随着EGFR-TKI的广泛应用，EGFR突变NSCLC患者的精准治疗得以不断完善与优化，但耐药问题仍是临床面临的重要挑战^[2]。其中，MET基因扩增是导致EGFR‑TKI获得性耐药的重要机制之一。既往研究显示，在三代EGFR-TKI一线治疗进展的患者中，有15%-20%的患者发生MET基因扩增^[3]。对于EGFR-TKI耐药后的治疗，尽管中国获批了基于ORIENT-31研究的贝伐珠单抗联合PD-1抑制剂和化疗方案、基于MARIPOSA-2研究的埃万妥单抗联合化疗方案和基于HARMONi-A研究的依沃西单抗联合化疗方案，但目前EGFR-TKI耐药后人群的治疗仍以化疗为主，尚未实现精准治疗的个体化管理^[2,4]。在此背景下，EGFR-TKI与MET-TKI的双靶联合治疗策略成为了针对MET异常介导的EGFR-TKI耐药治疗的关键突破口。既往多项Ib/II期研究已初步显示出MET-TKI联合一代EGFR-TKI的临床疗效，如INSIGHT研究（特泊替尼联合吉非替尼）等^[5-6]。近年来，MET-TKI联合三代EGFR-TKI的多项临床研究，如Ib期TATTON研究、II期SAVANNAH研究等，进一步表明了双靶联合治疗在EGFR-TKI耐药伴MET异常人群中的治疗潜力^[7-8]。基于此，我们开展了全球首个在EGFR-TKI治疗进展后伴MET扩增NSCLC患者中头对头比较赛沃替尼联合奥希替尼双靶治疗与标准化疗的疗效与安全性的III期SACHI研究。研究结果显示，相较于化疗，双靶联合治疗在意向治疗（ITT）人群中的中位无进展生存期（PFS）显著延长（8.2个月vs 4.5个月，HR=0.34，95% CI 0.23-0.49；p＜0.0001），为双靶联合治疗策略的应用提供了关键证据。

如何在EGFR-TKI治疗耐药后实现更优的管理仍是临床面临的重大挑战。长期以来，化疗方案始终是EGFR-TKI耐药后伴MET扩增患者的标准治疗路径，但其疗效有限，远未满足患者的临床治疗需求。近年来，双特异性抗体联合化疗方案在欧美获批并成为新一代的标准治疗选择，尽管疗效有所提升，但其毒性不容忽视，进而限制了该方案的临床应用。在德国，已有大量尝试“超适应证”使用奥希替尼联合MET-TKI治疗EGFR-TKI耐药后伴MET扩增患者的实践探索，并在多例患者中观察到良好的疗效与耐受性。然而，双靶联合策略的临床应用尚缺乏高级别循证证据支持。SACHI研究的重磅发布，首次在III期随机对照研究中验证了奥希替尼联合赛沃替尼双靶联合治疗策略在EGFR-TKI耐药后伴MET扩增人群中的显著获益，该研究结果不仅印证了早期研究中观察到的疗效优势，也证实了双靶联合治疗具有良好的安全性，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率与化疗组相当（45% vs 48%），奥希替尼联合赛沃替尼的双靶联合治疗方案有望成为未来EGFR-TKI治疗耐药后伴MET扩增人群的新的标准治疗。

自20多年前EGFR突变被首次报道以来，肺癌治疗迅速步入以分子分型为基础的精准治疗时代。此后，多个驱动基因靶点相继被发现，目前已有包括EGFR在内的9个靶点对应的靶向治疗药物获批上市，为晚期NSCLC患者带来了切实的生存获益。在当前肺癌的治疗体系中，分子检测贯穿整个治疗路径并成为精准治疗决策的核心依据。在初诊阶段，一线治疗选择高度依赖于EGFR等关键靶点的筛查；在疾病进展后，针对耐药机制的动态监测同样离不开精准检测。近年来，针对EGFR-TKI耐药机制的研究持续推进，MET异常成为临床关注的重点。随着EGFR-TKI与MET-TKI联合治疗策略的探索不断深入，通过二次活检明确耐药机制已成为指导精准治疗的重要前提。此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测及早期阶段微小残留病灶（MRD）等新型生物标志物的探索，进一步推动肺癌诊疗向精准化全程管理迈进。值得关注的是，现今临床研究也高度重视耐药机制的深入解析。例如SACHI研究在研究设计中即包括组织样本采集环节，用于探索赛沃替尼联合奥希替尼治疗耐药后的分子机制。这一系列进展表明，基于分子分型的诊断和动态监测日益成为NSCLC精准治疗体系不可或缺的核心环节。

分子检测是实现NSCLC个体化治疗的基础和前提，在我们中心及欧洲大多数肿瘤治疗中心，针对靶向治疗耐药后人群开展二次活检已成为标准化诊疗流程。在已知的获得性耐药机制中，MET扩增因其具备明确的靶向治疗价值而备受关注。目前，用于检测三代EGFR-TKI的耐药机制的样本类型主要包括肿瘤组织样本和液体样本。既往研究结果表明，与组织样本相比，外周血ctDNA样本在识别耐药机制的类型和敏感性方面存在一定的局限性，因此临床上优先推荐选取组织样本进行检测^[9]。MET扩增的检测方法目前主要包括荧光原位杂交（FISH）和下一代测序（NGS）。但由于不同公司或实验室使用的NGS平台和生物信息分析策略存在差异，对于MET扩增的判读阈值尚未统一，相关数据多基于小样本研究，因此临床NGS检测MET扩增可进一步优化和验证。FISH是检测MET扩增的金标准，但如何将FISH纳入临床常规诊疗流程仍是一大挑战。为更全面、准确地识别EGFR-TKI耐药机制，建议推动NGS与FISH的联合应用，即在常规NGS检测的基础上同步开展MET扩增及HER2扩增的FISH检测，以实现后续治疗的个体化决策。总体而言，将FISH检测纳入常规诊疗流程并非技术难题，但在临床意识提升与路径优化等层面仍存在一定挑战。

在EGFR-TKI治疗失败后，开展耐药机制检测并据此实施精准治疗具有重要的临床意义。本次ASCO年会公布的SACHI研究不仅在疗效层面为EGFR-TKI耐药后伴MET扩增的患者提供了新的治疗证据，也在诊疗路径层面强调了二次活检的重要意义。

SACHI研究结果是对此前Ib/II期研究积极信号的有力验证。正如此前所说，SACHI研究不仅印证了我们在临床实践中秉持的治疗策略，也进一步确立了这一双靶联合治疗方案在EGFR-TKI耐药伴MET扩增患者中的临床价值。因此，该项III期前瞻性、随机对照研究的开展与发布无疑是必要且意义重大的，再次祝贺这项重要研究的圆满成功。

目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心已完成SACHI研究的优先审评，奥希替尼联合赛沃替尼的双靶联合治疗策略有望于今年年底在国内获得正式批准，并有望成为中国EGFR-TKI耐药伴MET扩增人群的标准治疗方案。除SACHI研究外，另一项正在进行中的全球多中心III期SAFFRON研究也备受关注。不同于SACHI研究聚焦于MET扩增人群，SAFFRON研究同时覆盖了MET扩增和MET过表达人群，这一点在当前三代EGFR-TKI的耐药背景下尤其重要。SACHI研究的设计理念可追溯至EGFR-TKI发展的初始阶段，当时大部分患者接受的是一/二代EGFR-TKI治疗，而在现如今三代EGFR-TKI已在全球范围内广泛应用的当下，SAFFRON研究进一步聚焦，旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼对比含铂双药化疗在奥希替尼一线/二线治疗后出现疾病进展且伴有MET扩增和/或过表达的EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性。作为SAFFRON研究Leading PI，我很荣幸参与并见证这一重要研究的推进。目前，研究进展顺利，预计将在今年8月或9月完成全部患者入组。我们期待未来研究结果的公布，相信其不仅将在中国，也将在全球范围内为EGFR-TKI耐药后伴MET扩增和/或过表达患者带来全新的治疗选择。

作为首项双靶联合治疗对比化疗在EGFR-TKI耐药伴MET扩增人群开展的III期随机对照研究，SACHI研究的结果不仅填补了此前Ib/II期研究的证据空白，也为后续SAFFRON研究的开展增强了信心，期待未来这一联合策略的临床应用助力患者实现长期生存。

审校：Ari

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