在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，备受瞩目的全球大型Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究^1-2与MATTERHORN研究^3-4均以Late Breaking Abstract（LBA）形式登场，并同步发表于国际著名临床期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），揭开了胃癌精准诊疗新篇章。值此学术盛典，医脉通邀请西安交通大学第一附属医院吴胤瑛教授作为主持人，与日本国立癌症研究中心Kohei Shitara教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授于ASCO会议现场参与中外圆桌访谈，从多视角解读DESTINY-Gastric04与MATTERHORN研究数据，共探前沿进展与理念变革，为临床诊疗提供更多启示和思路，造福更多患者。

在本次ASCO大会上，DESTINY-Gastric04研究正式披露结果，Shitara教授，您作为DESTINY-Gastric04研究的Global PI，能否请您解读其研究设计与主要分析结果？

DESTINY-Gastric04是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在比较抗HER2的抗体药物偶联物（ADC）T-DXd与雷莫西尤单抗+紫杉醇（RAM+PTX）用于HER2阳性胃癌及胃食管交界癌二线治疗的疗效。基于既往研究显示，在接受曲妥珠单抗治疗后，有40%-50%的患者会出现HER2表达丢失⁵，所以本研究入组患者需在使用曲妥珠单抗治疗病情进展后活检样本仍显示HER2阳性。

图1. DESTINY-Gastric04研究设计

研究结果显示，在主要终点总生存期（OS）方面，T-DXd组展现出具有统计学意义和临床意义的显著改善：中位OS达14.7个月，较RAM+PTX组的11.4个月延长了3.3个月（HR=0.70；95%CI：0.55-0.90，P=0.0044），达到了预设的显著性统计阈值。值得注意的是，生存曲线在长期随访中表现出明显的分离趋势，T-DXd组的2年OS率翻倍（29.0% vs 13.9%），T-DXd可能为部分患者带来持久的生存获益。

图2. DESTINY-Gastric04研究OS数据

在次要终点方面，相较RAM+PTX组，T-DXd组无进展生存期（PFS）显著延长，中位PFS分别为6.7个月 vs 5.6个月（HR=0.74；95%CI：0.59-0.92，P=0.0074）。客观缓解率（ORR）（44.3% vs 29.1%）与缓解持续时间（DoR）同样明显提升（7.4个月 vs 5.3个月）。

图3. DESTINY-Gastric04研究的PFS数据

安全性分析显示，两组在严重不良事件（SAE）、治疗中断率及治疗相关死亡率方面并无显著差异。虽然T-DXd组患者间质性肺病（ILD）发生率为13.9%，但多数为1-2级，整体安全性特征与既往研究报道一致。

总的来说，DESTINY-Gastric04研究证明，T-DXd在OS方面较当前的二线标准治疗方案具有统计学显著性和临床意义上的改善，同时PFS和ORR也均有显著提升。这些结果支持T-DXd成为全球HER2阳性晚期胃癌和胃食管交界癌患者的二线标准治疗方案，达到生存新高度，并为T-Dxd在胃癌更早期治疗阶段拓展应用提供了依据。

沈琳教授，请您结合DESTINY-Gastric04研究及DG系列既往数据，谈谈T-DXd的应用对中国晚期胃癌临床诊疗格局将产生怎样的影响？并结合临床经验，谈谈T-DXd用药体会？

基于DESTINY-Gastric06桥接研究⁶，中国已在临床中使用T-DXd。在初期，我们确实对毒性问题存在一定顾虑，曾采用相对保守的5.4mg/kg剂量方案；然而随后我们发现，绝大多数患者对6.4mg/kg的标准剂量表现出良好的耐受性，并且随着临床经验的积累，特别是借鉴了日本及全球其他地区的经验后，我们掌握并采取了更完善的不良反应管理策略，让患者取得更好的用药体验。因此，当开展DESTINY-Gastric04研究时，我们对于药物安全性的把握更为充分；从临床经验来看，二线治疗患者的耐受性表现通常优于三线治疗患者，这进一步增强了我们的信心。此外，DESTINY-Gastric04研究中，中国亚组分析结果与全球数据展现出高度的一致性^1-2，提示DESTINY-Gastric04研究结果不仅将确立全球晚期胃癌二线治疗新标准，也将成为中国胃癌临床实践的重要组成部分。

图4. DESTINY-Gastric04研究的安全性数据

Shitara教授、沈琳教授，二位认为T-DXd在胃癌治疗领域中未来应用前景如何？

除晚期胃癌之外，局晚期胃癌患者同样是临床关注热点。本次大会上披露的Ⅲ期MATTERHORN研究，展示了度伐利尤单抗联合FLOT化疗方案用于胃癌围术期治疗的可行性，这一方案在EFS上的显著获益和积极的OS趋势有望改写胃癌围术期持续20年仅化疗方案可用的治疗格局。Shitara教授，能否请您点评MATTERHORN研究设计、结果及其临床价值？

MATTERHORN研究（NCT04592913）是一项大型的全球、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估PD-1单抗度伐利尤单抗联合FLOT对比安慰剂联合FLOT用于可切除胃癌和胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者围术期治疗的疗效和安全性。此前中期结果已证实度伐利尤单抗联合FLOT方案围术期治疗可显著改善pCR率，提升达12%（19% vs 7%，p<0.001），本次ASCO大会披露了其主要终点无事件生存期（EFS）与次要终点OS的趋势。

图5. MATTERHORN研究设计

图6. MATTERHORN研究pCR结果

MATTERHORN研究达到了预设的EFS终点。结果显示，度伐利尤单抗+FLOT组2年EFS率高于安慰剂+FLOT组，分别为67%和59%；中位EFS显著提升，分别为NR和32.8个月（HR 0.71，95% CI 0.58-0.86），随着时间推移，KM曲线分离趋势逐渐明显。

图7. MATTERHORN研究EFS数据

OS结果的KM曲线同样逐渐分离。尽管数据尚不成熟，但2年OS率已有积极的改善趋势，分别为76% vs 70%。本研究中HR分析相对复杂，因为在1年内两组生存曲线存在交叉，之后再出现明显分离，所以在第1年，HR接近1.0；但在1年后，HR降至0.67，提示部分患者能从围术期免疫联合化疗中取得长期生存。

图8. MATTERHORN研究OS数据

由于FLOT在亚洲并非标准治疗方案，在部分国家患者入组前需先进行可行性测试，同时欧美国家地区入组情况较好，所以MATTERHORN研究中亚洲患者比例较低，约为20%。未能有中国患者入组很可惜。发布于《新英格兰医学杂志》的亚组分析结果显示，亚洲患者展现出良好的获益趋势，因此MATTERHORN结果对亚洲患者具有重要的临床指导价值。另外，TAP评分较低的亚组患者同样有一致的获益趋势，或许在局晚期患者中，PD-L1表达水平与免疫治疗疗效不会呈强相关，但这还需进一步探索确认。

图9. MATTERHORN研究亚组分析数据

结合KEYNOTE-585、ATTRACTION-5、MATTERHORN等多项关键Ⅲ期研究，二位教授认为应当如何优化胃癌围术期治疗长期获益？