方法，它使用肿瘤特异性突变来产生针对癌症的定制免疫反应。这些疫苗在最近的临床试验中显示出相当大的潜力，证明了安全性、可行性和引发强大免疫活性的能力，在各种癌症类型中具有可喜的临床结果。本综述探讨了基于新抗原的疫苗的最新进展、它们目前面临的挑战以及将这些疫苗整合到主流癌症治疗中所需的未来策略，强调了它们在推进个性化医疗方面的变革潜力。临床试验证明了它们的安全性和可行性，结果显示强大的免疫激活，包括产生新抗原特异性 CD4 和 CD8 T 细胞反应，以及临床益处，例如延长一些患者的无进展生存期和肿瘤消退。尽管取得了这些成功，但肿瘤异质性、免疫反应的变异性和免疫逃避机制等挑战仍然是广泛实施的障碍。将新抗原疫苗与其他疗法（如检查点抑制剂或过继性 T 细胞疗法）相结合，已显示出克服这些问题的潜力。

介绍

新抗原是癌细胞体细胞突变直接产生的独特肿瘤特异性抗原，导致正常组织中不存在的异常蛋白的表达。这些突变的蛋白质在癌细胞内加工并分解成更小的肽片段。然后，这些片段被加载到主要组织相容性复合体（MHC）分子上，特别是用于细胞毒性 T 细胞活化的 MHC I 类和用于辅助性 T 细胞活化的 MHC II 类。一旦 MHC 分子呈递到肿瘤细胞表面，新抗原就会被免疫系统识别为“非自身”，尤其是细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）。这种识别会触发免疫应答，其中 CTL 与肿瘤细胞上的新抗原-MHC 复合体结合，并释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性分子，导致细胞凋亡或细胞死亡。癌症疫苗的作用说明如图1 所示。新抗原最显着的优势之一是它们对肿瘤的特异性，这最大限度地减少了脱靶效应并确保更安全的治疗干预。新抗原已成为个性化癌症免疫治疗的基石，可应用于多种创新方法。

基于新抗原的疫苗旨在通过使免疫系统暴露于肿瘤特异性新抗原来刺激免疫反应。过继性 T 细胞疗法，例如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或表达肿瘤特异性 T 细胞受体（TCR）的基因工程 T 细胞，专注于增强 T 细胞识别和破坏新抗原呈递肿瘤细胞。此外，免疫检查点抑制剂可以通过缓解抑制肿瘤微环境中 T 细胞活性的抑制信号来间接放大对新抗原的免疫反应。新抗原在应对肿瘤对常规治疗的耐药性等挑战方面也至关重要。通过靶向肿瘤特异性突变，基于新抗原的疗法可以克服化疗和放疗等治疗的局限性，这些由于遗传变异和肿瘤适应 可能会失败。此外，新抗原具有长期通过刺激记忆 T 细胞进行免疫监视，减少癌症复发的风险。

图1. 制造癌症疫苗的过程，其中从患者身上提取癌细胞并分解成其成分。然后将这些成分与佐剂混合以生产疫苗。一旦接种，疫苗就会刺激患者的免疫系统识别和反应癌症的抗原和新抗原，有效地训练免疫系统靶向和攻击癌细胞。这个过程旨在增强身体的自然防御机制，以更有效地对抗癌症。

然而，在充分利用新抗原方面仍然存在一些挑战。肿瘤异质性，即肿瘤的不同区域或转移部位可能具有不同的突变特征，使新抗原鉴定和靶向复杂化。不同患者 MHC 表现的差异也构成了一个障碍，因为并非所有新抗原都能被免疫系统有效呈现或识别。此外，肿瘤可产生免疫逃避机制，例如下调 MHC 表达或产生免疫抑制微环境，这可能会限制基于新抗原的疗法的疗效。尽管存在这些挑战，但新抗原作为下一代癌症免疫疗法的基础仍具有巨大的前景，它们引发强烈、特异性和个性化免疫反应的能力使其成为抗击癌症的关键组成部分，正在进行的研究旨在改进其鉴定、增强其免疫原性并克服其临床应用的障碍。本综述旨在探讨识别和利用新抗原进行癌症免疫治疗的最新进展，研究将其引入临床实践所面临的主要挑战，并概述未来提高其有效性和整合到个性化治疗中的潜在策略。

方法论

作者通过关注 2019 年至 2024 年间在 PubMed 数据库中发表的临床试验，探讨了基于新抗原的癌症疫苗在精准肿瘤学中的作用。开发了一个结构化查询，其中包含 MeSH 术语和关键字，例如“新抗原”、“癌症疫苗”和“临床试验”，适用于出版物类型和日期。纳入了专门研究基于新抗原的疫苗用于癌症治疗的临床试验，强调精准肿瘤学策略。排除了与新抗原疫苗无关的非临床研究、综述文章和试验。从选定的研究中提取数据，包括试验标识符、标题、发表年份、目标癌症类型以及安全性、有效性、免疫反应和生存获益等结果。

讨论

在他们 2023 年的研究中，Rojas 探索了个性化 RNA 新抗原疫苗刺激胰腺导管腺癌（PDAC）免疫反应的潜力。I 期试验涉及 19 名切除的 PDAC 患者，分析了他们的肿瘤样本以确定患者特异性突变（新抗原）。基于这些信息，开发了编码多达 20 种新抗原的个体化 mRNA 疫苗，并与免疫检查点抑制剂 atezolizumab 一起给药，然后进行化疗。在完成疫苗接种的 16 名患者中，8 名表现出针对其肿瘤突变的强烈 T 细胞反应，这与更长的无复发生存期相关。在 18 个月时，没有反应者出现癌症复发，而无反应者的中位无复发生存期为 13.4 个月。这项研究表明，个性化 mRNA 疫苗是可行的，并且能够引发可能延迟 PDAC 复发的免疫反应，为进一步的临床研究铺平了道路。

在他们 2022 年的研究中，M.M. Awad 进行了一项 Ib 期临床试验，以评估个性化新抗原疫苗 NEO-PV-01 联合化疗（培美曲塞和卡铂）和抗 PD-1 疗法帕博利珠单抗作为晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的安全性和有效性。该研究包括 38 名患者，每位患者都接受了针对多达 20 种肿瘤特异性突变（新抗原）的定制疫苗，这些突变是通过对其肿瘤进行基因测序确定的。该治疗耐受性良好，并刺激了强大的免疫反应，包括新抗原特异性 CD4 和 CD8 T 细胞的激活。一些患者还表现出表位扩散，他们的免疫系统开始靶向疫苗中包含的其他肿瘤突变。这些发现表明，将 NEO-PV-01 与标准疗法相结合可以提供一种安全有效的方法来增强晚期 NSCLC 患者的免疫反应，值得进一步研究。

该研究Gal Cafri 研究了个性化 mRNA 疫苗在转移性胃肠道癌症患者中的安全性和免疫原性。该 I/II 期临床试验涉及从每位患者的肿瘤中鉴定肿瘤特异性突变（新抗原）并将其编码到 mRNA 疫苗中。4 名患者接受了多剂疫苗，耐受性良好，无严重副作用。该疫苗成功刺激了 3 名患者的新抗原特异性 CD8 和 CD4 T 细胞反应，包括对 KRAS G12D 突变的反应。然而，未观察到肿瘤消退或临床反应。作者得出结论，虽然该疫苗在诱导免疫反应方面显示出前景，但需要进一步研究来评估其临床疗效，特别是与其他免疫疗法（如检查点抑制剂或基于 T 细胞的疗法）联合使用。

该研究 Z. Ding 研究了个性化树突状细胞（DC）疫苗对晚期肺癌患者的安全性和有效性。在这项初步研究中，12 名患者接受了基因组测序，以鉴定 13 至 30 种独特的新抗原肽，这些肽用于制备患者特异性疫苗。疫苗耐受性良好，并成功触发了大多数患者对靶向新抗原的免疫反应。临床上，25% 的患者经历了显着的肿瘤缩小，75% 的患者实现了疾病控制，这表明该疫苗可以减缓或稳定肿瘤进展。该研究得出的结论是，这种个性化的免疫治疗方法有望成为一种安全有效的晚期肺癌治疗方法，值得进一步研究以提高其疗效。

图2. 癌症免疫治疗研究的研究重点分布

图3. 各种癌症的免疫治疗研究

图4. 免疫疗法研究：按阶段划分的试验百分比。

Ott 等人的研究探讨了个性化新抗原疫苗（NEO-PV-01）与抗 PD-1 疗法纳武利尤单抗联合治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）或膀胱癌患者的安全性、可行性和有效性。该 Ib 期试验包括 82 名参与者，并使用了根据每位患者的肿瘤特异性突变开发的定制疫苗。结果表明，该组合安全且耐受性良好，无显著不良反应。它成功触发了强烈的免疫反应，产生了能够靶向和杀死癌细胞的肿瘤特异性 T 细胞。此外，该研究还观察到“表位扩散”，其中免疫反应扩展到疫苗中未包含的其他肿瘤抗原。这些发现表明，将新抗原疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用可能是治疗晚期癌症的一种有前途的策略。

Palmer 等人的研究评估了个性化新抗原疫苗策略对晚期转移性实体瘤患者的安全性、耐受性和免疫反应。该 1/2 期试验采用异源疫苗方法，从黑猩猩腺病毒（ChAd68）初免剂量开始，然后是自扩增 mRNA（samRNA）加强剂量，两者均编码多达 20 种肿瘤特异性新抗原。患者还接受了免疫检查点抑制剂 ipilimumab 和 nivolumab。该疫苗总体耐受性良好，尽管一些患者出现了轻度至中度的副作用，少数患者报告了严重的不良事件。该疫苗产生 T 细胞反应，特别是针对 TP53 新抗原的反应，表明靶抗原之间的免疫优势存在差异。尽管诱导了免疫反应，但该治疗显示出有限的临床益处，没有肿瘤反应，生存结果适中。这些发现被用于改进疫苗设计，特别是在正在进行的试验中更好地靶向 KRAS 突变。

Yarchoan 等人的研究调查了个性化新抗原疫苗联合 pembrolizumab 在一线治疗期间进展或不能耐受一线治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者中的安全性、免疫效应和有效性。这项 1/2 期试验涉及一种基于 DNA 的疫苗，编码多达 40 种肿瘤特异性新抗原，与白细胞介素 12 质粒共同给药，每三周给药一次。该疗法总体耐受性良好，大多数副作用是轻微的注射部位反应。临床反应良好，客观缓解率为 30.6%，其中 8.3% 的患者完全缓解。该疫苗在大多数可评估患者中诱导了强烈的 T 细胞反应，并有 T 细胞扩增和肿瘤浸润的证据。这些发现表明，该疫苗与 pembrolizumab 联合使用，有可能作为增强晚期 HCC 抗肿瘤免疫力的治疗方法。

Platten 等人的研究调查了针对新诊断神经胶质瘤患者的 IDH1 R132H 突变的肽疫苗的安全性和免疫反应。在这项 I 期试验中，33 名患者除了标准护理（包括手术、放疗和化疗）外还接受了 IDH1-vac 疫苗。在 93.3% 的参与者中观察到对 IDH1 R132H 突变的强烈免疫反应。此外，与未产生免疫反应的患者相比，对疫苗产生免疫反应的患者的无进展生存期更长。这些结果表明，该疫苗是 IDH1 R132H 突变神经胶质瘤标准治疗的一种安全且有前途的补充。

Cai 等人的研究调查了个性化新抗原疫苗在预防血管浸润肝细胞癌（HCC）患者术后复发方面的安全性、可行性和潜在有效性。这项单臂试验包括 10 名术后复发风险高的患者，每位患者都接受了根据其肿瘤独特突变定制的疫苗，并采用 prime-boost 计划。该疫苗耐受性良好，无明显不良反应。在完成完整疫苗接种疗程的患者中，观察到强烈的新抗原特异性 T 细胞反应，与更长的无复发生存期相关。虽然 8 名患者在随访期间复发，但 2 名患者仍未复发，个性化循环肿瘤 DNA（ctDNA）测序提供了一种实时跟踪疾病进展和免疫反应的方法。这些发现表明，该疫苗有可能成为一种降低 HCC 患者复发风险的安全和个性化方法。

Shou 等人的研究探讨了射频消融术（RFA）与个性化肽新抗原疫苗相结合用于癌症治疗的潜力。这项研究涉及 28 名癌症患者，分为两组：一组在接种疫苗前 6 个月内接受 RFA，而另一组则没有。这些疫苗是根据每位患者的肿瘤特异性突变量身定制的，并使用 GM-CSF 作为佐剂。与仅接受疫苗的患者相比，同时接受 RFA 和疫苗的患者显示出更好的结果，无进展生存期和总生存期更长。在该组中还观察到增强的新抗原特异性 T 细胞反应。在临床前小鼠模型中，与单独使用任何一种治疗相比，联合治疗进一步抑制了肿瘤生长并延长了生存期。这些发现表明，将 RFA 与新抗原疫苗相结合可能是未来癌症免疫治疗的有前途的策略。

Rappaport 等人的研究检查了共享新抗原疫苗联合免疫检查点抑制剂在晚期转移性实体瘤患者中的安全性、免疫反应和可行性。在这项 1 期试验中，19 名患者接受了针对 20 种共享新抗原的疫苗，包括 KRAS 和 TP53 突变，通过黑猩猩腺病毒载体（ChAd68）和自扩增 mRNA（samRNA）加强剂递送。这与免疫检查点抑制剂 ipilimumab 和 nivolumab 配对。治疗总体耐受性良好，大部分有轻度至中度副作用，但有 2 例患者经历了严重的不良事件。疫苗诱导的 T 细胞反应，特别是对 TP53 新抗原的反应，而对 KRAS 新抗原的反应较弱。尽管具有免疫原性，但未观察到临床肿瘤反应，中位无进展生存期和总生存期分别为 1.9 个月和 7.9 个月。这些结果强调了优化疫苗设计的必要性，特别是增强对 KRAS 突变的反应，正在进行的 2 期试验正在解决这个问题。

Zhang 等人的研究评估了个性化新抗原 DNA 疫苗在化疗和手术后有残留病灶的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的安全性、可行性和有效性。该 1 期试验包括 18 名患者，每位患者接受编码平均 11 种肿瘤特异性新抗原的 DNA 疫苗，分 3 剂肌肉注射。疫苗耐受性良好，只有轻微的副作用，例如注射部位反应和流感样症状。在 18 例患者中有 14 例观察到对靶向新抗原的特异性免疫反应。中位随访 36 个月后，87.5% 的患者仍无复发，表明疫苗可能有助于预防疾病复发。这些结果突出了该疫苗作为高危 TNBC 患者安全有效的辅助治疗的前景。

Bobisse 等人的研究调查了个性化树突状细胞疫苗与过继性 T 细胞疗法 （ACT） 相结合对晚期难治性卵巢癌患者的安全性和潜在益处。这项 1 期试验涉及 19 名患者，他们首先接受自身 T 细胞输注，由个性化疫苗引发，然后重复接种疫苗。该治疗总体耐受性良好，并显示出令人鼓舞的结果，17 名患者中有 12 名在三个月内实现了疾病控制。中位总生存期为 14.2 个月，明显长于标准四线或五线化疗的典型 6 个月。该疗法还重新激发了抗肿瘤免疫反应，与患者预后改善相关，突出了这种联合方法治疗晚期卵巢癌的潜力。

LA Rojas 最近的一项研究探索了在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中使用靶向肿瘤特异性新抗原的个性化 mRNA 疫苗，PDAC 是一种治疗选择有限的高度侵袭性癌症。在这项 1 期试验中，切除的 PDAC 患者接受了个体化疫苗，旨在刺激针对其独特肿瘤突变的免疫反应。疫苗耐受性良好，没有报告重大副作用。大约 50% 的患者对新抗原表现出强烈的 T 细胞反应，而那些产生这些免疫反应的患者经历了更长的无复发生存期。这些发现表明，个性化 mRNA 疫苗可能为 PDAC 提供了一种有前途的治疗策略，值得进一步研究。

D'Alise 等人的研究调查了 NOUS-PEV（一种基于病毒载体的个性化疫苗）与 pembrolizumab 联合治疗转移性黑色素瘤患者的安全性和有效性。该 Ib 期试验包括 6 名患者，他们接受了旨在靶向从其个体肿瘤突变中鉴定出的多达 60 种肿瘤特异性新抗原的疫苗。疫苗接种方案使用大猿腺病毒载体（GAd20）进行启动，使用改良安卡拉牛痘（MVA）进行加强，以及抗 PD-1 的 pembrolizumab 疗法。该治疗耐受性良好，仅报告了轻微的疫苗相关副作用。所有完成该方案的患者都产生了强烈的新抗原特异性 T 细胞反应，包括靶向多种抗原的 CD4 和 CD8 T 细胞。反应患者的肿瘤活检显示疫苗诱导的 T 细胞有效地浸润了肿瘤。这些结果突出了 NOUS-PEV 与检查点抑制剂联合使用的潜力，以增强抗肿瘤免疫和支持进一步探索此方法。

Latifyan S. 等人的综述讨论了黑色素瘤个性化新抗原疫苗的最新进展，总结了各种临床试验和研究的结果。作者强调，这些疫苗针对每位患者肿瘤的独特突变量身定制，在激活强大的抗肿瘤免疫反应方面显示出有希望的结果。临床试验报告了延长的无进展生存期，在某些情况下，肿瘤完全消退。这些疫苗通常耐受性良好，有轻微的副作用，如注射部位反应和流感样症状。对靶向新抗原具有特异性的强烈 T 细胞反应表明它们的有效性。作者得出结论，个性化新抗原疫苗标志着黑色素瘤治疗向前迈出了重要一步，并强调需要进一步研究以优化疫苗策略并探索联合疗法以改善结果。

Ingels 等人的研究调查了针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤特异性新抗原的树突状细胞（DC）疫苗的安全性和免疫作用。在这项 I 期试验中，使用测序和生物信息学从每位患者的肿瘤中鉴定出新抗原，并在树突状细胞中加载这些新抗原以制造个性化疫苗。疫苗耐受性良好，无显著不良事件。在 10 名患者中有 7 名观察到对新抗原特异性的 T 细胞反应，涉及跨越一系列分化状态的 CD4 和 CD8 T 细胞，从幼稚细胞到记忆细胞。重要的是，这些免疫反应是持久的，持续长达 12 个月。研究结果表明，新抗原靶向 DC 疫苗是一种安全且有前途的 NSCLC 免疫疗法，值得进一步研究。

Holm JS 等人的研究探讨了外周血中新抗原特异性 CD8 T 细胞反应与接受 PD-L1 阻断治疗的转移性尿路上皮癌（mUC）患者的治疗结果的相关性。在对来自临床试验的 24 名患者的分析中，研究人员使用先进的肽-MHC 多聚体跟踪了治疗前和治疗后三周的新抗原反应性 T 细胞（NART）。与疾病进展的患者相比，实现疾病控制的患者表现出 NART 群体的多样性和数量增加。这些 T 细胞表现出以 PD1 Ki67 和更高的 CD39 表达为标志的效应表型，将它们与旁观者或病毒抗原特异性 T 细胞区分开来。研究结果表明，PD-L1 阻断治疗后 NART 的扩增可以预测更好的结果，突出了它们作为治疗成功生物标志物的潜力。

由 Fendler A. 等人进行的 CAPTURE 研究检查了癌症患者对 COVID-19 疫苗接种的免疫反应，重点是针对 SARS-CoV-2 关注变体（VOC）的适应性免疫和中和抗体（NAb）。该研究包括 585 名接受两剂辉瑞-BioNTech 或阿斯利康疫苗的实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者。实体瘤患者的血清转化率高（85%） 但血液癌患者的血清转化率较低（59%）。虽然大多数患者产生了抗体，但他们针对 VOCs（如 Alpha、Beta 和 Delta）的中和抗体水平低于针对野生型病毒的中和抗体水平，尤其是在血液系统恶性肿瘤患者中。无论疫苗如何，在所有癌症类型的 80% 患者中观察到强烈的 T 细胞反应。先前的 SARS-CoV-2 感染显着增强了抗体反应，而抗 CD20 治疗与检测不到的抗体水平相关。研究结果强调，虽然 T 细胞对疫苗的反应仍然很强，但癌症患者，尤其是血癌患者，可能需要量身定制的疫苗接种策略，以提高对 VOC 的保护。

Podaza E. 等人的研究检查了接受 CSF-470 同种异体细胞疫苗联合 BCG 和 GM-CSF 治疗的皮肤黑色素瘤患者的免疫反应，作为 CASVAC-0401 II 期试验的一部分。该研究将这种疫苗方案与 IIB、IIC 和 III 期黑色素瘤患者的中剂量干扰素-α 2b 进行了比较。该疫苗由来自黑色素瘤细胞系的辐照细胞制成，引发了针对共享黑色素瘤相关抗原和患者特异性预测新抗原的强烈 T 细胞反应，如 ELISPOT 测定中干扰素-γ 活性增加所示。迟发型超敏反应与更强的免疫反应相关，T 辅助细胞谱表明某些免疫标志物可能影响远处无转移生存期。在一个案例中，接种疫苗的患者 T 细胞表现出识别和杀死自体肿瘤细胞的能力。这些结果突出了 CSF-470 疫苗作为黑色素瘤有效辅助治疗的潜力，针对共享和独特的肿瘤抗原提供强大的免疫激活。

Podaza E. 等人的研究检查了接受 CSF-470 同种异体细胞疫苗联合 BCG 和 GM-CSF 治疗的皮肤黑色素瘤患者的免疫反应，作为 CASVAC-0401 II 期试验的一部分。该研究将这种疫苗方案与 IIB、IIC 和 III 期黑色素瘤患者的中剂量干扰素-α 2b 进行了比较。该疫苗由来自黑色素瘤细胞系的辐照细胞制成，引发了针对共享黑色素瘤相关抗原和患者特异性预测新抗原的强烈 T 细胞反应，如 ELISPOT 测定中干扰素-γ 活性增加所示。迟发型超敏反应与更强的免疫反应相关，T 辅助细胞谱表明某些免疫标志物可能影响远处无转移生存期。在一个案例中，接种疫苗的患者 T 细胞表现出识别和杀死自体肿瘤细胞的能力。这些结果突出了 CSF-470 疫苗作为黑色素瘤有效辅助治疗的潜力，针对共享和独特的肿瘤抗原提供强大的免疫激活。

Szymura SJ 等人的研究调查了个性化新抗原 DNA 疫苗作为未经治疗的淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）（一种生长缓慢的 B 细胞淋巴瘤）患者的早期干预措施的安全性和潜在益处。在这项 1 期非随机试验中，9 名无症状患者接受了旨在靶向通过测序鉴定的肿瘤特异性新抗原的疫苗。疫苗耐受性良好，没有报告明显的毒性。临床上，所有患者病情稳定或更好，中位进展时间超过 72 个月，1 例患者反应轻微。免疫原性分析显示肿瘤 B 细胞及其存活途径减少，表明存在主动免疫反应，但克隆浆细胞未受影响。这些发现表明，个性化新抗原疫苗是一种安全且有前途的延缓 LPL 疾病进展的方法，值得进一步探索。

Yu YJ 等人的研究检查了个性化新抗原疫苗在微卫星稳定（MSS）晚期结直肠癌患者中的安全性和有效性（CRC），尤其是那些经历过复发或手术和化疗后转移。在这个初赛中涉及 6 名患者的试验中，研究人员从肿瘤样本中鉴定了特异性新抗原，并创建了针对这些抗原的个性化疫苗。疫苗耐受性良好，没有严重的副作用。六分之四的患者对疫苗表现出免疫反应，与无反应者相比，有反应的患者的无进展生存期（PFS）明显更长。此外，大多数患者的生活质量有所改善。该研究表明，个性化新抗原疫苗是一种有前途且安全的治疗选择，有助于延长 MSS-CRC 患者的生存期。

Engelhard VH 等人的研究探讨了针对高危黑色素瘤患者 MHC 限制性磷酸肽抗原的疫苗的安全性和有效性。在这项 I 期临床试验中，参与者接受了一种含有源自肿瘤相关抗原的合成磷酸肽的疫苗，这些磷酸肽旨在刺激 CD8 T 细胞反应。该疫苗耐受性良好，没有严重的副作用，并成功在参与者中诱导了强烈的 T 细胞反应。一些患者表现出稳定的疾病或部分反应，表明具有潜在的治疗益处。这些结果表明，这种 MHC 限制性磷酸肽疫苗可能是高危黑色素瘤的有前途的治疗选择，值得进一步研究。

Mueller S. 等人的研究探讨了针对弥漫性中线神经胶质瘤（DMG）患者 H3.3K27M 突变的个性化疫苗的安全性和有效性，包括弥漫性内源性脑桥神经胶质瘤（DIPG）。在这项 I 期临床试验中，19 名 DIPG 患者和 10 名非脑桥 DMG 患者接受了一种旨在靶向 H3.3K27M 突变的肽疫苗，以及一种免疫刺激剂 poly-ICLC。该疫苗耐受性良好，没有严重的副作用，尽管注射部位反应很常见。质谱流式细胞术分析显示，产生专门针对 H3.3K27M 突变的免疫反应的患者总生存期显著延长（16.1 个月对 9.8 个月）。该研究表明，H3.3K27M 肽疫苗可以提高这些患者的生存率，并值得在更大规模的试验中进行进一步研究。

Poran A. 等人的研究探讨了分析 T 细胞受体（TCR）库和血细胞表型如何预测黑色素瘤患者对个性化新抗原治疗联合抗 PD-1 治疗的反应。在这项研究中，21 名转移性黑色素瘤患者接受了针对肿瘤新抗原的个性化疫苗以及抗 PD-1 疗法。研究人员发现，对治疗表现出积极反应的患者具有更多样化的 TCR 库和与强大免疫活性相关的特定血细胞标志物。这些发现表明，分析 TCR 库和血细胞表型可以作为预测治疗成功的有用工具，并有助于为黑色素瘤患者制定个性化的免疫治疗策略。

Kloor M. 等人的研究调查了靶向移码肽（FSP）新抗原的疫苗在错配修复缺陷型（dMMR）癌症（例如与林奇综合征相关的癌症）患者中的安全性和免疫反应。在这项 I/IIa 期试验中，患者接受了三个周期的皮下疫苗接种，接种了源自特定突变基因的 FSP，并联合佐剂以增强免疫反应。该疫苗耐受性良好，无严重副作用，所有患者均出现 FSP 特异性 T 细胞反应，表明免疫激活能力强。虽然一些患者表现出稳定的疾病或部分反应，但这些结果表明该疫苗具有潜在的治疗益处，值得进一步开发。

Abdul Sater H. 等人的研究探讨了新辅助 PROSTVAC 疫苗对局限性前列腺癌男性肿瘤微环境中 T 细胞浸润的影响。在这项 II 期试验中，27 例患者在接受根治性前列腺切除术前接受了 PROSTVAC。结果显示，接种疫苗后前列腺组织中 CD4 和 CD8 T 细胞浸润显着增加，表明肿瘤内的免疫活性增强。此外，52% 的患者对非新抗原产生免疫反应，表明全身免疫激活。该疫苗耐受性良好，没有严重的副作用。这些发现支持进一步研究 PROSTVAC 作为前列腺癌的潜在免疫疗法。

结论

基于新抗原的癌症疫苗代表了精准肿瘤学的重大进步，它利用肿瘤特异性突变来驱动高度个性化和有效的免疫反应。最近的临床试验证明了它们的安全性和可行性，在触发强大的免疫活性和为多种癌症类型提供临床益处方面取得了可喜的结果。然而，仍然存在一些挑战。肿瘤异质性使确定一致的治疗靶点变得复杂，而个体免疫反应和肿瘤免疫逃避机制的变化会阻碍这些疫苗的整体有效性。基因组测序和生物信息学的进步有助于推进疫苗设计，但需要进一步创新来提高其准确性并增强其影响。将新抗原疫苗与免疫检查点抑制剂或过继性 T 细胞疗法等补充治疗相结合，为这些障碍提供了潜在的解决方案。随着研究的继续，基于新抗原的疫苗有望通过为每位患者提供更安全、更有针对性和高效的治疗方法来彻底改变癌症治疗，重新定义个性化医疗的可能性。