医脉通：胰腺癌被冠以"癌中之王"的称号，现有治疗手段已无法满足患者的治疗需求，亟需新型治疗方案。请您分享一下，当前胰腺癌的治疗格局如何？ADC的出现对胰腺癌的治疗格局产生哪些影响？

胰腺癌作为侵袭性较强的恶性肿瘤，其早期症状隐匿，导致患者预后极差，目前五年生存率不足13%，且近十几年来生存率提升幅度有限。在人口老龄化背景下，胰腺癌的发病率与死亡率呈上升趋势，严重威胁全球人群生命健康，亚洲地区形势尤为严峻。据预测，2024年亚洲地区胰腺癌新发病例增幅将达80%以上¹。胰腺导管腺癌是胰腺癌中最常见的病理类型，占比高达90%，约80%的患者确诊时已处于局部晚期或晚期转移阶段²。

当前胰腺癌的治疗手段相对有限，手术切除与化疗仍是主要治疗方式。晚期胰腺癌的化疗虽有重要地位，但常用化疗药物如伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶、吉西他滨等，存在有效率低、耐药性及毒性等问题，难以满足临床需求。因此，胰腺癌领域急需更安全、有效的治疗方式。

近年来，ADC药物的出现为肿瘤治疗带来新希望。ADC通过抗体与肿瘤相关抗原特异性结合，将细胞毒性药物选择性递送至肿瘤部位，同时经连接子等结构优化产生旁观者效应，在高效杀伤肿瘤细胞的同时降低对正常组织的毒副作用。目前，已有多种ADC药物在临床试验中展现出良好效果并获得国内外批准，但在胰腺癌领域尚未有ADC药物获批。

不过，针对胰腺癌相关抗原的ADC药物研发已取得初步进展。如靶向claudin18.2、Trop-2、c-MET等靶点的ADC药物，已经被构建并在活性评价中表现出显著的抗肿瘤活性，相关I、II期临床试验正在进行，有望为胰腺癌治疗开辟新途径。

医脉通：近年来研究发现，Trop-2在多种恶性肿瘤中高表达。请您详细为我们介绍一下，Trop-2靶点在胰腺癌中的表达及意义？

Trop-2是一种I型跨膜细胞表面糖蛋白，其通过细胞表面受体信号通路，在肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭及转移等过程中发挥重要作用。体外实验表明，抑制Trop-2基因表达可显著降低胰腺癌细胞增殖，并促进细胞凋亡。体内实验也证实，Trop-2基因的mRNA表达水平高于癌旁组织。在胰腺癌裸鼠皮下成瘤实验中，观察到Trop-2在多种胰腺癌细胞株中呈高表达。Trop-2已被发现参与多种肿瘤的转移和侵袭，但其介导胰腺癌转移的具体机制尚未完全明确³。研究发现，Trop-2的表达与肿瘤恶性程度及预后存在相关性。一些研究表明，胰腺癌组织分化程度越低，Trop-2阳性表达程度越高。另有报道指出，Trop-2在胰腺癌患者的预后和预测方面具有一定价值。例如，在200多例肿瘤样本中，109例（超过50%）可检测到Trop-2高表达，且生存曲线显示Trop-2高表达患者总生存率显著降低³。

戈沙妥珠单抗（SG）是一种靶向Trop-2的药物，它由靶向Trop-2的人源化单克隆抗体与化疗药物SN38（伊立替康的活性代谢物）通过特殊连接子偶联而成，具有较高的药物抗体比例。其通过特殊连接子在肿瘤内释放SN38，在肿瘤微环境中实现胞外释放，产生旁观者效应。不过，目前SG主要获批用于乳腺癌，实际上在胰腺癌当中并没有很强的循证依据。

医脉通：以SG为代表的Trop-2 ADC在胰腺癌领域进行了积极的探索，既往IMMU-132-01胰腺癌队列展示了SG的初步疗效获益。能否请您为我们介绍一下该研究数据的意义？

该研究为全球多中心、开放标签、单臂、I/II期多中心篮子研究⁴，纳入众多难治性、转移性上皮癌患者，主要终点为安全性，同时评估疗效。入组患者至少接受过一线标准治疗后失败，涵盖胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等实体瘤患者。

患者接受SG静脉注射，依剂量爬坡设计给药，每21天为一周期，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。研究涵盖胰腺癌队列，共纳入16例患者，中位无进展生存期（mPFS）为2个月，中位总生存期（mOS）4.5个月，初步显示SG在胰腺导管腺癌治疗中具有一定获益。

医脉通：2025 ASCO大会即将公布一项SG治疗晚期及转移性胰腺癌的真实世界研究数据。作为中国首个SG治疗晚期胰腺癌的真实世界多中心数据，请您为我们分享一下该数据有哪些亮点？以及您对ADC在晚期胰腺癌中的治疗前景有哪些期待？

该真实世界研究旨在探讨SG在后线晚期或转移性胰腺癌治疗中的真实世界安全性和疗效⁵。在上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科学术带头人王理伟教授带领下，我们中心开展了胰腺癌等多项Trop-2靶点的临床研究，发现多数晚期胰腺癌Trop-2表达较高，预后较差。初步临床试验显示临床Trop-2 ADC药物具有一定疗效及相应毒性。为深入探索Trop-2靶点药物在中国胰腺癌患者中的安全性和有效性，我们发起已上市药物SG多中心回顾性真实世界研究，多数患者为标准二线治疗失败后的转移性胰腺癌患者，主要研究终点涵盖安全性和多项疗效指标。

研究纳入2023年1月至2024年6月中国多中心的19例晚期或转移性胰腺癌患者，随访截止至2024年12月底。结果显示，所有患者中位PFS达3.15个月。因患者体力状况差异，部分患者接受剂量降低治疗，其中7例接受低剂量SG治疗（小于7.5mg/kg），3例接受联合治疗。SG单药组中位PFS为3.05个月，联合治疗组中位PFS呈延长趋势（3.5个月），而低剂量组中位PFS仅2.25个月，非低剂量组的中位PFS为3.45个月。7例接受Trop-2免疫组化检测的患者均为中高表达，其亚组中位PFS达3.7个月，但由于样本量较小，暂无统计学差异。多因素分析表明，初诊晚期和ECOG评分0-1分是疾病进展的独立预测因素。在15例可评估疗效的患者中，ORR达20%，在后线治疗中处于较高水平。安全性方面，19例患者中11例患者出现血液系统不良反应，4例患者出现≥3级不良反应，未发现与乳腺癌等其他适应证新的不良反应及事件。

本研究系首次在中国人群中观察SG在标准治疗失败的转移性胰腺癌患者中的安全性和有效性⁵。SG连接的毒物为SN-38系伊立替康在体内的活性代谢产物，而多数晚期胰腺癌患者经历过伊立替康或脂质体伊立替康治疗失败，直接从SG获益较为有限，若未来将其推进到二线甚至一线对比含伊立替康的方案开展临床试验，有望获得更好的疗效数据。

未来SG的发展和优化策略需更大样本量及前瞻性随机对照研究支持，同时建议在更前线治疗中探索其在晚期胰腺癌的疗效，并尝试SG联合免疫治疗或抗血管生成靶向药等多机制协同增效方案。此外，基于生物标志物（如Trop-2表达水平、基因分型、UGT1A1毒性情况等）探索低剂量方案可行性，平衡疗效与毒性，是未来发展的重要方向和优化策略。

张晓飞 教授

• 上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科

• 副主任医师，医学博士，博士后，硕士研究生导师

• 日本东北大学临床肿瘤学博士、附属病院癌症中心研究员

• 中国老年医学学会肿瘤分会委员

• 中国医师协会肿瘤学分会结直肠癌学组委员

• 中国临床肿瘤学会血管靶向委员会委员

• 中华预防医学会中西医结合预防与保健分会委员

• 中日医学科技交流协会中医药专业委员会常委

• 发表Cancer Communications，EbioMedicine，Molecular Cancer等SCI文章10余篇

• 承担国家自然基金面上项目及省级自然科学基金指导计划各1项

• 入选省级“百千万人才工程”、市级高层次人才及青年科技之星人才计划